ورم عصبي صماوي

يصنف نظام تصنيف منظمة الصحة العالمية ( WHO) أورام الغدد الصماء العصبية إلى ثلاث فئات رئيسية، والتي تؤكد على درجة الورم بدلاً من الأصل التشريحي : ^{[ 5 ] [ 6 ]}

• الأورام العصبية الصماء جيدة التمايز، والتي تنقسم بدورها إلى أورام حميدة وأورام ذات سلوك غير مؤكد
• سرطانات الغدد الصماء العصبية جيدة التمايز (منخفضة الدرجة) ذات سلوك خبيث منخفض الدرجة
• سرطانات الغدد الصماء العصبية ضعيفة التمايز (عالية الدرجة)، وهي سرطانات الغدد الصماء العصبية ذات الخلايا الكبيرة وسرطانات الخلايا الصغيرة.

بالإضافة إلى ذلك، يعترف مخطط منظمة الصحة العالمية بالأورام المختلطة التي تجمع بين خصائص سرطان الغدد الصماء العصبية وسرطان الخلايا الظهارية ، مثل سرطان الخلايا الكأسية ، وهو ورم نادر في الجهاز الهضمي . ^{[ 7 ]}

يعتمد تصنيف ورم معين ضمن إحدى هذه الفئات على خصائص نسيجية محددة جيداً: الحجم، والغزو اللمفاوي الوعائي ، وعدد الانقسامات الخلوية ، ومؤشر كي-67 ، وغزو الأعضاء المجاورة، ووجود النقائل ، وما إذا كانت تنتج هرمونات . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

يُقرّ تصنيف منظمة الصحة العالمية لعام 2022 نظامًا ثلاثي المستويات لتصنيف معظم الأورام العصبية الصماء، ولا سيما أورام الجهاز الهضمي أو البنكرياسي الصفراوي، بالإضافة إلى أورام الجهاز التنفسي الهضمي العلوي والغدد اللعابية . يعتمد هذا النظام على معدل التكاثر الخلوي المُقاس بمعدل الانقسام الخلوي ومؤشر Ki-67 ، ويُصنّف الأورام العصبية الصماء إلى الدرجة الأولى (G1، منخفضة الدرجة)، والدرجة الثانية (G2، متوسطة الدرجة)، والدرجة الثالثة (G3، عالية الدرجة). على الرغم من أن نخر الورم يُعدّ عاملًا مرتبطًا بتوقعات أسوأ للمرض، إلا أنه غير مُدرج في تصنيف أورام الجهاز الهضمي أو البنكرياسي الصفراوي. مع ذلك، يُعدّ وجود أو غياب نخر الورم أحد مكونات تصنيف أورام عصبية صماء من أصول أخرى عديدة، مثل الجهاز التنفسي الهضمي العلوي والرئة والغدة الزعترية. ^{[ 8 ]}

سرطانات الغدد الصماء العصبية هي أورام غدد صماء عصبية عالية الدرجة وضعيفة التمايز ، ولذلك فإن تحديد درجة الورم غير ضروري. ^{[ 8 ]} تُصنف أورام الغدد الصماء العصبية في الرئة والغدة الزعترية بطريقة مماثلة، بما في ذلك السرطانات النمطية وغير النمطية، وسرطانات الغدد الصماء العصبية ذات الخلايا الصغيرة والكبيرة. ^{[ 8 ]}

علاوة على ذلك، يُقدّم تصنيف منظمة الصحة العالمية لعام 2022 نظامًا ثنائي المستويات لتصنيف سرطانات الغدة الدرقية النخاعية، يعتمد على عدد الانقسامات الخلوية ، ومؤشر Ki-67، ووجود أو غياب نخر الورم. وتجدر الإشارة هنا إلى تطبيق معايير مختلفة عن تلك المُطبقة على أورام الجهاز الهضمي، والجهاز التنفسي الهضمي، والرئة. ^{[ 8 ]}

تقليديًا، تُصنَّف أورام الغدد الصماء العصبية حسب موقعها التشريحي الأصلي. يمكن أن تنشأ هذه الأورام في مناطق مختلفة من الجسم، وغالبًا ما تتواجد في الأمعاء أو البنكرياس أو الرئتين . تتواجد أنواع مختلفة من الخلايا التي يمكن أن تُنتج هذه الأورام في الغدد الصماء ، كما أنها منتشرة بشكل واسع في جميع أنحاء الجسم، وأكثرها شيوعًا خلايا كولشيتسكي أو خلايا مشابهة لها تشبه الخلايا المعوية الصبغية ، والتي تُعد أكثر شيوعًا نسبيًا في الجهاز الهضمي والجهاز التنفسي. ^{[ 9 ]}

