كروموسوم فيلادلفيا

📅 آخر تحديث: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

يُعدّ كروموسوم فيلادلفيا، أو ما يُعرف بانتقال فيلادلفيا ( Ph )، شكلاً غير طبيعي من الكروموسوم 22، حيث ينفصل جزء من جين سرطان الدم الفأري أبيلسون 1 ( ABL1 ) الموجود على الكروموسوم 9 ويرتبط بجين منطقة تكتل نقاط الانكسار ( BCR ) في الكروموسوم 22. [ 1 ] [ 2 ] ينتج عن الانتقال المتبادل المتوازن بين الذراعين الطويلين للكروموسومين 9 و22 [t(9;22)(q34;q11)] جين اندماجي BCR::ABL1 . [ 2 ] يمكن أن يؤدي البروتين السرطاني ذو نشاط التيروزين كيناز (TK) المُعزز باستمرار، والذي يُنسخ بواسطة جين الاندماج BCR :: ABL1، إلى نمو سريع وغير مُنضبط لخلايا الدم البيضاء غير الناضجة التي تتراكم في الدم ونخاع العظم . [ 3 ] [ 1 ]

يوجد كروموسوم فيلادلفيا في خلايا نخاع العظم لدى الغالبية العظمى من مرضى ابيضاض الدم النخاعي المزمن (CML). وتختلف أنماط التعبير عن نسخ BCR-ABL1 المختلفة خلال تطور المرض. ويظهر كل متغير في نمط ظاهري مميز لابيضاض الدم ، ويمكن استخدامه للتنبؤ بالاستجابة للعلاج والنتائج السريرية. كما يُلاحظ وجود كروموسوم فيلادلفيا لدى مرضى ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد (ALL)، وابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML)، وابيضاض الدم الحاد ذي النمط الظاهري المختلط . [ 1 ] [ 3 ]

البيولوجيا الجزيئية

رسم تخطيطي لتكوين كروموسوم فيلادلفيا، يوضح الإكسونات في جين ABL1 وجين BCR، ومناطق نقطة الانقطاع المركزية [ 4 ]

ينتج الشذوذ الكروموسومي في كروموسوم فيلادلفيا، الناجم عن الانتقال المتبادل t(9;22)(q34;q11)، عن تبادل أجزاء من الكروموسومين 9 و22 لمواقعها. [ 3 ] يُجاور الجين الأولي المسرطن ABL 1 الموجود على الكروموسوم 9، من المنطقة q34، جزءًا من جين BCR الموجود على الكروموسوم 22، في المنطقة q11.2. [ 5 ] يُعرف الكروموسوم 22 الناتج عن هذا الانتقال باسم كروموسوم فيلادلفيا. يُنشئ هذا الانتقال جينًا اندماجيًا، BCR::ABL1 ، الذي يُشفّر بروتينًا إشاريًا لكيناز التيروزين نشطًا باستمرار ("دائمًا قيد التشغيل") ، مما يُحفز انقسامًا خلويًا غير مُنضبط. [ 6 ] [ 3 ]

ينشأ كروموسوم فيلادلفيا نتيجة اندماج جيني BCR وABL1. يُشتق ABL1 من فيروس ابيضاض الدم الفأري أبيلسون ، وهو فيروس قهقري يُسبب ابيضاض الدم والليمفوما في الفئران. سُمي هذا الفيروس نسبةً إلى هربرت ت. أبيلسون، الذي اكتشفه عام 1970. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] يشير BCR إلى منطقة تجمع نقاط الانقطاع، وذلك نظرًا لصغر المنطقة الجينومية نسبيًا التي تحدث فيها انقطاعات الحمض النووي. [ 9 ] يمكن أن يحدث الاندماج في نقاط مختلفة من جين BCR، حيث يندمج مع الإكسون 2 من ABL ( لوحظت أيضًا نقاط انقطاع في الإكسون 3 من ABL1 ، ولكنها أقل شيوعًا). يوجد الجين الورمي BCR ::ABL1 في ثلاثة أشكال أساسية تعتمد على موقع نقطة الانقطاع لجين BCR وتسمى نسبة إلى منطقة الاندماج والوزن الجزيئي لبروتين الاندماج BCR-ABL1 المنسوخ ، وجميعها تشفر لبروتين كيناز التيروزين.

  • يُعدّ النسخ e1a2 اندماجًا بين الإكسون 1 من جين BCR، المعروف أيضًا بمنطقة نقطة الانقطاع الثانوية (m-BCR)، والإكسون 2 من جين ABL1، ويُشفّر بروتينًا ورميًا يتراوح وزنه الجزيئي بين 185 و190 كيلو دالتون ، ويُشار إليه بالرمز P190. [ 10 ] [ 11 ] يرتبط اندماج BCR::ABL1 بنحو 20-30% من جميع حالات ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد للخلايا البائية الإيجابية لكروموسوم فيلادلفيا (ph+ B-ALL)، وهو أكثر أنواع ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد للخلايا البائية ارتباطًا بالعوامل الوراثية. يرتبط معدل الإصابة بابيضاض الدم الليمفاوي الحاد بالعمر، إذ يرتفع إلى 50% لدى المرضى الذين تبلغ أعمارهم 50 عامًا فأكثر، حيث يرتبط P190 بنسبة 60-80% من هذه الحالات. [ 5 ] [ 6 ] [ 12 ]
  • توجد نسخ e13a2 وe14a2 في منطقة نقطة الانقطاع الرئيسية (M-BCR)، والتي تتكون من الإكسونات من 12 إلى 16. تشفر هذه النسخ بروتينًا ورميًا بحجم 210 كيلو دالتون، ويُشار إليه باسم P210. يرتبط P210 بأكثر من 95% من حالات ابيضاض الدم النخاعي المزمن (CML)، بنسبة متساوية بين متغيري e13a2 وe14a2. بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن e13a2 وe14a2 يُعبَّر عنهما معًا في ما يُقدَّر بنسبة 5-10% من مرضى ابيضاض الدم النخاعي المزمن. كما وُجد أن P210 موجود في 40% من حالات ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد من النوع B لدى البالغين و10% من الأطفال. [ 13 ] يبلغ معدل الإصابة بابيضاض الدم النخاعي المزمن 50 حالة لكل مليون شخص سنويًا. [ 14 ]
  • أخيرًا، ينتج النسخ e19a2، الموجود في منطقة μ-BCR، بروتينًا ورميًا بوزن 230 كيلو دالتون يُشار إليه باسم P230. هذا المتغير غير شائع نسبيًا، وقد رُبط بمرض ابيضاض الدم النيوتروفيلي المزمن (CNL) النادر، والذي يندرج ضمن أنواع ابيضاض الدم الحاد المختلط. [ 14 ]

يتم الكشف عن هذه المتغيرات باستخدام طرق مثل تسلسل سانجر ، وتفاعل البوليميراز المتسلسل للنسخ العكسي (RT-PCR)، و qPCR ، والتهجين الموضعي الفلوري (FISH)، والتهجين الجنوبي . [ 13 ] ومع ذلك، تعمل العديد من المختبرات على دمج تقنية التسلسل من الجيل التالي (NGS) في التحليلات التشخيصية الروتينية، نظرًا للتطور السريع لهذه التقنية، والتي ستُمكّن في المستقبل القريب من إجراء تسلسل سريري كامل للجين بأكمله. [ 10 ]

