التوافر البيولوجي

في علم الأدوية ، تعتبر التوافر الحيوي فئة فرعية من الامتصاص ، وهي النسبة المئوية (%) من الدواء المُعطى الذي يصل إلى الدورة الدموية الجهازية . ^{[ 1 ]}

بحسب التعريف، عند إعطاء الدواء عن طريق الوريد ، تكون توافره الحيوي 100%. ^{[ 2 ] [ 3 ]} مع ذلك، عند إعطاء الدواء عبر طرق أخرى غير الوريد، يكون توافره الحيوي أقل بسبب امتصاصه عبر ظهارة الأمعاء وعملية الأيض الأولية . وبالتالي، رياضياً، يساوي التوافر الحيوي نسبة المساحة تحت منحنى تركيز الدواء في البلازما مقابل الزمن (AUC) للصيغة خارج الأوعية الدموية إلى المساحة تحت منحنى تركيز الدواء في البلازما مقابل الزمن للصيغة داخل الأوعية الدموية. ^{[ 4 ]} يُستخدم AUC لأنه يتناسب طردياً مع الجرعة التي دخلت الدورة الدموية الجهازية. ^{[ 5 ]}

التوافر الحيوي للدواء هو قيمة متوسطة ؛ ولمراعاة التباين بين الأفراد ، يُشار إلى نطاق الانحراف بـ ± . ^{[ 4 ]} ولضمان حصول المريض ذي الامتصاص الضعيف على الجرعة المناسبة، تُستخدم القيمة الدنيا لنطاق الانحراف لتمثيل التوافر الحيوي الحقيقي، ولحساب جرعة الدواء اللازمة لتحقيق تركيزات جهازية مماثلة لتلك الموجودة في التركيبة الوريدية. ^{[ 4 ]} ولتحديد الجرعة دون معرفة معدل امتصاص المريض، تُستخدم القيمة الدنيا لنطاق الانحراف لضمان الفعالية المرجوة، إلا إذا كان للدواء نطاق علاجي ضيق . ^{[ 4 ]}

بالنسبة للمكملات الغذائية والأعشاب والمغذيات الأخرى التي يكون تناولها عن طريق الفم في أغلب الأحيان، فإن التوافر الحيوي يشير عمومًا إلى كمية أو جزء الجرعة المتناولة التي يتم امتصاصها. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}

تقارن التوافر الحيوي المطلق التوافر الحيوي للدواء الفعال في الدورة الدموية الجهازية بعد تناوله عن طريق غير الوريد (أي بعد تناوله عن طريق الفم ، أو الغشاء المخاطي للفم، أو العين، أو الأنف، أو المستقيم، أو عبر الجلد ، أو تحت الجلد ، أو تحت اللسان )، مع التوافر الحيوي لنفس الدواء بعد تناوله عن طريق الوريد. وهو يمثل نسبة التعرض للدواء (AUC) عند تناوله عن طريق غير الوريد مقارنةً بالتعرض له عند تناوله عن طريق الوريد. ^{[ 11 ]} يجب أن تكون المقارنة مُعدّلة حسب الجرعة (على سبيل المثال، مراعاة اختلاف الجرعات أو أوزان الأفراد)؛ وبالتالي، يتم تصحيح الكمية الممتصة بقسمتها على الجرعة المُعطاة.

في علم الأدوية، لتحديد التوافر الحيوي المطلق لدواء ما، يجب إجراء دراسة حركية دوائية للحصول على منحنى تركيز الدواء في البلازما مقابل الزمن بعد كل من الإعطاء الوريدي (iv) والإعطاء خارج الأوعية الدموية (أي عن طريق الفم). يُحسب التوافر الحيوي المطلق بقسمة المساحة تحت المنحنى ( AUC ) المصححة للجرعة (AUC) للإعطاء خارج الوريد على المساحة تحت المنحنى ( AUC ) للإعطاء الوريدي. فيما يلي صيغة حساب التوافر الحيوي المطلق، F ، لدواء يُعطى عن طريق الفم (po) (حيث D هي الجرعة المُعطاة).