تشمل الأورام العصبية الصماء بعض أورام الجهاز الهضمي وخلايا جزر لانغرهانس في البنكرياس ، ^{[ 1 ]} وبعض أورام الغدة الزعترية والرئة، وسرطان النخاع في الخلايا المجاورة للجريبات في الغدة الدرقية . ^{[ 1 ]} تُدرج أحيانًا الأورام ذات الخصائص الخلوية المماثلة في الغدة النخامية ، والغدد جارات الدرقية ، والغدد الكظرية النخاعية، ^{[ 10 ]} أو تُستبعد أحيانًا. ^{[ 1 ]}

ضمن الفئة الواسعة لأورام الغدد الصماء العصبية، توجد أنواع عديدة ومختلفة من الأورام، ^{[ 11 ]} والتي لا تمثل سوى نسبة صغيرة من الأورام أو السرطانات في معظم هذه الأنسجة :

• الغدة النخامية : ورم عصبي صماوي في الفص الأمامي للغدة النخامية
• الغدة الدرقية : أورام الغدة الدرقية العصبية الصماء، وخاصة سرطان النخاع
• أورام الغدة الدرقية
• أورام الغدة الزعترية والمنصفية السرطانية ^{[ 12 ] [ 13 ]}
• أورام الغدد الصماء العصبية الرئوية ^{[ 14 ] [ 15 ]}
  • القصبة الهوائية ^{[ 13 ]}
  • أورام السرطانات الرئوية: السرطانات النموذجية (TC؛ منخفضة الدرجة)؛ السرطانات غير النموذجية (AC؛ متوسطة الدرجة)
  • سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة (SCLC)
  • سرطان الخلايا العصبية الصماء الكبيرة في الرئة (LCNEC) ^{[ 16 ]}
• سرطان الخلايا الصغيرة خارج الرئة (ESCC أو EPSCC)
• أورام الغدد الصماء العصبية المعدية المعوية البنكرياسية (GEP-NET) ^{[ 17 ] [ 18 ]}
  • أورام الجهاز الهضمي الأمامي (يمكن أن تشمل أورام الجهاز الهضمي الأمامي من الناحية المفاهيمية ليس فقط أورام الجهاز الهضمي الأمامي في المعدة والاثني عشر القريب، ولكن أيضًا البنكرياس، وحتى الغدة الزعترية والرئة والشعب الهوائية)
    • أورام الغدد الصماء البنكرياسية (إذا تم النظر إليها بشكل منفصل عن أورام الغدد الصماء المعدية المعوية) ^{[ 19 ]}
  • GEP-NET في الأمعاء الوسطى (من النصف البعيد من الجزء الثاني من الاثني عشر إلى الثلثين القريبين من القولون المستعرض)
    • الملحق، ^{[ 20 ]} بما في ذلك الأورام العصبية الصماء جيدة التمايز (حميدة)؛ الأورام العصبية الصماء جيدة التمايز (احتمالية خبيثة غير مؤكدة)؛ سرطان الغدد الصماء العصبية جيد التمايز (ذو احتمالية خبيثة منخفضة)؛ سرطان الغدد الصماء العصبية المختلط (سرطان الخلايا الكأسية، ويسمى أيضًا السرطان الغدي والسرطان الغدي المخاطي).
  • شبكة التعبير الجيني في الأمعاء الخلفية ^{[ 21 ] [ 22 ]}
• الكبد ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]} والمرارة ^{[ 26 ]}
• أورام الغدة الكظرية، وخاصة أورام لب الكظر
• ورم القواتم
• أورام الجهاز العصبي المحيطي ، مثل:
  • الورم الشفاني
  • ورم الخلايا شبه العصبية
  • ورم أرومي عصبي
• الثدي ^{[ 27 ]}
• الجهاز البولي التناسلي
  • ورم سرطاوي في المسالك البولية وسرطان الغدد الصماء العصبية ^{[ 28 ] [ 29 ]}
  • المبيض
  • ورم الغدد الصماء العصبية في عنق الرحم ^{[ 30 ]}
  • ورم البروستاتا ذو التمايز العصبي الصماوي ^{[ 31 ] [ 32 ]}
  • الخصيتان
• سرطان خلايا ميركل في الجلد (السرطان التربيقي)
• الأمراض الوراثية: ^{[ 33 ]}
  • الورم الصماوي المتعدد من النوع الأول (MEN1)
  • الورم الصماوي المتعدد من النوع الثاني (MEN2)
  • مرض فون هيبل لينداو (VHL) ^{[ 33 ]}
  • الورم الليفي العصبي من النوع 1 ^{[ 34 ] [ 35 ]}
  • التصلب الحدبي ^{[ 35 ] [ 36 ]}
  • عقدة كارني ^{[ 37 ] [ 38 ]}

