بروتين ربط CREB

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة

بروتين ربط CREB ، المعروف أيضًا باسم CREBBP أو CBP أو KAT3A (حيث CREB هو بروتين ربط عنصر استجابة cAMP)، هو مُنشِّط مُشارك مُشفَّر بواسطة جين CREBBP في البشر، الموجود على الكروموسوم 16p13.3. [ 5 ] [ 6 ] يتمتع CBP بوظائف أسيتيل ترانسفيراز جوهرية ؛ فهو قادر على إضافة مجموعات أسيتيل إلى كلٍّ من عوامل النسخ، بالإضافة إلى ليسينات الهيستون، وقد ثبت أن الأخيرة تُغيِّر بنية الكروماتين، مما يجعل الجينات أكثر سهولة في الوصول إليها للنسخ . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] يُلاحَظ نشاط الأسيتيل ترانسفيراز الفريد هذا أيضًا في إنزيم نسخ آخر، وهو EP300 (p300). تُعرف هذه البروتينات مجتمعةً باسم عائلة المُنشِّطات المُشاركة p300-CBP ، ومن المعروف أنها ترتبط بأكثر من 16000 جين في البشر. مع ذلك، ورغم تشابه هذه البروتينات في العديد من الخصائص البنيوية، تشير الأدلة الحديثة إلى أن هذين المُنشِّطين المُساعدين قد يُعزِّزان نسخ جينات ذات وظائف بيولوجية مختلفة. [ 7 ] [ 11 ] [ 12 ]

على سبيل المثال، ثبت تورط بروتين CBP وحده في مجموعة واسعة من الأمراض، بما في ذلك سرطان القولون والمستقيم وسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة . في هذه الأمراض، تبين أن ارتباط CBP ببروتين β-catenin يعزز تكاثر الخلايا السرطانية وشدة المرض، بينما يؤدي ارتباط p300/β-catenin إلى تمايز الخلايا و/أو موتها المبرمج . [ 11 ] [ 13 ] كما ثبت أن CBP يساعد في تنظيم وظائف الكبد من خلال الحفاظ على توازن الطاقة استجابةً للتغيرات في ظروف تغذية الخلايا، وذلك عن طريق تنظيم نشاط عوامل النسخ والجينات المسؤولة عن تكوين الدهون وتكوين الجلوكوز . [ 6 ] ويرتبط CBP أيضًا بأسباب العديد من الأمراض الأخرى، بما في ذلك الأورام الدموية الخبيثة والأورام الصلبة الأخرى، وداء السكري ، والفصام ، ومرض الزهايمر ، والاكتئاب ، والعديد من الحالات العصبية الأخرى. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

بناء

يبلغ طول بروتين CBP الوظيفي حوالي 7362 نيوكليوتيدًا، ويُشفّر 2441 حمضًا أمينيًا. [ 8 ] [ 18 ] لا يتفاعل CBP مباشرةً مع عناصر المحفز؛ بل يتم نقله إلى الموقع عبر تفاعلات بروتين-بروتين ناتجة عن ارتباط نطاقاته البنيوية المختلفة مع مُنشّطات نسخية أخرى. [ 8 ]

مجالات أصابع الزنك الانتقالية للمهايئ

يحتوي بروتين CBP على نطاقين من نوع أصابع الزنك الانتقالية (TAZ)، يتألف كل منهما من أربعة حلزونات ألفا مُثبَّتة بأيونات الزنك. يُفضِّل كلٌّ من نطاقي TAZ1 وTAZ2 البقايا الكارهة للماء ضمن تسلسلات الأحماض الأمينية الأمفيباثية، وتتعزز ألفة ارتباطهما بتفاعل البقايا الحمضية مع السلاسل الجانبية الموجبة. [ 19 ] كما يُحتمل أن تُنظَّم العوامل التي ترتبط بنطاق TAZ2 عبر الأسيتلة نظرًا لقربه من نطاق الأسيتيل ترانسفيراز (KAT). [ 19 ]

