سرطان ذو منشأ أولي غير معروف

سرطان مجهول المنشأ ( CUP ) هو سرطان يُشخَّص في مرحلة الانتشار، ولكن لا يمكن تحديد الورم الأولي . يتطلب تشخيص سرطان مجهول المنشأ وجود صورة سريرية تتوافق مع المرض المنتشر، بالإضافة إلى نتيجة خزعة واحدة أو أكثر لا تتوافق مع وجود ورم سرطاني.

يُشخَّص سرطان مجهول المنشأ (CUP) لدى ما يقارب 3 إلى 5% من جميع الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بسرطان غازٍ، ^{[ 1 ]} ويحمل هذا النوع من السرطان إنذارًا سيئًا في معظم الحالات (80 إلى 85%). أما النسبة المتبقية (15 إلى 20%)، فتُشخَّص لديهم بؤر نقيلية موضعية أو صغيرة، ويرتبط هذا النوع من السرطان بفترة بقاء طويلة نسبيًا مع العلاج المناسب. ^{[ 1 ]}

يُقدّر معدل الإصابة بسرطان مجهول المنشأ عالميًا بما بين حالتين إلى 15 حالة لكل 100,000 شخص سنويًا، ويتناقص هذا المعدل مع التقدم المُحرز في تقنيات التصوير التشخيصي، والمؤشرات الجزيئية، وغيرها من اختبارات تشخيص السرطان، مما يُسهّل اكتشاف الورم الأولي. ^{[ 2 ]} تتشابه عوامل الخطر للإصابة بسرطان مجهول المنشأ مع عوامل الخطر لأنواع السرطان الأخرى، وتشمل التدخين، وإدمان الكحول، والتاريخ العائلي للإصابة بالسرطان، وداء السكري. ^{[ 2 ]}

يشمل العلاج عادةً العلاج الكيميائي التجريبي (غالباً باستخدام عامل بلاتيني مع باكليتاكسيل أو جيمسيتابين )، لكن البيانات السريرية لا تدعم تفوق دواء أو فئة معينة على غيرها. ^{[ 2 ]}

تظهر معظم أنواع السرطان عادةً على شكل ورم أولي واحد . ومع مرور الوقت، وخاصةً إذا تُرك الورم الأولي دون علاج، تظهر أورام ثانوية أصغر حجماً في أماكن أخرى من الجسم، وهي ظاهرة تُعرف بالانتقال السرطاني . وفي حالات أقل شيوعاً، يُكتشف ورم ثانوي أولاً؛ ولكن في معظم هذه الحالات، يمكن تحديد موقع الورم الأولي عن طريق الفحص والاختبارات. وفي حالات نادرة (1-3% من الحالات)، لا يمكن العثور على الورم الأولي إما لصغر حجمه، أو لانكماشه نتيجةً لنشاط الجهاز المناعي أو عوامل أخرى. في مثل هذه الحالات، يُشخَّص السرطان بأنه سرطان مجهول المنشأ.

عادةً ما يُكتشف سرطان مجهول المنشأ (CUP) بسبب وجود كتل أو تورمات في مكان ما من الجسم، إما عن طريق الفحص السريري أو من خلال التصوير الطبي الذي يُجرى لسبب آخر. ^{[ 3 ]} يتطور المرض عادةً بسرعة، وقد تنتشر النقائل إلى أماكن في الجسم غير معتادة. ^{[ 4 ]} يُعد الفحص السريري الشامل جزءًا من عملية تحديد المصدر الأولي المحتمل للسرطان؛ ويشمل ذلك الثديين ، والغدد الليمفاوية ، والجلد ، والأعضاء التناسلية الخارجية، بالإضافة إلى فحص داخلي للمستقيم وأعضاء الحوض . ^{[ 5 ]}

قد يكون موقع النقائل دليلاً على المصدر الأساسي للسرطان، حتى لو لم يتم تحديده بالفحوصات. على سبيل المثال، إذا كانت المرأة تعاني من تضخم في العقد اللمفاوية الإبطية (تورم في العقد اللمفاوية في الإبط )، فمن المرجح أن يكون السرطان قد نشأ في الثدي ، وقد يكون لدى الرجال الذين يعانون من ترسبات في العقد اللمفاوية في المنصف الصدري و/أو الفضاء خلف الصفاق البطني ورم الخلايا الجرثومية . ^{[ 4 ]}