${\displaystyle F_{\mathrm {abs}}=100\cdot {\frac {AUC_{\mathrm {po} }\cdot D_{\mathrm {iv} }}{AUC_{\mathrm {iv} }\cdot D_{\mathrm {po} }}}}$

لذا، فإن الدواء الذي يُعطى عن طريق الحقن الوريدي يتمتع بتوافر حيوي مطلق بنسبة 100% ( f = 1)، بينما الأدوية التي تُعطى بطرق أخرى عادةً ما يكون توافرها الحيوي المطلق أقل من واحد. وإذا قارنا شكلين دوائيين مختلفين يحتويان على نفس المكونات الفعالة، فإن مقارنة التوافر الحيوي للدواءين تُسمى التوافر الحيوي المقارن. ^{[ 12 ]}

على الرغم من أن معرفة المدى الحقيقي للامتصاص الجهازي (المعروف بالتوافر الحيوي المطلق) أمرٌ بالغ الأهمية، إلا أنه لا يُقاس عمليًا بالقدر المتوقع. ويعود السبب في ذلك إلى أن تقييمه يتطلب مرجعًا وريديًا ؛ أي طريقة إعطاء تضمن وصول كامل الدواء المُعطى إلى الدورة الدموية الجهازية. وتُكلّف هذه الدراسات مبالغ طائلة، من أهمها ضرورة إجراء اختبارات السمية قبل السريرية لضمان السلامة الكافية، فضلًا عن المشاكل المحتملة الناجمة عن قيود الذوبان. ومع ذلك، يمكن التغلب على هذه القيود بإعطاء جرعة منخفضة جدًا (عادةً بضعة ميكروغرامات) من دواء مُوسَم نظائريًا بالتزامن مع جرعة فموية علاجية غير مُوسَمة نظائريًا (تكون الجرعة الوريدية المُوسَمة نظائريًا منخفضة بما يكفي لعدم التأثير على تركيزات الدواء الجهازية المُتحققة من الجرعة الفموية غير المُوسَمة). يمكن بعد ذلك فصل تركيزات الدواء الوريدية والفموية بناءً على اختلاف تركيبها النظائري، وبالتالي يمكن استخدامها لتحديد حركية الدواء الفموية والوريدية من نفس الجرعة. تُزيل هذه التقنية مشاكل حركية الدواء المتعلقة باختلاف معدل التصفية، كما تُمكّن من إعطاء الجرعة الوريدية بأقل قدر من الآثار الجانبية المتعلقة بالسمية والتركيبة الدوائية. طُبقت هذه التقنية لأول مرة باستخدام نظائر مستقرة مثل الكربون ^-13 وقياس الطيف الكتلي لتمييز النظائر بناءً على فرق الكتلة. ومؤخرًا، تُعطى الأدوية الموسومة بالكربون ^-14 وريديًا، ويُستخدم قياس الطيف الكتلي المُسرّع (AMS) لقياس تركيز الدواء الموسوم نظائريًا، بالإضافة إلى قياس الطيف الكتلي للدواء غير الموسوم. ^{[ 13 ]}

لا توجد متطلبات تنظيمية لتحديد الحركية الدوائية الوريدية أو التوافر الحيوي المطلق، إلا أن السلطات التنظيمية قد تطلب أحيانًا معلومات عن التوافر الحيوي المطلق للإعطاء خارج الأوعية الدموية في الحالات التي يكون فيها التوافر الحيوي منخفضًا أو متغيرًا بشكل واضح، وتوجد علاقة مثبتة بين الديناميكا الدوائية والحركية الدوائية عند الجرعات العلاجية. في جميع هذه الحالات، يتطلب إجراء دراسة التوافر الحيوي المطلق إعطاء الدواء عن طريق الوريد. ^{[ 14 ]}

يمكن أن يوفر إعطاء دواء قيد التطوير عن طريق الوريد معلومات قيّمة حول المعايير الحركية الدوائية الأساسية لحجم التوزيع ( V ) والتصفية ( CL ). ^{[ 14 ]}

في علم الأدوية، يقيس التوافر الحيوي النسبي التوافر الحيوي (المُقدَّر بمساحة تحت المنحنى ) لتركيبة (أ) من دواء معين عند مقارنتها بتركيبة أخرى (ب) من نفس الدواء، وعادةً ما تكون معيارًا مُعتمدًا، أو عند إعطائها عبر مسار مختلف. وعندما يكون المعيار عبارة عن دواء يُعطى عن طريق الوريد، يُعرف هذا بالتوافر الحيوي المطلق (انظر أعلاه ).