تنظيم المجالات البروتينية الرئيسية لـ CBP

المناطق الغنية بالسيستين والهيستيدين

على الرغم من تحديد ثلاثة نطاقات غنية بالسيستين والهيستيدين ضمن بروتين CBP، إلا أن الوظائف البنيوية للنطاقين 1 و3 (CH1 وCH3) فقط هي التي حُددت. [ 8 ] يرتبط عدد من العوامل المرتبطة ببروتين CBP إما بالنطاق CH1 أو CH3، أو بكليهما، على الرغم من موقعهما في طرفي البروتين المتقابلين. وحتى الآن، لا يُعرف الكثير عن التفاعل بين هذين النطاقين. وقد تبين أن البنية الأولية للنطاقين CH1 وCH3 تنقسم إلى تسلسلات توافقية قادرة على الارتباط بأيونات الزنك (Zn2 + ). [ 8 ] كما أظهرت التجارب التي أُجريت أن البقايا الموجودة في هذه التسلسلات ضرورية لحدوث التنشيط المشترك للنسخ بواسطة النطاق CH1 أو CH3. [ 8 ] أما منطقة CH2، الموجودة في منتصف البروتين، ضمن نطاق الأسيتيل ترانسفيراز، فلا تحتوي على هذا التسلسل التوافقي، ولم يُثبت بشكل قاطع قدرتها على الارتباط بأيونات الزنك.

نطاق التفاعل مع نطاق قابل للتحفيز بواسطة الكيناز

يُعرف أيضًا باسم نطاق KIX ، ونطاق ربط CREB، ونطاق تفاعل MYB

يُعد نطاق التفاعل مع نطاق الكيناز المُحفَّز (KIX) أيضًا النطاق البروتيني الموجود على CBP وp300 حيث تتشكل ثنائيات غير متجانسة من تفاعل CBP (أو p300) مع عوامل النسخ الأخرى والمنشطات المساعدة. ويتكون هذا النطاق من ثلاثة حلزونات ألفا واثنين من حلزونات 3 10 ذات ألفة عالية لتسلسلات البروتينات الأمفيباثية. [ 19 ] ومن المثير للاهتمام أن هذه الحلزونات يمكن أن تتخذ عددًا من الأشكال المختلفة، مما يُمكّن النطاق من الحفاظ على مستوى من التفاعل المتعدد مع ممارسة التحكم التنظيمي في الوقت نفسه. [ 19 ] يتحكم نطاق KIX في معدل النسخ، وقد ثبت أنه بالغ الأهمية لتكوين الدم. [ 8 ] [ 19 ] [ 20 ] وقد تبين أن بعض البروتينات التي ترتبط بهذا النطاق ترتبط به تنافسيًا - مثل CREB وMyb - بينما ترتبط بروتينات أخرى عبر التعاون التآزري كما في حالة MLL و Myb . [ 19 ]

برومودومين

تتكون نطاقات البرومودومين (BRD) من حوالي 110 أحماض أمينية، ووظيفتها التعرف على جزيئات الليسين المؤستلة. [ 8 ] وهي تتألف من أربعة حلزونات ألفا يسارية متصلة بحلقات تُشكل جيوب ارتباط كارهة للماء. [ 8 ] [ 19 ] يرتبط نطاق البرومودومين الخاص ببروتين CBP بمناطق من الجينوم غنية ببقايا الليسين المؤستلة، مما يعني أنها فقدت شحنتها الموجبة، وبالتالي يقل انجذاب الهيستونات للحمض النووي، مما يجعل المنطقة أكثر انفتاحًا وسهولة في الوصول إليها لعملية النسخ. وقد ثبت أن بروتين p53 المؤستل وبروتين STAT3 يرتبطان بنطاق البرومودومين الخاص ببروتين CBP. [ 18 ]

البنية البلورية لنطاق البرومودومين لبروتين CBP البشري المرتبط بالليسين المؤستل. معرف PBD: 3P1C

نطاق أسيتيل ترانسفيراز الليسين

يُعد نطاق أسيتيل ترانسفيراز الليسين (KAT)، المكون من 380 حمضًا أمينيًا، أحد أهم المكونات البنيوية المميزة لبروتين CBP. ويتم تنظيم نشاطه عبر فسفرة CBP. ومن المثير للاهتمام قدرته على أسيتلة ليس فقط الهستونات، بل بروتينات أخرى أيضًا. يوجد حاليًا أكثر من 100 ركيزة معروفة لنطاق KAT الخاص بـ CBP، بما في ذلك بروتينات مثل p53 و E2F -1-3 و GATA-1 و MyoD و CREB . [ 18 ] تُظهر قدرة CBP على أسيتلة p53 عبر نطاق KAT الخاص به، مما يزيد من ألفة p53 لنطاق البرومودومين الخاص بـ CBP، آليةً مثيرةً للاهتمام يُمكن من خلالها لهذا البروتين الفريد تنظيم نسخ الجينات ذاتيًا.