تُصنّف الآفات العصبية الصماء نسيجياً وفقاً لمؤشرات تكاثر الخلايا، وليس تعدد أشكالها. وتوصي منظمة الصحة العالمية حالياً بنظام التصنيف التالي لجميع أورام الجهاز الهضمي والبنكرياس العصبية الصماء : ^{[ 39 ]}

إذا كان عدد الانقسامات الخلوية و Ki-67 غير متوافقين، يتم استخدام الرقم الذي يعطي أعلى درجة.

تُسمى الأورام العصبية الصماء من الدرجة الأولى والثانية بالأورام العصبية الصماء (NETs) - والتي كانت تُسمى سابقًا بالأورام السرطاوية. أما أورام الدرجة الثالثة فتُسمى سرطانات الغدد الصماء العصبية (NECs).

وقد تم اقتراح تقسيم فئة G3 الحالية إلى أورام متمايزة نسيجياً بشكل جيد وأورام متمايزة بشكل سيئ لتعكس بشكل أفضل التنبؤ بالتشخيص. ^{[ 40 ]}

لا يوجد حاليًا نظام تصنيف موحد لجميع أورام الغدد الصماء العصبية. عادةً ما يكون للأورام جيدة التمايز نظام تصنيف خاص بها يعتمد على موقعها التشريحي، بينما تُصنف الأورام ضعيفة التمايز والمختلطة كسرطانات في ذلك الموقع. على سبيل المثال، يُصنف سرطان الغدد الصماء العصبية المعدي وسرطان الغدد الصماء العصبية المختلط كسرطان أولي في المعدة. ^{[ 41 ]}

يتم تصنيف أورام الغدد الصماء العصبية من الدرجة الأولى والثانية في الجهاز الهضمي والبنكرياس وفقًا لنظام TNM كما يلي:

من الناحية النظرية، يوجد نوعان رئيسيان من أورام الغدد الصماء العصبية ضمن فئة أورام الغدد الصماء العصبية المعدية المعوية البنكرياسية: تلك التي تنشأ من الجهاز الهضمي وتلك التي تنشأ من البنكرياس . ويُستخدم مصطلح "السرطاني" عادةً للإشارة إلى كلا النوعين، مع أنه يُستخدم أحيانًا بشكل حصري لأورام الغدد الصماء العصبية ذات المنشأ الهضمي (كما هو الحال هنا)، أو بدلاً من ذلك، للأورام التي تُفرز هرمونات أو ببتيدات وظيفية مرتبطة بأعراض سريرية، كما ذُكر سابقًا.

إضافةً إلى الفئتين الرئيسيتين لأورام الغدد الصماء العصبية المعدية المعوية، تنشأ أشكال نادرة من هذه الأورام في أي مكان في الجسم، بما في ذلك الرئة والغدة الزعترية والغدة جارات الدرقية. قد يُسبب الورم السرطاوي القصبي انسدادًا في مجرى الهواء، والتهابًا رئويًا ، والتهابًا في غشاء الجنب، وصعوبة في التنفس، وسعالًا، ونفثًا للدم ، أو قد يرتبط بضعف، وغثيان، وفقدان الوزن، وتعرق ليلي، وألم عصبي، ومتلازمة كوشينغ. بعضها لا يُسبب أي أعراض. ​​تشمل أورام الغدد الصماء العصبية في الحيوانات سرطان الغدد الصماء العصبية في الكبد لدى الكلاب، ومرض ورم الوجه الشيطاني لدى شياطين تسمانيا . ^{[ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]}