${\displaystyle F_{\mathrm {rel} }=100\cdot {\frac {AUC_{\mathrm {A} }\cdot D_{\mathrm {B} }}{AUC_{\mathrm {B} }\cdot D_{\mathrm {A} }}}}$

التوافر الحيوي النسبي هو أحد المقاييس المستخدمة لتقييم التكافؤ الحيوي بين منتجين دوائيين. وللحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، يجب على مُصنِّع الأدوية الجنيسة إثبات أن فاصل الثقة 90% ^{لنسبة متوسط} ​​الاستجابات (عادةً المساحة تحت المنحنى والتركيز الأقصى، _Cmax ) لمنتجه إلى الدواء ذي العلامة التجارية ^يقع ضمن نطاق 80% إلى 125%. حيث تشير المساحة تحت المنحنى إلى تركيز الدواء في الدم خلال الفترة الزمنية من _{t = 0 إلى t = ∞، بينما يشير Cmax} إلى أعلى تركيز للدواء في الدم. وعند _ذكر Tmax ، فإنه يشير إلى الوقت اللازم للدواء للوصول _إلى Cmax .

على الرغم من أن الآليات التي تؤثر بها التركيبة على التوافر الحيوي والتكافؤ الحيوي قد دُرست على نطاق واسع في الأدوية، إلا أن عوامل التركيبة التي تؤثر على التوافر الحيوي والتكافؤ الحيوي في المكملات الغذائية لا تزال غير معروفة إلى حد كبير. ^{[ 15 ]} ونتيجة لذلك، يُعد التوافر الحيوي النسبي أو التكافؤ الحيوي في علوم التغذية المقياس الأكثر شيوعًا للتوافر الحيوي، حيث تتم مقارنة التوافر الحيوي لتركيبة واحدة من نفس المكون الغذائي بتركيبة أخرى.

عادةً ما تكون التوافر الحيوي المطلق للدواء، عند إعطائه عن طريق خارج الأوعية الدموية، أقل من واحد (أي F < 100%). وتُقلل عوامل فسيولوجية مختلفة من توافر الأدوية قبل دخولها الدورة الدموية الجهازية. كما يؤثر تناول الدواء مع الطعام أو بدونه على امتصاصه، وقد تُغير الأدوية الأخرى المتناولة معه في الوقت نفسه من امتصاصه وعملية استقلابه الأولية، وتؤثر حركة الأمعاء على ذوبان الدواء، وقد تؤثر على درجة تحلله الكيميائي بواسطة البكتيريا المعوية. كما تؤثر الحالات المرضية التي تُؤثر على استقلاب الكبد أو وظائف الجهاز الهضمي.

قد تشمل العوامل الأخرى، على سبيل المثال لا الحصر:

• الخصائص الفيزيائية للدواء ( كراهية الماء ، pKa ، الذوبانية )
• تركيبة الدواء (الإطلاق الفوري، السواغات المستخدمة، طرق التصنيع، الإطلاق المعدل - الإطلاق المتأخر، الإطلاق الممتد، الإطلاق المستدام، إلخ).
• سواء تم إعطاء التركيبة في حالة تناول الطعام أو الصيام
• معدل إفراغ المعدة
• الاختلافات اليومية
• التفاعلات مع الأدوية/الأطعمة الأخرى:
  • التفاعلات مع الأدوية الأخرى (مثل مضادات الحموضة والكحول والنيكوتين)
  • التفاعلات مع الأطعمة الأخرى (مثل عصير الجريب فروت ، البوملي ، عصير التوت البري ، الخضراوات الصليبية )
• النواقل: ركيزة نواقل التدفق الخارجي (مثل بروتين P-glycoprotein )
• صحة الجهاز الهضمي
• تحفيز/تثبيط الإنزيم بواسطة أدوية/أطعمة أخرى:
  • تحفيز الإنزيمات (زيادة معدل الأيض)، على سبيل المثال، يحفز الفينيتوين إنزيمات CYP1A2 و CYP2C9 و CYP2C19 و CYP3A4
  • تثبيط الإنزيم (انخفاض معدل الأيض)، على سبيل المثال، عصير الجريب فروت يثبط إنزيم CYP3A ← تركيزات أعلى من النيفيديبين
• التباين الفردي في الاختلافات الأيضية
  • العمر: بشكل عام، يتم استقلاب الأدوية بشكل أبطأ لدى الأجنة وحديثي الولادة وكبار السن
  • الاختلافات الظاهرية ، الدورة الدموية المعوية الكبدية ، النظام الغذائي، الجنس
• حالة مرضية
  • على سبيل المثال، قصور الكبد ، وضعف وظائف الكلى

قد تختلف كل من هذه العوامل من مريض لآخر (الاختلاف بين الأفراد)، بل وحتى لدى المريض نفسه بمرور الوقت (الاختلاف داخل الفرد). في التجارب السريرية ، يُعدّ الاختلاف بين الأفراد مقياسًا بالغ الأهمية يُستخدم لتقييم اختلافات التوافر الحيوي بين المرضى لضمان تحديد الجرعات بشكل متوقع.

• ADME-Tox
• نظام تصنيف المستحضرات الصيدلانية الحيوية
• التوافر البيولوجي (التربة)
• Caco-2
• قاعدة ليبينسكي الخماسية

^ TH:الثيوفيلينأحد الاستثناءات القليلة التي يُظهر فيها دواءٌFتزيد عن 100%. عند تناوله كمحلول فموي،F111%، نظرًا لامتصاص الدواء بالكامل وتجاوز عملية الأيض الأولى في الرئتين بعد إعطائه عن طريق الوريد. ^{[ 16 ]} ^ OB:تُدرج المنتجات الدوائية المرجعية (أي المنتجات المبتكرة) بالإضافة إلىالدوائية الجنيسةالتي تمت الموافقة عليها بناءً علىطلب دواء جديد مختصر في الكتاب البرتقالي الصادر عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية .    

• رولاند، مالكولم؛ توزر، ن. (2010). علم حركية الدواء وعلم ديناميكية الدواء السريري: المفاهيم والتطبيقات (  الطبعة الرابعة). فيلادلفيا، بنسلفانيا: ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ISBN 978-0-7817-5009-7.
• ويلينج، بيتر ج. تسي، فرانسيس LS. ديجي، شريكانت V. (1991). التكافؤ الحيوي الدوائي . الأدوية وعلوم الصيدلة. المجلد.  48. نيويورك، نيويورك: مارسيل ديكر. رقم ISBN 978-0-8247-8484-3.
• هاوشكه، ديتر؛ شتاينيجانز، فولكر؛ بيجوت، إيريس (2007). "مقاييس لتوصيف منحنيات التركيز-الزمن في دراسات التكافؤ الحيوي أحادية ومتعددة الجرعات" . دراسات التكافؤ الحيوي في تطوير الأدوية: الأساليب والتطبيقات . الإحصاء في الممارسة. تشيتشستر، المملكة المتحدة: جون وايلي وأولاده. ص 17-36 . ISBN  978-0-470-09475-4تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 أبريل 2011 .
• تشاو، شين-تشونغ؛ ليو، جين-بي (15 أكتوبر 2008). تصميم وتحليل دراسات التوافر الحيوي والتكافؤ الحيوي . سلسلة الإحصاء الحيوي. المجلد  27 (  الطبعة الثالثة). فلوريدا: مطبعة سي آر سي. ISBN 978-1-58488-668-6.