يُعد جين BCR الطبيعي بروتينًا سيتوبلازميًا واسع الانتشار، وله العديد من الوظائف المعروفة. أما جين ABL1 فيُعبّر عن بروتين مرتبط بالغشاء ، وهو كيناز تيروسين غير مستقبل . يرتبط ABL1 بعمليات متعددة متعلقة بنمو الخلايا وبقائها، مثل إعادة تشكيل الهيكل الخلوي والأكتين ، وتثبيط تقدم دورة الخلية. كما يمكن العثور على ABL1 في النواة ، وله قدرة على الارتباط بالحمض النووي، حيث يشارك في التحكم في تلف الحمض النووي وإصلاحه، وفي موت الخلايا المبرمج. يُترجم نسخ BCR-ABL1 أيضًا إلى كيناز تيروسين يحتوي على نطاقات من كلٍ من جيني BCR و ABL1 . عادةً ما يتم تنظيم نشاط كينازات التيروسين بطريقة تثبيط ذاتي، ولكن جين BCR-ABL1 المدمج يُشفّر بروتينًا مُنشطًا باستمرار، مما يؤدي إلى ضعف ارتباط الحمض النووي وانقسام خلوي غير مُنظم (أي السرطان ). [ 15 ] [ 16 ]

الآليات

يؤدي تكوين جين BCR::ABL1 الورمي إلى تنشيط مستمر لكيناز التيروسين، وهو أمر بالغ الأهمية لتحول الخلايا المكونة للدم . الكينازات هي إنزيمات تضيف مجموعات فوسفات إلى ركائزها . في بيولوجيا الخلية وإشاراتها، تُستخدم الركائز المفسفرة بشكل أساسي كإشارة "تشغيل"، حيث تُطلق عادةً سلسلة من مسارات الإشارات اللاحقة. يؤدي النشاط العالي لكيناز التيروسين إلى تنشيط مزمن لمسارات الإشارات المرتبطة بجميع مراحل تحول الخلايا، مما ينتج عنه تكاثر خلوي غير منضبط ، وتوقف تمايز الخلايا ، وتثبيط الاستماتة الخلوية . وهذا يعني أن الخلايا التي تحمل اندماج BCR::ABL1 تتكاثر بشكل غير منضبط، دون أن تتمايز إلى خلايا دم بيضاء ناضجة تعيش لفترة أطول بسبب نقص الإشارات المحفزة للاستماتة الخلوية. يؤدي هذا إلى تراكم خلايا الدم البيضاء غير الناضجة هذه في مجرى الدم [ 14 ] [ 17 ] هناك العديد من مسارات الإشارات المرتبطة بتكوين مرض BCR::ABL1 ، مثل: مسار بروتين كيناز المنشط بالميتوجين ( MAPK / RAS )، ومسار PI3K - AKT - mTOR (PAM)، ومسار كيناز جانوس (JAK) - محولات الإشارة ومنشطات النسخ (STAT)، ومسار جين كابت الورم فوسفاتاز البروتين 2A (PP2A) - β-catenin .

مسار MAPK

يتضمن مسار MAPK العديد من مكونات الإشارات الرئيسية، وعمليات الفسفرة المعروفة بدورها الحاسم في التسرطن . يتكون MAPK من عدة مسارات إشارات، من بينها مسار RAS-RAF-MEK-ERK. يلعب هذا المسار دورًا حيويًا في نمو الخلايا وتكاثرها وبقائها. تؤدي الطفرات في هذا المسار وتنشيطه غير الطبيعي إلى ظهور الأورام، حيث يُلاحظ وجودها في 30% من جميع أنواع السرطان. تُنتج اندماجات BCR::ABL1 كينازات التيروسين النشطة باستمرار. يحتوي BCR::ABL1 على نطاق كيناز يحتوي على Tyr 177، وهو موقع ارتباط لبروتين ربط مستقبل عامل النمو 2 ( GRB2 ). يرتبط GRB2 ببروتين يُسمى " ابن سبعة" (SOS)، وهو عامل تبادل نيوكليوتيدات الغوانين (GEF). يُسهّل SOS تحويل RAS-GDP غير النشط إلى RAS-GTP النشط، مما يُفعّل سلسلة الإنزيمات التي يتكون منها مسار RAS-RAF-MEK-ERK. جميع خطوات هذا المسار عبارة عن فسفرة إنزيمات تقع أسفل مسار الإشارة، وينتهي بـ ERK الذي بدوره يُفسفر مئات الركائز في السيتوبلازم والنواة، والتي تُنظم العديد من العمليات الخلوية، بما في ذلك التكاثر والبقاء والنمو. [18] [19] [20] كما يُشارك مسار RAS/RAF/MEK/ERK في فرط التعبير عن أوستيوبروتين (OPN)، وهو بروتين مهم للحفاظ على بيئة الخلايا الجذعية المكونة للدم، مما يؤثر بشكل غير مباشر على التكاثر غير المنضبط الذي يميز خلايا اللوكيميا . يرتبط مسار RAS - MAPK بأنواع عديدة من السرطانات، بما في ذلك سرطان الدم النخاعي المزمن ( CML) وسرطان الدم الليمفاوي الحاد الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا (ph+ ALL)، كما يرتبط أيضًا بمقاومة إيماتينيب في بعض الحالات. [ 14 ]

خريطة عامة للإنزيمات التي تشكل مسار RAS وتتأثر به [ 20 ]

مسار PI3K-AKT-mTOR (PAM)

خريطة عامة للإنزيمات التي تشكل مسار PI3K وتتأثر به [ 21 ]

يلعب مسار إشارات PAM، المرتبط ببقاء الخلية ونموها ودورة الخلية، دورًا محوريًا في كل من ابيضاض الدم النخاعي المزمن (CML) وابيضاض الدم الليمفاوي الحاد (ALL) وأنواع اللوكيميا الأخرى والأورام الصلبة، إذ يوجد في حوالي 50% من جميع أنواع السرطان. في الحالة الطبيعية، يحافظ مسار إشارات PAM على عوامل النمو ويتحكم بها في جميع الخلايا حقيقية النواة العليا استجابةً للمؤثرات الخارجية. وبالتالي، فإن فرط تنشيط هذا المسار يعزز الإشارات الخلوية الداخلية الداعمة للبقاء عبر مسار PAM، مما يؤدي إلى مقاومة الأدوية . [ 22 ] في الخلايا السرطانية، يُحفز مسار PAM بواسطة مستقبلات مثل مستقبلات البروتين G المقترنة (GPCR) ومستقبلات التيروزين كيناز (RTKs)، وغيرها. ومن خلال مستقبلات التيروزين كيناز تحديدًا، يتم تنشيط مسار PAM في الخلايا التي تحمل جين BCR::ABL1 المدمج. يقوم إنزيم PI3K بفسفرة فوسفاتيديل إينوزيتول 4،5-ثنائي الفوسفات (PIP2) إلى فوسفاتيديل إينوزيتول 3،4،5-ثلاثي الفوسفات (PIP3). تُنشّط فسفرة PIP2 إلى PIP3 بروتين AKT، الذي يمتلك العديد من مسارات الإشارات الخلوية اللاحقة، المرتبطة بالعمليات الخلوية. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لبروتين mTOR أن يعمل قبل وبعد AKT. يشارك مُركّبان بروتينيان من mTOR في مسار PAM، وهما mTORC1 و mTORC2 ، اللذان ينظمان تخليق البروتين اللازم لنمو الخلايا، وتكوين الأوعية الدموية ، وتكاثرها. يُحفّز mTORC2 نشاط AKT، الذي بدوره يُضخّم نشاط mTORC1 عن طريق تثبيط مُثبّطات mTORC1 . قد يحدث تنشيط مسار PAM بواسطة BCR::ABL1 أيضًا عن طريق ارتباط بروتينين، هما Crkl و c-Cbl ، بجزء ABL من البروتين الورمي المُدمج. يقوم بروتين كيناز BCR::ABL1 بفسفرة c-Cbl مما يؤدي إلى تنشيط PI3K. [ 23 ] [ 21 ]