نطاق ارتباط المنشط المساعد للمستقبلات النووية

يُعرف أيضًا باسم نطاق ربط عامل استجابة الإنترفيرون (IBiD)

يقع نطاق ارتباط المنشط المساعد للمستقبلات النووية (NCBD) في الطرف الكربوكسيلي لبروتين CBP، ويتذبذب في حالته غير المرتبطة بين عدة هيئات. [ 19 ] يؤدي ارتباط البروتين المستهدف بنطاق NCBD إلى طيه في ثلاثة حلزونات تعمل تحديدًا على الارتباط بالنطاقات غير المنتظمة لشركائه في الارتباط. [ 19 ] من بين البروتينات المعروفة بارتباطها بهذه المنطقة: ACTR (p160) - وهو منشط مساعد لمستقبلات الغدة الدرقية والريتينويد، ونظيره SRC-1 ، وp53، و SMAD . [ 20 ] [ 19 ]

التفاعلات

البروتينات التي ثبت تفاعلها بشكل خاص مع CBP

   

وظيفة

يُعبر عن هذا الجين بشكل واسع النطاق، ويشارك في التنشيط المشترك للعديد من عوامل النسخ المختلفة . يمتلك بروتين CBP آليتين أساسيتين لتنظيم التعبير الجيني: الأولى كإنزيم أسيتيل ترانسفيراز، والثانية كبروتين داعم يُساعد في استقطاب وبناء المركبات الضرورية للنسخ أو إعادة تشكيل الكروماتين. يزيد فسفرة CBP من نشاطه كإنزيم أسيتيل ترانسفيراز، وهي عملية يُفترض أنها تُنظم بطريقة تعتمد على دورة الخلية. [ 18 ] تشير نتائج حديثة إلى أن نشاط الغلكزة N بعد الترجمة، الذي يتوسطه CBP، يُغير من بنية البروتينات المتفاعلة مع CBP، مما يؤدي إلى تنظيم التعبير الجيني ونمو الخلايا وتمايزها. [ 28 ]

التمييز عن الصفحة 300

كثيرًا ما يُستخدم مصطلحا CBP وp300 في الأبحاث العلمية (خاصةً في الأبحاث القديمة) بشكلٍ متبادل، ويُشار إليهما اختصارًا بـ CBP/p300. يُعدّ هذا الدمج منطقيًا نظرًا لتشابه تسلسل الأحماض الأمينية، والبنية، وسلوك الارتباط بين هذين البروتينين. مع ذلك، تُشير الأبحاث الجارية إلى أن CBP وp300 يحتفظان بوظائف بيولوجية متميزة، وبالتالي لا ينبغي الخلط بينهما.

تشابه تسلسل الأحماض الأمينية بين عوامل النسخ CBP و p300.

أُفيد بأنه على الرغم من تشابه ركائز الهيستون، فإنّ CBP وp300 يمتلكان ركائز أسيتيل ترانسفيراز مختلفة ومفضلة عند انخفاض كميات الهيستون أو أسيتيل-CoA المتاحة. [ 18 ] في تجربة أُجريت على فيروس الهربس المرتبط بساركوما كابوزي ، تبيّن أن البروتين المرضي (vIRF) يزداد تعبيره بواسطة CBP وينخفض ​​بواسطة p300. [ 12 ] أظهرت دراسات تعطيل جين p300 المتماثل في الفئران موتًا جنينيًا، مع حدوث خلل في تكوين الأنبوب العصبي وضعف في نمو القلب خلال فترة بقائها المحدودة. إضافةً إلى ذلك، لم تتمكن الخلايا الليفية المعزولة من هذه الفئران من التكاثر بشكل صحيح، وكانت تفتقر إلى مستقبل حمض الريتينويك . [ 7 ] [ 18 ] كانت الفئران المعدلة وراثيًا والمتماثلة الزيجوت لنسخ متحولة من جين CBP (تفتقر إلى نطاق KAT) مميتة في المرحلة الجنينية أيضًا، ولكن بدلًا من ذلك، عانت هذه الفئران من ضعف في تكوين الأوعية الدموية واضطراب في تكوين الدم تميز بغياب تكاثر الخلايا الجذعية وتغير في البيئة الدقيقة المكونة للدم. [ 18 ] تشير حقيقة أن كلًا من الفئران المعدلة وراثيًا المتماثلة الزيجوت لحذف جيني CBP وp300 كانت مميتة في المرحلة الجنينية إلى أن هذه العوامل تلعب دورًا حاسمًا في تكوين الجنين. كما تشير الأنماط الظاهرية المختلفة لهذه الأجنة إلى أن CBP وp300 ينظمان جوانب مختلفة من التطور الجنيني.