لا يُعدّ السرطان مجهول المنشأ نوعًا واحدًا من السرطان، على الرغم من محاولات الباحثين إيجاد سمة مشتركة تُفسّر سبب انتشار السرطان في مراحله المبكرة جدًا دون ظهور أعراض في موضع نشأته. ^{[ 4 ]} من المُسلّم به عمومًا أن السرطان مجهول المنشأ موجود إما لعدم تحديد الورم الأولي بسبب قصور في الإجراءات السريرية أو التقنية، أو لتراجع الورم الأولي أو بقائه كامنًا بعد انتشار الخلايا السرطانية التي تُسبّب النقائل. هذا الرأي شائع في علم الأورام؛ بل يُشار إلى هذه السرطانات أيضًا بالأورام الأولية الخفية. ولأن موقع الورم الأولي يُحدّد عادةً العلاج والنتيجة المتوقعة، فقد يُساهم هذا الرأي في خلق حالة من عدم اليقين والقلق لدى المتخصصين في الرعاية الصحية والمرضى، الذين قد يشعرون بأن تقييمهم لم يكن مكتملًا. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

نظرًا لقدرة الخلايا الجذعية الطبيعية على الهجرة، ودورها المحوري في تطور السرطان، فقد طُرحت فرضية مفادها أن سرطانًا مجهول المنشأ قد يتشكل عندما تهاجر خلايا جذعية غير منتظمة، أو ما قبل سرطانية، أو سرطانية، بعيدًا عن نسيجها الأصلي، مُسببةً سرطانًا في الموقع الجديد، سواءً قبل أو بدون تكوين ورم في نسيجها الأصلي. ^{[ 8 ]} ولا يُعدّ تكوين ورم في نسيج ما شرطًا أساسيًا لانتقال الخلايا الجذعية منه. إذ يُمكن للخلايا الجذعية أن تهاجر من نسيجها الأصلي وتُسبب سرطانًا في الموقع الجديد قبل تكوين ورم قابل للكشف في نسيجها الأصلي. في هذه الحالة، يُمكن تحديد الورم الأولي بعد فترة. مع ذلك، يُمكن للخلايا الجذعية أيضًا أن تهاجر بعيدًا عن نسيجها الأصلي دون تكوين سرطان فيه. في هذه الحالة، لن يكون هناك "ورم أولي" أبدًا (انظر الشكل ). وهذا يُفسر سبب عدم تحديد الموقع الأولي حتى في فحص ما بعد الوفاة لدى العديد من المرضى المصابين بهذه السرطانات. ^{[ 8 ]} قد تُخفف هذه النظرة إلى سرطان مجهول المنشأ من قلق المتخصصين في الرعاية الصحية والمرضى. بعد إجراء تصوير مفصل وتحليل مرضي، يمكن لأطباء الأورام إخبار مرضاهم المصابين بسرطان مجهول المنشأ بأن النقائل لا تتضمن دائمًا تكوين ورم أولي، وأن تقييمهم التشخيصي قد اكتمل. ^{[ 8 ]}

شهدت تقنيات التشخيص المجهرية وغيرها تحسناً ملحوظاً في السنوات الأخيرة. ومع ذلك، لا يزال بالإمكان تحديد نسيج المنشأ في ربع حالات الأورام السرطانية مجهولة المنشأ تقريباً باستخدام هذه الطرق. ^{[ 9 ]} في بعض الحالات، يساعد موقع اكتشاف الخلايا السرطانية في الجسم الطبيب على تحديد الاختبارات التشخيصية الأنسب. تشمل المؤشرات الإضافية التي قد تساعد في تحديد الموقع الأولي نمط الانتشار ونوع الخلية، والذي يُحدد بناءً على مظهرها تحت المجهر ( علم الأنسجة ). ^{[ 10 ]}