مسار JAK-STAT

مسار JAK-STAT هو مسار إشارات محفوظ تطوريًا، ويرتبط به أكثر من 50 سيتوكينًا وعامل نمو. يلعب هذا المسار دورًا هامًا في تكوين الدم ، والتمايز، وتعديل المناعة، والاستماتة الخلوية. في الخلايا السليمة، تقوم بروتينات JAK بفسفرة بعضها البعض بشكل طبيعي، مما يحفز بروتين STAT على الارتباط بنطاق التيروزين المفسفر في JAK. بدوره، يقوم JAK بفسفرة بروتين STAT نفسه. بعد ذلك، ينفصل STAT عن JAK، ثم ينتقل من السيتوبلازم إلى النواة. في النواة، يحفز STAT التنشيط النسخي لجينات محددة وأهداف أخرى لاحقة. [ 24 ] وقد ثبت أن JAK2 و STAT1 و STAT3 و STAT5 نشطة بشكل دائم في نماذج سرطان الدم النخاعي المزمن (CML). حيث يُعد JAK2 وSTAT5 المكونين الرئيسيين، ويعزز BCR::ABL1 مسار JAK2-STAT5 لتمكين التحول السرطاني . ثبت أن JAK2 يُفسفر نطاق Y177 على البروتين الورمي BCR::ABL1، مما يزيد من استقرار البروتين . يحفز JAK2 التعبير عن الجين الورمي c-MYC ، الذي يُفرط في التعبير عنه في الخلايا الموجبة لـ BCR::ABL1 ، ويُعد هدفًا نهائيًا لبروتينات JAK2 المُنشطة في هذه الخلايا. يُعد STAT5 ضروريًا لنمو وبقاء خلايا سرطان الدم الليمفاوي، من خلال تنظيم نسخ بروتينات BCL المضادة للاستماتة. كما يُتيح c-MYC التنشيط العابر لمُحفز السرفيفين عبر مسارات JAK2-PI3K، مما يُشير إلى وجود صلة مُعقدة بين هذه المسارات. لا يُعد STAT5 ضروريًا لتكوين الدم الطبيعي، مما يجعله هدفًا علاجيًا جيدًا في حالات سرطان الدم الموجب لكروموسوم فيلادلفيا (ph+). [ 3 ] [ 25 ]

مسار جين كابت الورم PP2A - بيتا-كاتينين

يُعدّ PP2A جينًا كابحًا للأورام، ويُشكّل ما بين 0.2% و1% من إجمالي البروتينات الموجودة في خلايا الثدييات ، ويضطلع بالعديد من العمليات الحيوية، مثل نقل الإشارات ، وتضاعف الحمض النووي ، وترجمة البروتين ، وتنظيم تكاثر الخلايا، وتقدّم دورة الخلية، وتمايزها. وقد أظهرت الدراسات أنه في المرضى الذين يعانون من طفرة BCR::ABL1 ، يُعزّز بروتين BCR::ABL1 المدمج فقدان وظيفة PP2A، مما يُعطّل فعليًا الجين الكابح للأورام. وتتسم آلية هذا المسار، الذي يشمل BCR::ABL1 ، بالتعقيد، إذ تتضمن كلاً من مسار JAK/STAT ومسار Wnt /β-catenin. ويُحفّز إنزيم التيروزين كيناز BCR::ABL1 تنشيط JAK2، الذي بدوره يُعزّز نشاط β-catenin. يُحفز بروتين بيتا-كاتينين، وهو جزء من مسار Wnt/بيتا-كاتينين المرتبط بأنواع السرطان غير المرتبطة مباشرةً بـ BCR::ABL1 ، تعطيل إنزيم PP2A عبر بروتين يُسمى SET (المعروف أيضًا باسم مثبط PP2A-2). يعمل SET كمثبط قوي لـ PP2A، مما يُوقف نشاط PP2A المُثبط للأورام. وعلى عكس المتوقع، فقد ثبت أن تثبيط PP2A يزيد من حساسية الخلايا السرطانية المقاومة لمثبطات التيروزين كيناز، مما يجعل PP2A هدفًا للعلاجات. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]

موت الخلايا المبرمج

يخضع موت الخلايا المبرمج، أو الاستماتة، لسيطرة آليات ومسارات متعددة تشمل العديد من الإنزيمات والبروتينات. ويمكن أن يؤدي تعطيل هذه الآليات إلى فقدان وظيفة الاستماتة في الخلية المتضررة، وهي سمة مميزة للسرطانات. يؤثر إنزيم التيروزين كيناز المشفر بواسطة جين BCR::ABL1 على كل من البروتينات المحفزة للاستماتة والبروتينات المثبطة لها عبر مسارات مختلفة. ومن أهم البروتينات المحفزة للاستماتة مثبط الورم p53 ، الذي يتفاعل مع تلف الحمض النووي عن طريق تحفيز الاستماتة. ويرتبط بـ p53 الجين p73 ، الذي يشفر بروتينات متعددة من خلال التضفير البديل ، وله وظيفة مشابهة لـ p53. يزيد العلاج الكيميائي سيسبلاتين من مستويات p73 في الخلية، كما ينشط إنزيم التيروزين كيناز c-Abl، مما يعزز قدرة p73 على تحفيز الاستماتة. يتم تنشيط c-Abl بواسطة تلف الحمض النووي، وينظم p73 من خلال آلية خاصة به. يحفز BCR::ABL1 ترجمة mRNA لـ MDM2 عبر بروتين رابط للـ RNA . يُثبط MDM2 نشاط p53 وp73 عن طريق استهدافهما لعملية اليوبيكويتين ، وهي عملية ما بعد الترجمة التي تستقطب البروتينات إلى البروتيازومات حيث تُحلل وتُعاد تدويرها. تعتمد العديد من العلاجات الكيميائية على إحداث تلف في الحمض النووي لتحفيز الاستماتة الخلوية الطبيعية، ولذلك فإن الخلايا السرطانية التي تحمل BCR::ABL1 تكون أكثر مقاومة لهذه العلاجات الكيميائية. [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] يتمثل المسار الرئيسي الآخر لمقاومة الاستماتة الخلوية في الخلايا السرطانية الموجبة لـ BCR::ABL1 في عائلة Bcl2 من البروتينات المنظمة للاستماتة الخلوية. يُعد BAD عضوًا محفزًا للاستماتة الخلوية من هذه العائلة البروتينية، فعندما يكون BAD غير مُفسفر، يرتبط بالبروتينين المضادين للاستماتة الخلوية Bcl- XL و Bcl-2 ، مما يُعزز موت الخلية. يمكن لـ AKT و PI3K فسفرة BAD، مما يمنعه من تثبيط البروتينات المضادة للاستماتة Bcl-X L و Bcl-2، وبالتالي يمنع موت الخلايا. كما يمكن لـ AKT زيادة نشاط NF-κB عن طريق تسريع تحلل مثبطه IκBα ، مما يؤدي إلى زيادة تعبير Bcl-X L. قد يتدخل مسار STAT5 أيضًا، حيث يرتبط STAT5 بمحفز Bcl-x ، مما يزيد من تعبير Bcl-X L ويعزز مقاومة الاستماتة. ومن البروتينات الأخرى المحفزة للاستماتة BAX ، الذي يلعب دورًا محوريًا في الاستماتة المعتمدة على الميتوكوندريا ، وعادةً ما يتم تنظيمه بواسطة p53. في BCR::ABL1عادةً ما يكون مستوى بروتين p53 لدى المرضى منخفضًا للغاية، مما يؤدي إلى انخفاض أو انعدام تنشيط بروتين BAX. يُفترض أن فعالية مثبطات التيروزين كيناز (TKI) يمكن تعزيزها عن طريق تثبيط بروتين Bcl-2، حيث يمنع Bcl-2 عادةً موت الخلايا المبرمج عن طريق الارتباط ببروتيني BAD وBAX وتثبيطهما. [ 30 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] تُسهم جميع هذه الآليات في بقاء الخلايا ومقاومتها للأدوية، وهي سمة مميزة لسرطان الدم النخاعي المزمن (CML) وسرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL). [ 3 ]

التسمية

يُشار إلى كروموسوم فيلادلفيا بالرمز Ph (أو Ph')، وهو الكروموسوم 22 المختصر الذي يحمل جين/بروتين كيناز BCR::ABL1 المدمج. وينشأ هذا الكروموسوم نتيجةً للانتقال الكروموسومي t(9;22)(q34.1;q11.2) بين الكروموسوم 9 والكروموسوم 22، حيث تحدث الانقطاعات في المنطقة (3)، الشريط (4)، الشريط الفرعي (1) من الذراع الطويلة (q) للكروموسوم 9، والمنطقة (1)، الشريط (1)، الشريط الفرعي (2) من الذراع الطويلة (q) للكروموسوم 22. ولذلك، تُكتب نقاط انقطاع الكروموسومات على النحو التالي: (9q34.1) و(22q11.2) على التوالي، وفقًا للنظام الدولي لتسمية علم الجينوم الخلوي البشري .