دورها في تنظيم دورة الخلية

يتحكم كل من CBP و p300 في تقدم دورة الخلية في نقاط مختلفة من خلال العديد من وظائفهما التنظيمية المختلفة.

أظهرت دراسات أُجريت في أواخر التسعينيات أن ذروة نشاط إنزيم أسيتيل ترانسفيراز CBP تحدث عند الانتقال بين مرحلتي G1/S من نقطة تفتيش دورة الخلية . [ 29 ] ونظرًا لتركيزات CDK2 الموجودة في الخلية في هذه المرحلة من دورة الخلية، فقد افترض الباحثون أن CDK2 قد يكون منظمًا رئيسيًا لهذه التعديلات ما بعد الترجمة. [ 7 ] وقد تبين أن إعطاء مثبطات سيكلين E/CDK2 يثبط بالفعل النشاط الإنزيمي لنطاق KAT الخاص بـ CBP. [ 29 ] ومن البروتينات الأخرى التي ثبت أنها تُفسفر CBP: كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين (MAPK) ، وكيناز البروتين A ( PKA) ، وكيناز البروتين A المنشط بالكالسيوم 4 (CAMK4) . [ 7 ] [ 18 ] وقد تبين أن سيرين-133 هو بقايا مهمة يتم فسفرتها بواسطة PKA لبدء النشاط النسخي لـ CBP. [ 30 ] [ 20 ]

تُعدّ عائلة عوامل النسخ E2F ضرورية لانتقال الخلية من طور G1 إلى طور S من دورة الخلية. [ 31 ] ترتبط هذه العوامل بتسلسل توافقي في منطقة المحفز للجينات المشاركة في تضاعف الحمض النووي. وقد ثبت أن CBP (وp300) يتفاعلان مع بروتينات E2F كمنشط مساعد، وكعامل أسيتيل ترانسفيراز، مما يؤدي إلى زيادة ألفة ارتباط E2F بالحمض النووي. [ 5 ] [ 12 ] أظهرت دراسة أجريت عام 2000، باستخدام حقن مجهري لأجسام مضادة ضد CBP/p300، انخفاضًا ملحوظًا في عدد الخلايا القادرة على الانتقال إلى طور S، مما يدعم فكرة أن CBP ضروري لنسخ العوامل اللازمة لانتقال الخلية من طور G1 إلى طور S. [ 12 ]

يُعتقد أيضًا أن بروتين CBP يُسهّل عملية تضاعف الحمض النووي خلال طور S عن طريق أستلة الهستونات المحيطة بمواقع بدء التضاعف . [ 12 ] تعمل أستلة الهستونات ، وتحديدًا بقايا الليسين فيها، على إضعاف التفاعل الكهربائي بين الهستون والحمض النووي، مما يجعل هذه المنطقة أكثر انفتاحًا وسهولة في الوصول إليها للآليات اللازمة لتضاعف الحمض النووي. من بين علامات أستلة الهستون المرتبطة بالمناطق النشطة، أستلة الليسين 18 في الهستون 3 (H3K18ac) وأستلة الليسين 27 في الهستون 3 (H3K27ac). [ 12 ] كما ثبت أن بروتين CBP يُأستل اثنين من الإندونوكليازات ( FEN1 و DNA2 ) المشاركة في معالجة شظايا أوكازاكي . [ 12 ]