تشمل الفحوصات الأولية لسرطان مجهول المنشأ تصويرًا مقطعيًا محوسبًا للصدر والبطن والحوض مع حقن مادة تباين وريدية. ^{[9] ينبغي على النساء المصابات بتضخم العقد اللمفاوية (اعتلال العقد اللمفاوية) المقتصر على منطقة الإبط مع سرطان مجهول المنشأ إجراء تصوير الثدي بالأشعة السينية أو الموجات فوق الصوتية لتقييم احتمالية الإصابة بسرطان الثدي. إذا كانت نتائج فحوصات التصوير طبيعية، فقد يكون التصوير بالرنين المغناطيسي للثدي مناسبًا. [ 9 ]} ينبغي إجراء تصوير مقطعي بالإصدار البوزيتروني ( PET - CT ) ^{لسرطان الخلايا} الحرشفية الذي ^يصيب العقد اللمفاوية في منطقة الرقبة. ^{[ 9 ]} أما بالنسبة لأنواع السرطان الأخرى مجهولة المنشأ، فإن فائدة التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET-CT) غير مؤكدة. ^{[ 9 ]}

قد يشير نمط الانتشار إلى موقع الورم الأولي. على سبيل المثال، من المرجح أن يكون السرطان النقيلي الموجود في الجزء العلوي من الجسم قد نشأ فوق الحجاب الحاجز ، في مواقع مثل الرئة والثدي. أما إذا ظهر السرطان النقيلي أولاً في الجزء السفلي من الجسم، فمن المرجح أن يكون السرطان الأولي في مواقع أسفل الحجاب الحاجز، مثل البنكرياس والكبد. ^{[ 11 ]}

عندما تكون الخلايا السرطانية ضعيفة التمايز (أي تبدو أقل تطورًا من الخلايا الطبيعية عند فحصها بالمجهر)، فقد يكون السرطان إما ورمًا لمفاويًا أو ورمًا جرثوميًا . تبدأ الأورام اللمفاوية في الجهاز اللمفاوي ، بينما تبدأ الأورام الجرثومية عادةً في المبيضين والخصيتين. في المرضى الذين يُكتشف لديهم السرطان الأولي لاحقًا، تُعد الرئة والبنكرياس أكثر مواقع السرطان الأولي شيوعًا. كما يمكن أن يُعزى السرطان مجهول المنشأ إلى الثدي أو البروستاتا أو القولون أو المستقيم كموقع أولي.

مع ذلك، في بعض الأحيان، حتى مع استخدام الأطباء أساليب متطورة للغاية لمحاولة تحديد الموقع الأولي للورم، يتعذر تحديد الجزء من الجسم الذي نشأت منه الخلايا السرطانية. يُعاني ما بين 2 إلى 4 بالمئة من مرضى السرطان من سرطان لم يُعثر على موقعه الأولي. يُعد تحديد موقع الورم الأولي أمرًا بالغ الأهمية، لأن معرفة موقعه ونوعه غالبًا ما تُساعد الأطباء على تخطيط العلاج الأمثل. من المرجح أن يكون العلاج المُخصص لنوع السرطان المشتبه به أكثر فعالية. مع ذلك، عندما لا تُحدد الفحوصات التشخيصية الموقع الأولي، يتعين على الأطباء تحديد ما إذا كانت الفوائد المُحتملة لإجراء فحوصات أكثر شمولًا تفوق معاناة المريض، والمضاعفات المُحتملة، والتكاليف المالية.

اختبار الكيمياء المناعية النسيجية

يمكن استخدام الأجسام المضادة لتحديد مستوى التعبير عن المؤشرات البروتينية على سطح الخلايا السرطانية. غالبًا ما يكون مستوى التعبير عن هذه المستضدات مشابهًا لمستوى التعبير في النسيج الذي نشأ منه السرطان، لذا قد يساعد الفحص المناعي النسيجي أحيانًا في تحديد مصدر السرطان. لا تُقدم الفحوصات الفردية إجابات قاطعة في أغلب الأحيان، ولكن قد تُلاحظ أنماط معينة تُشير إلى موقع منشأ محدد (مثل الرئة أو القولون، إلخ). يُشير الفحص المناعي النسيجي إلى وجود مصدر واحد للسرطان في حوالي ربع حالات سرطان مجهول المنشأ. ^{[ 9 ]} ومع ذلك، لا توجد بيانات بحثية قاطعة تُثبت أن العلاج المُوجّه بمعلومات من الفحص المناعي النسيجي يُحسّن النتائج أو التنبؤ طويل الأمد.