تُسمى الخلايا الحاملة لكروموسوم فيلادلفيا (Ph) بالخلايا Ph + . وتُظهر بعض أنواع السرطان الأخرى أنماطًا مشابهة للتعبير الجيني لـ Ph +، وتُسمى هذه الأنواع "شبيهة بـ Ph". [ 37 ]

مُعَالَجَة

الهدف الأساسي لعلاج سرطان الدم النخاعي المزمن الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا (Ph+) وسرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL) هو تحسين معدلات البقاء على قيد الحياة لتضاهي معدلات البقاء على قيد الحياة لدى عامة السكان. أما الهدف الثانوي، وإن كان يتحقق لدى عدد أقل من المرضى، فهو الاستجابة الجزيئية العميقة (DMR)، التي قد تسمح بإيقاف العلاج وتؤدي إلى هدأة كاملة دون الحاجة إلى علاج. [ 38 ]

تشمل خيارات العلاج الرئيسية لسرطان الدم الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا (Ph+ ) مثبطات التيروزين كيناز (TKIs)، والعلاج الكيميائي، الذي يُستخدم غالبًا بالتزامن مع مثبطات التيروزين كيناز، والعلاجات الخيفية مثل زراعة الخلايا الجذعية (HSCT). يُستخدم العلاج الكيميائي عادةً قبل زراعة الخلايا الجذعية لدى المرضى المعرضين لمخاطر عالية. أما زراعة الخلايا الجذعية فتُستخدم للمرضى الأصغر سنًا أو المعرضين لمخاطر عالية والذين لا يستجيبون جيدًا لمثبطات التيروزين كيناز. [ 38 ] [ 6 ]

مثبطات التيروزين كيناز (TKIs)

الخصائص البنيوية لنطاق كيناز Abl المهمة للنشاط وارتباط المثبط. أ) مثبط كيناز التيروزين من الجيل الأول إيماتينيب، ب) مثبط كيناز التيروزين من الجيل الثاني داساتينيب [ 39 ]

يُنتج جين BCR-ABL المدمج كيناز تيروسين غير طبيعي يُحفز الإصابة بسرطان الدم الليمفاوي الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا (Ph+). تستهدف مثبطات التيروسين كيناز (TKIs) بروتين BCR-ABL1 المدمج وتُثبط نشاط كيناز التيروسين غير الطبيعي، مما يمنع تكاثر الخلايا غير المنضبط. [ 5 ] تمت الموافقة على أول مثبط تيروسين كيناز (إيماتينيب) في الولايات المتحدة عام 2001؛ ومنذ ذلك الحين، تمت الموافقة على 5 مثبطات تيروسين كيناز إضافية من نوع BCR::ABL1 من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). [ 40 ] تُصنف مثبطات التيروسين كيناز إلى أجيال بناءً على فعاليتها، حيث يكون كل جيل لاحق فعالًا ضد الطفرات المقاومة للجيل السابق. [ 38 ] [ 40 ]

الجدول 3. مثبطات التيروزين كيناز BCR::ABL1 المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية مصنفة حسب الجيل [ 40 ]
BCR::ABL1 TKIجيل
إيماتينيبالجيل الأول
داساتينيب، نيلوتينيب، بوسوتينيبالجيل الثاني
بوناتينيب، أسيمينيبالجيل الثالث

بدأ استخدام مثبطات التيروزين كيناز (TKIs) بالتزامن مع العلاج الكيميائي . قبل ظهورها، كان العلاج الكيميائي هو العلاج القياسي لسرطان الدم الليمفاوي الحاد الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا (Ph+)، مع نجاح محدود ومعدلات بقاء منخفضة على المدى الطويل. [ 40 ] أدى الجمع بين العلاجين إلى تحسين معدلات البقاء، ما مكّن المزيد من المرضى من الوصول إلى مرحلة الهدأة الدموية، حيث لم تعد خلايا سرطان الدم قابلة للكشف في الدم. مع ذلك، كان لهذا النهج آثار جانبية خطيرة، إذ توفي بعض المرضى نتيجة مضاعفات خلال المراحل المبكرة من العلاج. [ 6 ] استكشفت أبحاث لاحقة استخدام مثبطات التيروزين كيناز مع العلاج الكيميائي منخفض الشدة، ومنذ عام 2004، استخدمت التجارب السريرية في إيطاليا مثبطات التيروزين كيناز دون علاج كيميائي خلال المرحلة الأولى من العلاج. أدى هذا النهج إلى ارتفاع معدلات الهدأة، وتقليل المضاعفات، وإمكانية استخدام العلاج لكبار السن غير القادرين على تحمل العلاج الكيميائي المكثف. [ 6 ] تُعد مثبطات التيروزين كيناز الآن علاجًا قياسيًا من الخط الأول لسرطان الدم الليمفاوي الحاد الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا (Ph+) وسرطان الدم النخاعي المزمن (CML). [ 41 ] [ 42 ] كان سرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL) في السابق أشد أنواع سرطانات الدم فتكًا، ولكن منذ إدخال مثبطات التيروزين كيناز (TKIs) في أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، تجاوزت نسبة البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل 60%، وارتبطت مثبطات التيروزين كيناز بمعدلات استجابة كاملة تتراوح بين 94% و100%، ومعدلات استجابة جزيئية تتراوح بين 30% و40%. [ 42 ] تُستخدم مثبطات التيروزين كيناز عادةً مع جرعة منخفضة من العلاج الكيميائي كعلاج تحريضي لسرطان الدم الليمفاوي الحاد الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا (Ph+ ALL)، ولكن أظهرت التجارب السريرية أنه يمكن تحقيق هدأة طويلة الأمد باستخدام مثبطات التيروزين كيناز وحدها، مما يجنب المريض العلاج الكيميائي الذي قد يكون سامًا. [ 42 ] يمكن استخدام بليناتوموماب، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة لـ CD19 (حيث يوجد CD19 على خلايا سرطان الدم الليمفاوي الحاد من سلالة الخلايا البائية)، في حالات سرطان الدم الليمفاوي الحاد الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا الناكس أو المقاوم للعلاج. يُنشط بليناتوموماب CD19 على الخلايا التائية، مما يحفزها على مهاجمة الخلايا البائية اللوكيمية. [ 42 ] عند دمجه مع مثبطات التيروزين كيناز، يرتبط باستجابة دموية أفضل وبقاء أطول. معدل البقاء على قيد الحياة الإجمالي 95% عند 18 شهرًا ومعدل البقاء على قيد الحياة بدون مرض 88%. [ 42 ]