يُعد مُركّب تعزيز الطور الانفصالي/السيكلزوم (APC/C) مُكوّنًا رئيسيًا آخر في دورة الخلية، ويتم تنظيمه بواسطة CBP . يتألف هذا المُركّب من وحدات فرعية عديدة مُصنّفة ضمن نطاقين فرعيين، هما "مصباح القوس" و"المنصة"، ويعمل كإنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز يستهدف مُكوّنات مُرتبطة بدورة الخلية، مثل السيكلين B ، والسيكورين ، و PLK1، لتحليلها بواسطة البروتيازوم . [ 32 ] [ 33 ] وقد ثبت أن وحدتين فرعيتين من APC/C تتفاعلان مُباشرةً مع CBP: AP5، الموجودة في نطاق المنصة الفرعي، وAP7، الموجودة في نطاق مصباح القوس الفرعي. [ 32 ] [ 33 ] أظهرت التجارب التي أُجريت باستخدام تقنية RNAi لكبح CBP وp300 بشكل كامل، زيادات كبيرة في تركيزات البروتينات التي يستهدفها APC/C عادةً، وتسببت في توقف عدد من الخلايا في الطور الانقسامي من دورة الخلية. [ 33 ]

ثبت أن البروتينين CBP وp300 يقومان بأستلة عوامل رئيسية تشارك في عمليات إصلاح الحمض النووي المختلفة ، بما في ذلك إصلاح استئصال القاعدة ، وإصلاح استئصال النيوكليوتيد ، والربط غير المتجانس للنهايات . [ 23 ] يلعب البروتينان CBP وp300 دورًا في أستلة بروتينات الاستجابة لتلف الحمض النووي ، ويؤثر هذا التعديل ما بعد الترجمة على وظيفتها. [ 23 ]

دورها في المرض

متلازمة روبنشتاين-تايبي

متلازمة روبنشتاين-تايبي (RTS) اضطراب وراثي نادر ينتج عن طفرات جينية في جين CBP أو p300. [ 34 ] يُمثل النوع الأول من متلازمة روبنشتاين-تايبي، الناجم عن طفرات في جين CBP، والذي تم توثيق أكثر من 500 نوع مختلف منه، حوالي 55% من جميع الحالات، بينما يُمثل النوع الثاني، الناجم عن أي من الأنواع الـ 120 تقريبًا من طفرات p300، 8% فقط من الحالات المُشخصة. [ 35 ] وقد ثبت أن غالبية هذه الطفرات تُسبب فقدان وظيفة الجين من خلال الحذف أو الطفرات النقطية أو الطفرات المُقَطِّعة. [ 12 ] تُشير الإحصائيات إلى أن مرضى متلازمة روبنشتاين-تايبي مُعرضون لخطر متزايد للإصابة بالسرطان، حيث يُعزى حوالي 5% من هذا الخطر إلى أورام خبيثة لدى الأطفال تنشأ من الخلايا العصبية. [ 12 ] غالبًا ما يعاني الأفراد المصابون بمتلازمة النفق الرسغي من تشوهات هيكلية، وعيوب تشريحية عصبية، واضطرابات عقلية تشمل انخفاض مستويات الذكاء، ونقص الانتباه، وضعف التنسيق الحركي. [ 22 ]

السرطانات ذات الطفرات المتكررة في جين CBP [ 12 ]
نوع السرطانشمالنسبة العينات المتحولة
سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي6633.3
سرطان الخلايا الحرشفية في الجلد7728.6
سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية في المنطقة الهامشية1513.3
سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذو الخلايا البائية الكبيرة24212.0
سرطان الغدد اللعابية639.5
سرطان المثانة4388.9
سرطان بطانة الرحم3378.0
سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة527.7
سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات هرمون الإستروجين807.5

سرطان

ثبت أن لبروتين CBP دورًا في جميع مراحل تطور الورم. [ 8 ] ونظرًا لدوره المحوري في تنظيم تكاثر الخلايا ونموها وهجرتها وموتها المبرمج، يُعتبر جينًا ورميًا أو كابحًا للورم. [ 5 ] على النقيض من ذلك، فقد ارتبط ازدياد نشاط CBP حتى الآن بمجموعة متنوعة من الأورام الخبيثة، بما في ذلك سرطان الثدي ، وسرطان الرئة ، وسرطان البروستاتا ، وسرطان القولون والمستقيم، وسرطانات الدم الحادة، وسرطان الرأس والعنق ، وغيرها الكثير. [ 8 ] [ 11 ] [ 18 ] [ 12 ] ووفقًا لقاعدة بيانات الطفرات الجسدية في السرطان ( COSMIC )، فإن أكثر الطفرات الجينية شيوعًا في CBP هي طفرات الاستبدال (التي تمثل حوالي 71% من جميع طفرات CBP). وتحدث الطفرات الأكثر شيوعًا في نطاق KAT، مما يؤدي في الغالب إلى انخفاض أو تثبيط نشاط أسيتيل ترانسفيراز. [ 12 ]