معظم أورام الغدد الصماء العصبية البنكرياسية تكون متفرقة. ^{[ 55 ]} ومع ذلك، يمكن رؤية أورام الغدد الصماء العصبية في العديد من المتلازمات العائلية الوراثية، بما في ذلك: ^{[ 33 ]}

• الورم الصماوي المتعدد من النوع الأول (MEN1)
• الورم الصماوي المتعدد من النوع الثاني (MEN2)
• مرض فون هيبل لينداو (VHL) ^{[ 33 ]}
• الورم الليفي العصبي من النوع 1 ^{[ 34 ]}
• التصلب الحدبي ^{[ 35 ] [ 36 ]}
• عقدة كارني ^{[ 37 ] [ 38 ]}

بالنظر إلى هذه الارتباطات، تشمل التوصيات في الأورام العصبية الصماء تقييم التاريخ العائلي، وتقييم الأورام الثانوية، وفي حالات مختارة، إجراء اختبارات للكشف عن الطفرات الجرثومية مثل MEN1. ^{[ 1 ]}

قد تدفع الأعراض الناتجة عن إفراز الهرمونات إلى قياس مستويات هذه الهرمونات في الدم أو في البول، وذلك للتشخيص الأولي أو لتقييم التغيرات التي تطرأ على الورم. وقد يختلف النشاط الإفرازي لخلايا الورم أحيانًا عن الاستجابة المناعية للأنسجة تجاه هرمونات معينة. ^{[ 61 ]}

نظراً لتنوع النشاط الإفرازي للأورام العصبية الصماء، توجد العديد من المؤشرات المحتملة الأخرى، ولكن عادةً ما تكون مجموعة محدودة منها كافية للأغراض السريرية. ^{[ 1 ]} وبصرف النظر عن هرمونات الأورام الإفرازية، فإن أهم المؤشرات هي:

• الكروموجرانين أ (CgA)، الموجود في 99٪ من أورام السرطانات النقيلية ^{[ 62 ]}
• حمض 5-هيدروكسي إندول أسيتيك في البول (5-HIAA)
• إنولاز خاص بالخلايا العصبية (NSE، ثنائي غاما-غاما)
• سينابتوفيزين (P38)

تشمل المؤشرات الحديثة وجود نسخة مبتورة من الطرف الأميني لبروتين Hsp70 في أورام الغدد الصماء العصبية، بينما تغيب في جزر لانغرهانس البنكرياسية الطبيعية. ^{[ 63 ]} كما تُلاحظ مستويات عالية من CDX2 ، وهو منتج جيني أساسي لتطور وتمايز الأمعاء، في أورام الغدد الصماء العصبية المعوية. ويُلاحظ وجود البروتين الإفرازي العصبي الصماوي-55، وهو أحد أفراد عائلة الكروموجرانين ، في أورام الغدد الصماء البنكرياسية، ولكنه غير موجود في أورام الغدد الصماء العصبية المعوية. ^{[ 63 ]}

تُستخدم عادةً تقنيات التصوير المورفولوجي، مثل التصوير المقطعي المحوسب (CT) ، والتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI)، والتصوير بالموجات فوق الصوتية، والتنظير الداخلي ( بما في ذلك التنظير بالموجات فوق الصوتية). ويُستخدم التصوير المقطعي المحوسب متعدد المراحل والتصوير بالرنين المغناطيسي عادةً لأغراض التشخيص وتقييم العلاج. ويُجرى التصوير المقطعي المحوسب متعدد المراحل قبل وبعد حقن مادة تباين قائمة على اليود في الوريد، وذلك في كلٍ من المرحلة الشريانية المتأخرة والمرحلة الوريدية البابية (دراسة ثلاثية المراحل). وعلى الرغم من أن التصوير بالرنين المغناطيسي يتفوق عمومًا على التصوير المقطعي المحوسب، سواءً في الكشف عن الورم الأولي أو في تقييم النقائل، إلا أن التصوير المقطعي المحوسب مع حقن مادة التباين (CECT) متوفر على نطاق أوسع، حتى في المؤسسات الأكاديمية. ولذلك، غالبًا ما يكون التصوير المقطعي المحوسب متعدد المراحل هو الخيار الأمثل. ^{[ 6 ] [ 64 ]}