زرع الأعضاء الخيفي والعلاج المناعي

بناءً على حالة المريض واستجابته لمثبطات التيروزين كيناز (TKIs)، تُدرس خيارات علاجية أخرى مثل زراعة الخلايا الجذعية الخيفية ( HSCT ) أو العلاج المناعي . تُعتبر زراعة الخلايا الجذعية الخيفية الخيار الأمثل للمرضى الأصغر سنًا أو المرضى المعرضين لمخاطر عالية والذين لا يستجيبون جيدًا لمثبطات التيروزين كيناز. تتضمن هذه العملية زرع خلايا جذعية من نخاع العظم من متبرع مطابق، ونادرًا ما تُستخدم لعلاج ابيضاض الدم النخاعي المزمن (CML) نظرًا لمضاعفاتها طويلة الأمد وعوامل الخطر. [ 6 ] [ 40 ] تقليديًا، كانت زراعة الخلايا الجذعية الخيفية هي العلاج القياسي الشافي لابيضاض الدم الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا (Ph+)، إلا أن الدراسات تشير إلى أنها قد لا تُحسّن معدل البقاء على قيد الحياة لدى المرضى الذين لا يعانون من الحد الأدنى من المرض المتبقي (MRD). غالبًا ما يُنظر في العلاجات المناعية في حالات MRD أو في حالات المرضى الذين يعانون من انتكاس. قد تؤدي مثبطات التيروزين كيناز والعلاجات المناعية من الجيل الثالث، الأكثر فعالية، إلى تقليل عدد المرضى الذين يحتاجون إلى الزرع كعلاج قياسي. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من MRD مستمر، أو طفرات مقاومة لمثبطات التيروزين كيناز، أو انتكاسات متعددة، ينبغي النظر في زراعة الخلايا الجذعية الخيفية. [ 6 ] تتراوح معدلات الشفاء باستخدام زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT) بين 20% و60%، وذلك تبعًا لمرحلة ابيضاض الدم النخاعي المزمن (CML). وقد ساهمت التقنيات المحسّنة في خفض معدلات الوفيات الخالية من الانتكاس بعد الزرع إلى حوالي 12% بعد 5 سنوات، وجعلت زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم خيارًا مناسبًا للمرضى الأكبر سنًا. [ 40 ] يُوصى بالعلاج الوقائي باستخدام مثبطات التيروزين كيناز (TKI) بعد الزرع. [ 6 ]

التكهن

أدى إدخال مثبطات التيروزين كيناز (TKIs) التي تستهدف BCR::ABL1 إلى تحسين كبير في تشخيص ابيضاض الدم النخاعي المزمن الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا (Ph+). وقد رفعت هذه المثبطات معدل البقاء على قيد الحياة لمدة عشر سنوات من أقل من 20% إلى 80-85%. ونتج عن ذلك معدل بقاء نسبي مماثل لمدة عشر سنوات لمرضى ابيضاض الدم النخاعي المزمن مقارنةً بمجموعة الضبط السلبية من مرضى ابيضاض الدم النخاعي المزمن من نفس الفئة العمرية. [ 40 ]

تاريخ

اكتُشف كروموسوم فيلادلفيا عام 1960 على يد ديفيد هانغرفورد وبيتر نويل ، وهما عالما الوراثة الخلوية [ 43 ] [ 44 ] في كلية الطب بجامعة بنسلفانيا . وبمحض الصدفة، تمكن نويل من رؤية انتشار الخلايا في الطور الاستوائي بوضوح في خلايا الدم البيضاء اللوكيمية، ثم وصف هو وهانجرفورد لاحقًا كروموسومًا صغيرًا غير عادي موجودًا في كريات الدم البيضاء لدى مرضى ابيضاض الدم النخاعي المزمن. [ 45 ] [ 46 ] وقدّم هذا الاكتشاف دليلًا قويًا يدعم فرضية بوفيري القائلة بأن تغييرًا جينيًا واحدًا قد يُحفّز تطور السرطان. وبينما لم تُكتشف في البداية أي تشوهات كروموسومية أخرى ثابتة في حالات اللوكيميا، فقد مثّل اكتشاف كروموسوم فيلادلفيا طفرةً نوعية في فهم علم الوراثة السرطانية. [ 47 ]

اكتشفت جانيت راولي في عام 1972 آلية نشوء كروموسوم فيلادلفيا نتيجةً لانتقال كروموسومي وليس حذفًا، ونُشرت ورقة بحثية لاحقة في عام 1973. استخدمت راولي صبغة جيمسا وتقنية التلوين بالكيناكراين لإثبات أن كروموسوم فيلادلفيا ناتج عن انتقال كروموسومي بين الكروموسومين 9 و22. يشير وجود الانتقال الكروموسومي t(9;22) في جميع خلايا نخاع العظم تقريبًا لدى مرضى ابيضاض الدم النخاعي المزمن إلى أن هذا الشذوذ يُعد سببًا للمرض وليس نتيجةً له. [ 45 ] [ 46 ]

في عام ١٩٨٤، قامت نورا هايستركامب وجون غروفن لاحقًا بتحديد مواقع الانقطاعات على الكروموسومات ٩ و٢٢، مُحددين جين BCR على الكروموسوم ٢٢ واندماجه مع جين ABL من الكروموسوم ٩. [ ٤٨ ] أظهرت دراسة أوين ويت أن إنزيم التيروزين كيناز غير الطبيعي الناتج عن جين BCR-ABL المندمج يتمتع بنشاط كيناز مُعزز. أدت التجارب التي أُجريت على الفئران بإدخال جين BCR-ABL إلى ظهور مرض شبيه بابيضاض الدم النخاعي المزمن، مما يُثبت دوره المحوري في تطور اللوكيميا. [ ٤٥ ]

ملحوظات

تشير العديد من المصادر المستخدمة في هذه المقالة إلى إحصاءات مختلفة. على سبيل المثال، ترددات البروتينات الورمية P190 وP210 وP230 في سرطان الدم النخاعي المزمن (CML) وسرطان الدم الليمفاوي الحاد من النوع B الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا (ph+ B-ALL). في هذه المقالة،  تم تحديد النسب المئوية للترددات كقيمة متوسطة بناءً على معلومات من مصادر مختلفة. يُعزى هذا التباين على الأرجح إلى أن المقالات المراجعة المستخدمة هنا استندت إلى دراسات مختلفة، حيث تم تحديد الترددات من مجموعات سكانية مستخدمة في الدراسة. وبالتالي، قد تكون الاختلافات العشوائية في التردد المُكتشف هي السبب وراء هذا التباين.

إلى جانب مسارات RAS-RAF وPI3K-AKT وJAK/STAT، أشار أحد المصادر إلى مسار إضافي، هو مسار WNT/β-Catenin، الذي قد يكون له دور في السرطانات المرتبطة بـ BCR::ABL1. إلا أن هذا المسار استُبعد من هذه المقالة، باستثناء الجزء المتعلق به في PP2A، لعدم وجود مصادر موثوقة تدعمه.