الأورام الدموية الخبيثة

أظهرت الفئران الجنينية غير المتجانسة لجين CBP (Cbp +/- ) " تكوين دم خارج النخاع ، وانخفاضًا في عدد خلايا نخاع العظم [نسبة أقل من نخاع العظم إلى الدهون]، واضطرابات في تمايز الخلايا المكونة للدم". [ 18 ] وبحلول عمر السنة، ازدادت نسبة الإصابة بسرطان الدم أو الأورام الدموية لدى هذه الفئران. [ 25 ] ومن المثير للاهتمام أن تسلسل الأورام أظهر فقدان التغاير الزيجوتي للأليل الطبيعي . [ 18 ] أحد التفسيرات المقترحة لهذه النتائج التجريبية هو أن CBP يلعب دورًا في التجديد الذاتي للخلايا الجذعية المكونة للدم . [ 18 ]

في حالات المرضى المصابين بابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML) ومتلازمة خلل التنسج النخاعي ، تبين أن بروتين CBP يكتسب وظيفة جديدة. [ 12 ] يحدث هذا عبر عمليات تبادل كروموسومية بين CBP وناقل أسيتيل آخر يُسمى إصبع الزنك لابيضاض الدم أحادي النواة (MOZ)، أو بين جين MORF (العامل المرتبط بـ MOZ) وجين MLL (ابيضاض الدم المختلط السلالة). [ 12 ] في كلتا الحالتين، ينتج عن ذلك بروتينات مُدمجة يفقد فيها الطرف الكربوكسيلي لبروتين CBP، بينما تبقى نطاقات ناقل الأسيتيل من كلا البروتينين، مما يؤدي إلى زيادة نشاط KAT وظهور المرض. [ 12 ]

بالنسبة للمرضى الذين يعانون من حالة انتكاس من ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد (ALL)، فقد تم الإبلاغ عن أن حوالي 18٪ منهم لديهم طفرات في نطاق CBP KAT. [ 18 ]

الأورام الصلبة

تم إنشاء الصورة باستخدام برنامج Biorender
تنشط مسارات النسخ المختلفة في السرطانات عن طريق ارتباط β-catenin مع CBP أو نظيره p300. يؤثر تثبيط ICG-001 فقط على CBP/β-catenin.

على الرغم من ندرة حدوثها نسبيًا، فقد تم تحديد طفرات في جين CBP في سرطان الرئة . [ 21 ] كما كشفت تحليلات إضافية أنه خلال المراحل المبكرة من تكوّن أورام الظهارة التنفسية، يزداد التعبير عن جين CBP، بالإضافة إلى AP-1 وسيكلين D1، وهي عوامل معروفة بارتباطها بنشاط النسخ لجين CBP. قد يؤدي هذا التعبير الزائد إلى أحداث إشارات لاحقة تُسهم في نمو ورم الرئة. [ 21 ]

ارتبطت شدة سرطان القولون والمستقيم وسرطان الرأس والعنق (HNSCC) بتفاعل بروتين CBP مع β-catenin، وهو عامل حاسم في مسار إشارات Wnt الكلاسيكي . [ 11 ] [ 13 ] يؤدي تفاعل CBP مع β-catenin إلى نسخ جينات مسؤولة عن خصائص سرطانية أكثر شراسة، بما في ذلك وجود مجموعات من الخلايا الجذعية السرطانية، وانخفاض ارتشاح الخلايا المناعية، وزيادة احتمالية الانتشار. [ 13 ] أظهرت التجارب التي درست استخدام مثبط جزيئي صغير لتفاعل β-catenin/CBP (ICG-001)، والذي لا يمنع تفاعل p300/β-catenin، انخفاضًا في التسرطن وزيادة في تمايز الخلايا وموتها المبرمج. [ 11 ] [ 13 ]