نظرًا لأن مصطلح "سرطان مجهول المنشأ" يشمل أنواعًا عديدة من السرطانات، فإن العلاج يعتمد على موقع السرطان، والمظهر المجهري للخلايا السرطانية، والخصائص الكيميائية الحيوية للخلايا، وعمر المريض وحالته الصحية العامة. في النساء المصابات بسرطان الغدد الليمفاوية الإبطية، يُقدم العلاج وفقًا لبروتوكول علاج سرطان الثدي. أما في المرضى المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية العنقية، فيُقدم العلاج وفقًا لبروتوكول علاج سرطان الرأس والعنق. وفي حال إصابة الغدد الليمفاوية الأربية، فقد يُقدم العلاج وفقًا لبروتوكول علاج سرطان الجهاز البولي التناسلي.

إذا كان موقع المنشأ غير معروف أو لم يُكتشف بعد، فإنه يُمكن عادةً تحديد النمط النسيجي للورم (مثل السرطان الغدي، أو الخلايا الحرشفية، أو الخلايا اللحمية المتوسطة)، ومن ثمّ يُمكن افتراض منشأ محتمل. وعندئذٍ، يُعتمد العلاج على نوع الخلية والمنشأ المحتمل. ^{[ 16 ]} وبناءً على النمط النسيجي الفرعي، يُمكن اختيار العلاج الكيميائي المُركّب. وغالبًا ما يُستخدم مزيج من الكاربوبلاتين والباكليتاكسيل . كما يُمكن استخدام تقنيات مُتقدّمة مثل التهجين الفلوري في الموقع (FISH) واختبار منشأ النسيج . غالبًا ما تحمل أورام الخلايا الجرثومية شذوذًا في الكروموسوم 12 ، والذي يُوجّه، في حال تحديده، علاج أورام الخلايا الجرثومية النقيلية.

لا توجد طريقة علاجية موحدة لجميع أنواع سرطان المجهول المنشأ، ولكن يمكن استخدام العلاج الكيميائي ، والعلاج الإشعاعي ، والعلاج الهرموني ، والجراحة ، منفردة أو مجتمعة، لعلاج المرضى المصابين بهذا النوع من السرطان. حتى في الحالات التي يكون فيها الشفاء التام من السرطان غير مرجح، قد يُساعد العلاج المريض على العيش لفترة أطول أو تحسين جودة حياته. يُمكن استخدام الإشعاع لتقليص حجم أنواع مختلفة من الأورام الموضعية. ^{[ 16 ]} ومع ذلك، يجب مراعاة الآثار الجانبية المحتملة للعلاج إلى جانب فوائده المحتملة. في حالة انتشار سرطان المجهول المنشأ إلى العقد اللمفاوية الثانوية في الرقبة، تكفي الجراحة متبوعة بالعلاج الإشعاعي الخارجي. ^{[ 17 ]} أما في حالات سرطان المجهول المنشأ ذات التشخيص غير المواتي، فقد يُوفر العلاج بالتاكسانات فائدة طفيفة في البقاء على قيد الحياة. ^{[ 18 ]} قد تُسبب الشكوك والغموض المُلازمان لتشخيص سرطان المجهول المنشأ ضغطًا إضافيًا على المريض. ^{[ 16 ]}