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 سامبايو، ماريانا ميراندا؛ سانتوس، ماريا لويزا كورديرو؛ ماركيز، حنا سانتوس؛ غونسالفيس، فينيسيوس ليما دي سوزا؛ أراوجو، جلوبر روشا ليما؛ لوبيز، لوانا ويبر؛ أبولونيو، جوناثان سانتوس؛ سيلفا، كاميلو سانتانا؛ سانتوس، لوانا كاواني دي سا؛ كوزول، بياتريس روشا؛ غيماريش، كويزيا إستيفاني سيلفا؛ سانتوس، ماريانا نوفيس؛ دي بريتو، برينو بيتنكورت؛ دا سيلفا، فيليبي أنطونيو فرانسا؛ أوليفيرا، مارسيو فاسكونسيلوس (2021/02/24). "سرطان الدم النخاعي المزمن - من كروموسوم فيلادلفيا إلى أدوية مستهدفة محددة: مراجعة للأدبيات" . المجلة العالمية لعلم الأورام السريري . 12 (2): 69– 94. doi : 10.5306/wjco.v12.i2.69 . ISSN 2218-4333 . PMC 7918527 . PMID 33680875 .   
  2. 1 2 "كروموسوم فيلادلفيا" . www.cancer.gov . 2011-02-02 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2025-03-26 .
  3. 1 2 3 4 5 6 كانغ، تشي جي؛ ليو، يو فاي؛ شو، لينغ تشي؛ طويل، زي جي؛ هوانغ، دان. يانغ، يا؛ ليو، بنج. فنغ، جيو شينغ؛ بان، يو جيا؛ يان، جين سونغ؛ ليو ، كوينتين (ديسمبر 2016). "كروموسوم فيلادلفيا في تكوين سرطان الدم" . المجلة الصينية للسرطان . 35 (1): 48. دوى : 10.1186/s40880-016-0108-0 . ISSN 1944-446X . بمك 4896164 . بميد 27233483 .   
  4. ↑ عبد الموجود، بلال؛ كوستا، بياتريس؛ روما-رودريغيز، كاتارينا؛ بابتيستا، بيدرو ف.؛ فرنانديز، ألكسندرا ر. (19 نوفمبر 2021). "المؤشرات الحيوية الجينية في ابيضاض الدم النخاعي المزمن: ما الذي تعلمناه حتى الآن؟" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (22) 12516. doi : 10.3390/ijms222212516 . ISSN 1422-0067 . PMC 8626020. PMID 34830398 .   
  5. 1 2 3 كوموروفسكي، لوكاس؛ فيديت، كلاودينا؛ باتكوفسكا، إلزبيتا؛ فيرتشوك، مالغورزاتا (2020-08-12). "ابيضاض الدم الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا في السلالة اللمفاوية - أوجه التشابه والاختلاف مع السلالة النخاعية ونقاط الضعف المحددة" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 21 (16): 5776. doi : 10.3390/ijms21165776 . ISSN 1422-0067 . PMC 7460962. PMID 32806528 .   
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 فوا، روبن؛ شياريتي، سابينا (22 يونيو 2022). "ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 386 (25): 2399-2411 . doi : 10.1056/NEJMra2113347 . ISSN 0028-4793 . PMID 35731654 .  
  7. ↑ أبيلسون، إتش تي؛ رابستين، إل إس (أغسطس 1970). "الورم اللمفاوي: مرض مستقل عن الغدة الزعترية ناتج عن الفيروس في الفئران". أبحاث السرطان . 30 (8): 2213-2222 . الرقم الدولي الموحد للدوريات 0008-5472 . الرقم المرجعي في PubMed 4318922 .  
  8. ↑ جبور، إلياس؛ كانتارجان، هاغوب (نوفمبر 2024). "ابيضاض الدم النخاعي المزمن: تحديث 2025 حول التشخيص والعلاج والمتابعة" . المجلة الأمريكية لأمراض الدم . 99 (11): 2191-2212 . doi : 10.1002/ajh.27443 . ISSN 0361-8609 . PMID 39093014 .  
  9. سوفريني، سيمونا؛ مانشيني، مانويلا؛ بافارو، لوانا؛ كافو، ميشيل؛ مارتينيلي، جيوفاني (19 فبراير 2018). " ابيضاض الدم النخاعي المزمن: نموذج استهداف إشارات التيروزين كيناز السرطانية ومواجهة المقاومة لعلاج السرطان بنجاح" . السرطان الجزيئي . 17 ( 1 ): 49. doi : 10.1186/s12943-018-0780-6 . ISSN 1476-4598 . PMC 5817796. PMID 29455643 .   
  10. 1 2 سوفيريني، سيمونا؛ ألبانو، فرانشيسكو؛ باسان، ريناتو؛ فابيانو، فرانشيسكو؛ فيرارا، فيليسيتو؛ فوا، روبن؛ أوليفييري، أتيليو؛ رامبالدي، أليساندرو؛ روسي، جوزيبي؛ سيكا، سيمونا؛ سبيكيا، جورجينا؛ فينديتي، أدريانو؛ باروسي، جيوفاني؛ بان ، فابريزيو (2020). "تسلسل الجيل التالي لطفرات مجال كيناز BCR-ABL1 في المرضى البالغين المصابين بسرطان الدم الليمفاوي الحاد الإيجابي كروموسوم فيلادلفيا: ورقة موقف" . طب السرطان . 9 (9): 2960–2970 . دوى : 10.1002/cam4.2946 . ISSN 2045-7634 . بمك 7196068 . بميد 32154668 .   
  11. ^ جاكوبس، كوين. مورمان، ألينا. فانديبويل، كارل؛ أبيلي، تيم فان دن؛ دي مولدر، كاترين. ستيل، إيفا؛ كلاويرت، مكسيم. لوجي ، هينك (أكتوبر 2024). "التناقض الكمي BCR::ABL1 المتغير في سرطان الدم النخاعي المزمن" . المجلة الدولية لأمراض الدم المختبرية . 46 (5): 910-917 . دوى : 10.1111/ijlh.14320 . ردمك 1751-5521 . بميد 38840510 .  
  12. ^ كاتالانو، جيانفرانكو. نيكولا، باسكوالي؛ بانيلا، كريستينا؛ ديفيريو، دانييلا؛ تراوينسكا، مالجورزاتا مونيكا؛ فراتوني، ستيفانو؛ إيازوني، ريتا؛ دي فابريتيس، باولو؛ أبروزيزي، إليزابيتا؛ نوغيرا، نيليدا إيناس (2020-10-27). "NPM1 المتحور، BCR-ABL1 الأورام النخاعية الإيجابية: مراجعة الأدبيات" . مجلة البحر الأبيض المتوسط ​​لأمراض الدم والأمراض المعدية . 12 (1): هـ2020083. دوى : 10.4084/mjhid.2020.083 . ISSN 2035-3006 . بمك 7643801 . بميد 33194157 .   
  13. موليكا ، ماتيو؛ أبروزيزي، إليزابيتا؛ بريشيا، ماسيمو (29 أغسطس/آب 2020). " الأهمية التنبؤية لنمط النسخ BCR-ABL1 في ابيضاض الدم النخاعي المزمن" . المجلة المتوسطية لأمراض الدم والأمراض المعدية . 12 (1): e2020062. doi : 10.4084/mjhid.2020.062 . ISSN 2035-3006 . PMC 7485470. PMID 32952973 .   
  14. 1 2 3 4 حيدر، مبين ز.؛ أنور، فايز (2025)، "علم الوراثة، كروموسوم فيلادلفيا" ، ستات بيرلز ، تريجر آيلاند (فلوريدا): دار نشر ستات بيرلز، PMID 32809524 ، تم الاطلاع عليه بتاريخ 31-03-2025 
  15. ↑ عثمان، عفاف إي جي؛ دينينجر، مايكل دبليو. (سبتمبر 2021). " ابيضاض الدم النخاعي المزمن: العلاجات الحديثة، والتحديات الراهنة، والتوجهات المستقبلية" . مراجعات الدم . 49 100825. doi : 10.1016/j.blre.2021.100825 . PMC 8563059. PMID 33773846 .  
  16. ↑ روسكوسكي، روبرت (أبريل 2022). "استهداف BCR-Abl في علاج ابيضاض الدم النخاعي المزمن الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا" . البحوث الدوائية . 178 106156. doi : 10.1016/j.phrs.2022.106156 . PMID 35257901 . 