أدت التطورات في التصوير الطبي النووي، المعروف أيضًا بالتصوير الجزيئي، إلى تحسين أساليب التشخيص والعلاج لدى مرضى أورام الغدد الصماء العصبية. ويعود ذلك إلى قدرته ليس فقط على تحديد مواقع المرض، بل أيضًا على وصف خصائصها. تُعبر أورام الغدد الصماء العصبية عن مستقبلات السوماتوستاتين، مما يجعلها هدفًا فريدًا للتصوير. الأوكتريوتيد هو تعديل اصطناعي للسوماتوستاتين يتميز بعمر نصف أطول. يستخدم فحص أوكتريوسكان، المعروف أيضًا بالتصوير الومضاني لمستقبلات السوماتوستاتين (SRS أو SSRS)، الأوكتريوتيد المُعطى وريديًا والمرتبط كيميائيًا بمادة مشعة، غالبًا الإنديوم -111، للكشف عن الآفات الكبيرة التي تحتوي على خلايا ورمية تتفاعل بشدة مع الأوكتريوتيد.

أصبح بالإمكان الآن تصوير مستقبلات السوماتوستاتين باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET)، الذي يوفر دقة أعلى، وتصويرًا ثلاثي الأبعاد، وسرعة أكبر. ويُعدّ التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني باستخدام الغاليوم-68 (Galium -68 receptor PET -CT) أكثر دقة من فحص الأوكتريوتيد. ^{[ 65 ]} ولذلك، يتم استبدال فحص الأوكتريوتيد لأورام الغدد الصماء العصبية (NET) بشكل متزايد بفحص DOTATOC باستخدام الغاليوم-68 . ^{[ 66 ] [ 67 ]}

قد يكون التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني باستخدام فلوروديوكسي جلوكوز-18 (FDG-PET) مفيدًا لتصوير بعض أورام الغدد الصماء العصبية. ^{[ 68 ]} يُجرى هذا الفحص عن طريق حقن سكر مشع وريديًا. تستهلك الأورام الأسرع نموًا كمية أكبر من السكر. وباستخدام هذا الفحص، يمكن تقييم مدى شراسة الورم. مع ذلك، غالبًا ما تكون أورام الغدد الصماء العصبية بطيئة النمو وغير عدوانية، ولا تظهر بوضوح في التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني باستخدام FDG-PET.

يضمن التصوير الوظيفي باستخدام نظير السوماتوستاتين الموسوم بالغاليوم ومتتبعات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني 18F-FDG تحديد مراحل وتوقعات أفضل للأورام العصبية الصماء. ^{[ 69 ]}

يُتيح الجمع بين تصوير مستقبلات السوماتوستاتين والتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني باستخدام فلوروديوكسي جلوكوز (FDG PET) قياسَ التعبير عن مستقبلات السوماتوستاتين على سطح الخلية (SSTR) واستقلاب الجلوكوز، على التوالي. ^{[ 68 ]} وتُبرز إمكانية إجراء هذا الفحص على كامل الجسم محدودية الاعتماد على الفحص النسيجي المرضي المُستخلص من موقع واحد. وهذا يُتيح اختيار العلاج الأنسب لكل مريض على حدة. ^{[ 70 ]}

تُعد الجراحة عادةً العلاج الأمثل لأورام الغدد الصماء العصبية التي يمكن استئصالها بالكامل. ^{[ 4 ]} حتى في حال تقدم الورم وانتشاره إلى درجة يصبح فيها العلاج الجراحي غير ممكن، فإن للجراحة دورًا في تخفيف الأعراض وربما زيادة متوسط ​​العمر المتوقع. ^{[ 76 ]}

يُوصى باستئصال المرارة في حال التفكير في العلاج طويل الأمد بنظائر السوماتوستاتين . ^{[ 89 ] : 46}

تم استخدام AdVince، وهو نوع من العلاج الجيني باستخدام فيروس غدي معدل وراثيًا ^{[ 105 ]} وبدعم من حملة التمويل الجماعي iCancer ^{[ 106 ]} ، في تجربة المرحلة الأولى ضد NET في عام 2016. ^{[ 107 ]}

تُبذل جهود إضافية نحو علاجات أكثر تخصيصًا لأورام الغدد الصماء العصبية ^{[ 108 ]} من خلال الجمع بين منصات فحص الأدوية وزراعة الخلايا خارج الجسم الحي المشتقة من المرضى والتي تحاكي الجوانب ذات الصلة بالأورام الأصلية . ^{[ 109 ] [ 110 ]}