أدى التحليل الجينومي الشامل إلى توسيع نطاق الفرص العلاجية في سرطان ذي منشأ مجهول، وذلك من خلال تحديد التغيرات الجينومية القابلة للاستهداف، والبصمات الطفرية، والمؤشرات الحيوية التي تتنبأ بالاستجابة للعلاجات الموجهة أو العلاج المناعي. وقد ثبت أن دمج تقنية التسلسل الجينومي الكامل (WGTS) يزيد من نسبة المرضى المصابين بسرطان ذي منشأ مجهول والمؤهلين للعلاجات الموجهة القياسية أو المشاركة في التجارب السريرية ، مقارنةً باستخدام لوحات الجينات المستهدفة وحدها. ^{[ 19 ]}

تركز الأبحاث الحالية في مجال السرطان ذي المنشأ غير المعروف على دمج التسلسل الجينومي والترانسكريبتومي الشامل مع نماذج التنبؤ بأصل النسيج القائمة على التعلم الآلي. وتهدف هذه المناهج إلى تحسين دقة التشخيص وتوجيه استراتيجيات العلاج الشخصية.

تُجرى حاليًا دراسات التحقق السريري المستقبلية لتحديد تأثير التصنيف التشخيصي والعلاجي القائم على التسلسل الجيني الكامل على نتائج المرضى، ولتحديد دوره في ممارسة طب الأورام الروتينية. ^{[ 19 ]}

يعاني معظم المصابين بسرطان مجهول المنشأ من انتشار واسع للمرض، وهو مرض غير قابل للشفاء، على الرغم من إمكانية شفاء قلة منهم بالعلاج. مع العلاج، يتراوح متوسط ​​البقاء على قيد الحياة في حالات سرطان مجهول المنشأ بين 6 و16 شهرًا. ^{[ 9 ]} تنخفض معدلات البقاء على قيد الحياة في حالات انتشار السرطان إلى الأحشاء، حيث تتراوح بين 6 و9 أشهر. ^{[ 9 ]} ترتفع معدلات البقاء على قيد الحياة عندما يكون السرطان محصورًا في العقد اللمفاوية أو غشاء الجنب أو النقائل البريتونية، حيث تتراوح بين 14 و16 شهرًا. ^{[ 9 ]} يكون التشخيص طويل الأمد أفضل نوعًا ما إذا أشارت الأدلة السريرية بقوة إلى مصدر محدد للسرطان. ^{[ 9 ]}

قد يكون سرطان المجهول المنشأ وراثيًا في بعض الأحيان. ^{[ 16 ]} وقد ارتبط بسرطانات الرئة والكلى والقولون والمستقيم العائلية، مما يشير إلى أن هذه المواقع قد تكون في كثير من الأحيان منشأ سرطانات المجهول المنشأ غير القابلة للتشخيص. ^{[ 16 ]}

في الفترة من عام 1980 إلى عام 1990، كان تعريف السرطان ذي المنشأ المجهول يعتمد على نتائج التصوير. ^{[ 9 ]} لاحقًا، سمحت الأبحاث في مجال الكيمياء النسيجية المناعية بتصنيف السرطان ذي المنشأ المجهول إلى أنواع فرعية. وفي الفترة من عام 2000 إلى عام 2010، بدأت العلاجات المُخصصة بالظهور، والتي تستهدف أنواعًا فرعية محددة من السرطان ذي المنشأ المجهول. ^{[ 9 ]}

• فاراداشاري، غوري ر . (2007). "سرطان ذو منشأ أولي مجهول" . أبحاث سرطان الجهاز الهضمي . 1 (6): 229-235 . ISSN 1934-7820 . PMC 2631214. PMID 19262901 .   
• "أنواع السرطان النادرة ذات الأورام الأولية غير المعروفة التي يتم تشخيصها متأخرًا جدًا - بيانات صحفية - GOV.UK" . www.gov.uk. تاريخ الاطلاع: 6 يوليو 2015 .

• med/1463 في eMedicine
• معلومات تمت مراجعتها سريريًا حول السرطان الأولي غير المعروف للمرضى، من مؤسسة أبحاث السرطان في المملكة المتحدة
• مؤسسة CUP – أصدقاء جو – معلومات ودعم مقرها المملكة المتحدة للمرضى المصابين بسرطان مجهول المنشأ.
• موقع Cancer.Net: سرطان أولي غير معروف