  17. ↑ ساتلر، مارتن؛ غريفين، جيمس د. (أبريل 2003). "الآليات الجزيئية للتحول بواسطة الجين الورمي BCR-ABL" . ندوات في علم الدم . 40 (2 ملحق 2): 4-10 . doi : 10.1053/shem.2003.50034 . PMID 12783368 . 
  18. ↑ الحمد، محمد (9 فبراير 2022). "مساهمة المتغيرات الجزيئية لـ BCR-ABL والخلايا الجذعية اللوكيمية في الاستجابة لمثبطات التيروزين كيناز ومقاومتها: مراجعة" . F1000Research . 10 : 1288. doi : 10.12688/f1000research.74570.2 . ISSN 2046-1402 . PMC 8886173. PMID 35284066 .   
  19. ↑ فيندراميني، إيلينا؛ بومبين، ريكاردو؛ بوتسو، فيديريكو؛ بيتولو، تمارا؛ تيسينو، إريكا؛ غاتي، فالتر؛ زوكيتو، أنطونيلا (28 يناير 2022). "اضطراب مسار KRAS وRAS-MAPK في اضطرابات تكاثر الخلايا اللمفاوية البائية الناضجة" . مجلة السرطانات . 14 (3): 666. doi : 10.3390/cancers14030666 . ISSN 2072-6694 . PMC 8833570. PMID 35158933 .   
  20. 1 2 سانتاربيا، ليبيرو؛ ليبمان، سكوت م؛ النجار، عادل ك (يناير 2012). "استهداف مسار إشارات MAPK–RAS–RAF في علاج السرطان" . رأي الخبراء في الأهداف العلاجية . 16 (1): 103-119 . doi : 10.1517/14728222.2011.645805 . ISSN 1472-8222 . PMC 3457779. PMID 22239440 .   
  21. 1 2 سينغ، بريانكا؛ كومار، فيراندرا؛ غوبتا، سونو كومار؛ كوماري، غوديا؛ فيرما، مالكي (يناير 2021). "مكافحة مقاومة مثبطات التيروزين كيناز في ابيضاض الدم النخاعي المزمن عن طريق تثبيط مسار PI3K/Akt/mTOR بالتزامن مع مثبطات التيروزين كيناز: مراجعة" . علم الأورام الطبي . 38 (1): 10. doi : 10.1007/s12032-021-01462-5 . ISSN 1357-0560 . PMID 33452624 .  
  22. ↑ كيم، هاي نا؛ أوغانا، هيذر؛ سانشيز، فانيسا؛ نيكولز، سيدني؛ كيم، يونغ مي (2022)، "استهداف PI3K في السرطان غير الصلب"، في دومينغيز-فيار، مارغريتا (محررة)، نظائر PI3K وAKT في المناعة ، المجلد 436، تشام: دار نشر سبرينغر الدولية، الصفحات 393-407 ، doi : 10.1007/978-3-031-06566-8_17 ، ISBN   978-3-031-06565-1، PMC 10075235 ، PMID 36243854  
  23. ↑ جلافيانو، أنتونينو؛ فو، آرون إس سي؛ لام، هيو واي؛ ياب، كينيث سي إتش؛ جاكوت، ويليام؛ جونز، روبرت إتش؛ إنج، هويان؛ ناير، مادهوماتي جي؛ ماكفاندي، بويان؛ جورجر، بيرجيت؛ كولك، ماثيو إتش؛ بيرد، ريتشارد دي؛ برابهو، جيوتي إس؛ كاربون، دانييلا؛ بيكورارو، كاميلا (18 أغسطس 2023). " مسار نقل إشارات PI3K/AKT/mTOR والعلاجات الموجهة في السرطان" . السرطان الجزيئي . 22 (1): 138. doi : 10.1186/s12943-023-01827-6 . ISSN 1476-4598 . PMC 10436543. PMID 37596643 .   
  24. ^ ليانغ دونغ. وانغ، كياولي؛ تشانغ، وينبياو؛ تانغ، هايلين؛ أغنية كايلو. يان، زيمين؛ ليانغ، يانغ؛ وانغ ، هوا (26/01/2024). "JAK/STAT في سرطان الدم: تحديث سريري" . السرطان الجزيئي . 23 (1): 25. دوى : 10.1186/s12943-023-01929-1 . ردمك 1476-4598 . بمك 10811937 . بميد 38273387 .   
  25. 1 2 أمارانتي-مينديز، غوستافو ب.؛ رانا، عامر؛ داتوغيا، تارسيلا سانتوس؛ هامرشلاك، نيلسون؛ بروماتي، غابرييلا (17 يناير 2022). " نقل إشارات معقد كيناز التيروزين BCR-ABL1: تحديات التغلب على المقاومة في ابيضاض الدم النخاعي المزمن" . علم الصيدلة . 14 (1): 215. doi : 10.3390/pharmaceutics14010215 . ISSN 1999-4923 . PMC 8780254. PMID 35057108 .   
  26. ↑ لاي، داميان؛ تشين، مين؛ سو، جيتشوانغ؛ ليو، شياوهو؛ روث، كاثارينا؛ هو، كايجي؛ فورست، دونا ل.؛ إيفز، كوني ج.؛ مورين، جريج ب.؛ جيانغ، شياويان (2018-02-07). "تثبيط PP2A يزيد من حساسية الخلايا الجذعية السرطانية لمثبطات التيروزين كيناز ABL في سرطان الدم البشري BCR-ABL+" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 10 (427) eaan8735. doi : 10.1126/scitranslmed.aan8735 . ISSN 1946-6234 . PMID 29437150 .  
  27. ↑ نيفاني، باولو؛ حرب، جيسون ج.؛ أوكس، جوشوا ج.؛ سانثانام، راماسامي؛ ووكر، كريستوفر ج.؛ إليس، جاستن ج.؛ فيرينشاك، غريغوري؛ دورانس، أدريان م.؛ بايسي، كارولين أ.؛ إيرينغ، آنا م.؛ ما، ييهوي؛ ماو، هسياوين س.؛ تشانغ، بين؛ ونديرليش، مارك؛ ماي، فيليبا س. (2013-10-01). "أدوية تنشيط PP2A تقضي بشكل انتقائي على الخلايا الجذعية لسرطان الدم النخاعي المزمن المقاومة لمثبطات التيروزين كيناز" . مجلة التحقيقات السريرية . 123 (10): 4144-4157 . doi : 10.1172/JCI68951 . ISSN 0021-9738 . PMC 3784537 . PMID 23999433 .   
  28. ^ نيفياني، باولو. سانتانام، راماسامي؛ تروتا، روسانا؛ نوتاري، ماريو؛ بليزر، برادلي دبليو. ليو، شوجون؛ ماو، هسياوين؛ تشانغ، جي سوك. جاليتا، أناماريا؛ أوتام، أشوين؛ روي، دينيس C.؛ فالتيري، ماورو؛ برونر كليسوفيتش، ريبيكا؛ كاليجيوري، مايكل أ. بلومفيلد، كلارا د. (نوفمبر 2005). "يتم تعطيل وظيفيًا مثبط الورم PP2A في أزمة الانفجار CML من خلال النشاط المثبط لبروتين SET الخاضع للتنظيم BCR / ABL" . الخلية السرطانية . 8 (5): 355-368 . دوى : 10.1016/j.ccr.2005.10.015 . بميد 16286244 . 
  29. ^ تروتا ، روسانا. فيجنوديلي، تاتيانا؛ كانديني، أوليفيا؛ إينتين، روبرت V.؛ بيكوراري، لويزا؛ غيرزوني، كلارا؛ سانتيلي, جيورجيا; بيروم، مايك دبليو؛ جولدوني، سيلفيا؛ فورد، لانس ب. كاليجيوري، مايكل أ. ماريا، ريتشارد ج. بيروتي، دانيلو؛ كالابريتا ، برونو (فبراير 2003). "يقوم BCR/ABL بتنشيط ترجمة mdm2 mRNA عبر مستضد La" . الخلية السرطانية . 3 (2): 145–160 . دوى : 10.1016/S1535-6108(03)00020-5 . اتش دي ال : 11380/5392 . بميد 12620409 . 
  30. 1 2 هاو، تشيان؛ تشن، جياشيانغ. لو، هوا؛ تشو ، شيانغ (2023/03/29). ياو، شيويبياو (محرر). "فنون موت الخلايا المبرمج في الميتوكوندريا المعتمد على p53" . مجلة بيولوجيا الخلايا الجزيئية . 14 (10) مجاك074. دوى : 10.1093/جمكب/mjac074 . ردمك 1674-2788 . بمك 10053023 . بميد 36565718 .   
  31. ↑ غونغ، جيانغين؛ كوستانزو، أنطونيو؛ يانغ، هونغ-كيونغ؛ ميلينو، جيري؛ كايلين، ويليام جي؛ ليفريرو، ماسيمو؛ وانغ، جان واي جي (يونيو 1999). "ينظم التيروزين كيناز c-Abl البروتين p73 في الاستجابة الاستماتية لتلف الحمض النووي الناجم عن السيسبلاتين" . مجلة نيتشر . 399 (6738): 806-809 . Bibcode : 1999Natur.399..806G . doi : 10.1038/21690 . ISSN 0028-0836 . PMID 10391249 .  
  32. ^ يوان، تشي مين؛ شيويا، هيساشي؛ إيشيكو، تاكاتوشي؛ صن، شيانغاو؛ قو، جيجي. هوانغ، يينيين؛ لو، هوا؛ خربندة، سلمندر؛ ويتشسيلباوم، رالف؛ كوفي ، دونالد (1999/06/24). "يتم تنظيم p73 بواسطة التيروزين كيناز c-Abl في الاستجابة الأبوطوزية لتلف الحمض النووي" . طبيعة . 399 (6738): 814– 817. بيب كود : 1999Natur.399..814Y . دوى : 10.1038/21704 . ISSN 0028-0836 . بميد 10391251 .  
  33. ↑ علم، منظر؛ علم، شعيب؛ شمسي، أنس؛ عدنان، محمد؛ الأسبالي، عبد الباسط محمد؛ السعود، وليد أبو؛ الرشيدي، موسى؛ هوساوي، يوسف محمد رابعة؛ تيبانا، أنيثا؛ باسوبوليتي، فيسويسوارا راو؛ حسن، محمد إمتياز (25-03-2022). "تنظيم مسار Bax/Bcl-2 بواسطة مسار EGFR: الاستهداف العلاجي لسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة" . مجلة Frontiers in Oncology . 12 869672. doi : 10.3389/fonc.2022.869672 . ISSN 2234-943X . PMC 8990771. PMID 35402265 .   
  34. ^ دومون، س. سانتوس، إس كونستانتينو روزا؛ ديبيير-غروكييغو، ف؛ جويو-جروارت، V؛ كوكولت ، إل. بوشرون، سي؛ مولات، ف. جيسلبريشت ، إس . جويو، ف (22/07/1999). "التنظيم المعتمد على IL-3 للتعبير الجيني Bcl-xL بواسطة STAT5 في خط الخلايا المشتق من النخاع العظمي" . الجين الورمي . 18 (29): 4191-4199 . دوى : 10.1038/sj.onc.1202796 . ISSN 0950-9232 . بميد 10435632 .  
  35. ↑ كو، نايونغ؛ شارما، أرون ك.؛ نارايان، ساتيا (30 أبريل 2022). "علاجات تستهدف تفاعل p53 - MDM2 لتحفيز موت الخلايا السرطانية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 23 (9): 5005. doi : 10.3390/ijms23095005 . ISSN 1422-0067 . PMC 9103871. PMID 35563397 .   
  36. ↑ فرنانديز-لونا، جيه إل (2000). "بروتين Bcr-Abl وتثبيط موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان الدم النخاعي المزمن" . موت الخلايا المبرمج . 5 (4): 315-318 . doi : 10.1023/A:1009623222534 . PMID 11227211 . 
  37. ↑ تاسيان، إس كيه؛ لوه، إم إل؛ هانغر، إس بي (9 نوفمبر 2017). "ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد الشبيه بكروموسوم فيلادلفيا" . مجلة الدم . 130 (19): 2064-2072 . doi : 10.1182/blood-2017-06-743252 . PMC 5680607. PMID 28972016 .  
  38. 1 2 3 سيناباتي، جاياستو؛ ساساكي، كوجي؛ عيسى، غياس سي؛ ليبتون، جيفري هـ؛ راديتش، جيرالد ب. جبور، الياس؛ كانتارجيان، هاجوب م. (24/04/2023). "إدارة سرطان الدم النخاعي المزمن في عام 2023 - أرضية مشتركة والفطرة السليمة" . مجلة سرطان الدم . 13 (1): 58. دوى : 10.1038/s41408-023-00823-9 . ردمك 2044-5385 . بمك 10123066 . بميد 37088793 .   
  39. ↑ بانجاريان، شوغاج؛ ياكوب، روكسانا إي؛ تشين، شوجوي؛ إنجين، جون آر؛ سميثغال، توماس إي. (22 فبراير 2013). "بنية وتنظيم ديناميكي لكينازات Abl*" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 288 (8): 5443-5450 . doi : 10.1074 / jbc.R112.438382 . ISSN 0021-9258 . PMC 3581414. PMID 23316053 .   
  40. 1 2 3 4 5 6 7 جبور، إلياس؛ كانتارجان، هاجوب (17 مارس 2025). "ابيضاض الدم النخاعي المزمن: مراجعة" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 333 (18): 1618-1629 . doi : 10.1001/jama.2025.0220 . ISSN 0098-7484 . PMID 40094679 .  
  41. ↑ جبور، إلياس؛ كانتارجان، هاغوب (13 مايو 2025). "ابيضاض الدم النخاعي المزمن: مراجعة". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 333 (18): 1618-1629 . doi : 10.1001/jama.2025.0220 . PMID 40094679 . 
  42. 1 2 3 4 5 فوا، روبن (15 مايو 2025). "ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا - 25 عامًا من التقدم". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 392 (19): 1941-1952 . doi : 10.1056/NEJMra2405573 . PMID 40367376 . 
  43. ↑ أورتيز-هيدالغو، كارلوس (19 مارس 2025). "تاريخ سرطان الدم، نظرة جديدة" . تقارير علم الأورام الحالية . 27 (4): 472-482 . doi : 10.1007/s11912-025-01658-2 . ISSN 1534-6269 . PMID 40106215 .  
  44. ↑ رودكين، جورج ت.؛ هانغرفورد، ديفيد أ.؛ نويل، بيتر س. (5 يونيو 1964). "محتوى الحمض النووي للكروموسوم Ph1 والكروموسوم 21 في سرطان الدم النخاعي المزمن لدى الإنسان" . مجلة ساينس . 144 (3623): 1229-1232 . doi : 10.1126/science.144.3623.1229 . PMID 14150328 . 
  45. 1 2 3 شاندرا، هـ. شاراط؛ هايستركامب، نورا س.؛ هانغرفورد، أليس؛ موريسيت، جينيفر ج.د.؛ نويل، بيتر س.؛ رولي، جانيت د.؛ تيستا، جوزيف ر. (2011-04-01). "ندوة كروموسوم فيلادلفيا : إحياء الذكرى الخمسين لاكتشاف كروموسوم فيلادلفيا" . علم الوراثة السرطانية . 204 (4): 171-179 . doi : 10.1016/j.cancergen.2011.03.002 . ISSN 2210-7762 . PMC 3092778. PMID 21536234 .   
  46. 1 2 كوريتزكي، غاري أ . (2007-08-01). "إرث كروموسوم فيلادلفيا" . مجلة التحقيقات السريرية . 117 (8): 2030-2032 . doi : 10.1172/JCI33032 . ISSN 0021-9738 . PMC 1934583. PMID 17671635 .   
  47. ↑ نويل، بيتر سي. (1 أغسطس/آب 2007). " اكتشاف كروموسوم فيلادلفيا: منظور شخصي" . مجلة التحقيقات السريرية . 117 (8): 2033-2035 . doi : 10.1172/JCI31771 . ISSN 0021-9738 . PMC 1934591. PMID 17671636 .   
  48. ↑ غروفن، جون؛ ستيفنسون، جون ر.؛ هايستركامب، نورا؛ كلاين، أنيليس دي؛ بارترام، كلاوس ر.؛ غروسفيلد، جيرارد (1984-01-01). "تتجمع نقاط انكسار الكروموسومات في فيلادلفيا ضمن منطقة محدودة، bcr، على الكروموسوم 22" . الخلية . 36 (1): 93-99 . doi : 10.1016/0092-8674(84)90077-1 . ISSN 0092-8674 . PMID 6319012 .  

اهتمامات عامة

وابنر، جيسيكا (2014). كروموسوم فيلادلفيا: جين طافر والسعي لعلاج السرطان على المستوى الجيني . التجربة. ISBN 978-1-61519-197-0.