يُعزى ارتفاع إشارات الهرمونات النووية، التي تتوسطها مستقبلات الأندروجين (AR) والإستروجين (ER)، إلى عدد من حالات سرطان البروستاتا والثدي ، على التوالي. [ 11 ] من المعروف أن بروتين CBP يتفاعل مع مستقبلات الأندروجين والإستروجين في كلٍ من سياق المُنشِّط المُشارك وسياق أسيتيل ترانسفيراز. وقد ثبت أن تثبيط نشاط إنزيم أسيتيل ترانسفيراز CBP يُقلل من إشارات مستقبلات الأندروجين والإستروجين عن طريق خفض تنظيم التعبير عن المستقبلات؛ وهذا بدوره يُثبِّط تكوُّن الأورام الخبيثة. [ 11 ]

التوازن الأيضي

يُعدّ استتباب الطاقة ، الذي يعتمد على توازن الجلوكوز والدهون ، ضروريًا لبقاء الكائن الحي. [ 6 ] تشمل الأمراض التي تُسبب خللًا في النشاط الأيضي السمنة ، وداء السكري من النوع الثاني ، ومرض الكبد الدهني غير الكحولي . في سياق التوازن، يُحفز الإفراط في التغذية عملية تكوين الدهون استجابةً لارتفاع تركيز الجلوكوز والأنسولين، بينما يُحفز الصيام عملية أكسدة بيتا (تكسير الدهون) وعملية استحداث الجلوكوز . [ 6 ] أظهرت التجارب التي أُجريت على فئران بدينة نتيجة النظام الغذائي زيادةً في تكوين الدهون مدفوعةً بزيادة التعبير عن البروتين الرابط لعنصر تنظيم الستيرول 1C ( SREBP1C )، الذي يعمل بالتنسيق مع البروتين الرابط لعنصر الاستجابة للكربوهيدرات ( ChREBP ). كلاهما عاملان نسخ أساسيان لتكوين الدهون، وكلاهما يخضع لعملية أستلة بواسطة CBP، وهي تعديل ما بعد الترجمة يزيد من نشاطهما النسخي. [ 6 ] لتحقيق التوازن مع زيادة تخليق الدهون، يحتاج الجسم إلى القدرة على تصدير هذه الجزيئات الكبيرة من الخلايا وتخزينها. يُعدّ بروتين نقل الدهون الثلاثية الميكروسومي ( MTP ) مسؤولاً عن تجميع البروتينات الدهنية وإفرازها، ويرتبط بإنزيم فكّ لولب الحمض النووي الريبي DDX3، الذي يتفاعل مع CBP مُسبباً أستلة HNF4 ، مما يزيد بدوره من معدل نسخ MTP في حلقة تغذية راجعة إيجابية. [ 6 ]

يلعب بروتين CBP دورًا في تنظيم استتباب الجلوكوز أثناء الصيام. وقد أظهرت الأبحاث أيضًا أن الجلوكاجون ، وهو هرمون يُفرز عند انخفاض مستوى السكر في الدم، يُنشّط بروتين ربط عنصر استجابة cAMP ( CREB )، الذي يرتبط بدوره ببروتين CBP كمنشط مساعد لنسخ جين FOXO1. [ 6 ] يُعدّ FOXO1 عامل نسخ لإنزيمات، من بينها جلوكوز-6-فوسفاتاز وفوسفينول بيروفات كاربوكسي كيناز ( PECK1 )، وهي ضرورية لعملية استحداث الجلوكوز.

الاضطرابات العصبية

ثبت أن لبروتين CREB خصائص وقائية عصبية. [ 14 ] ونظرًا لارتباطه بمتلازمة الألم المزمن، فإن فهم دور CBP في المسارات العصبية وكيفية تأثير اضطراباته على المرض يزداد أهمية. وقد صُممت نماذج حيوانية عديدة لتقييم التغيرات في وظائف الحركة والتعلم والذاكرة لدى الفئران التي تحمل طفرات في جين CBP. أظهرت الفئران المعدلة وراثيًا (cKO) التي تحمل نسخة واحدة من جين CBP أو طفرات نقطية فيه، عيوبًا في الذاكرة، وتحديدًا فيما يتعلق بالذاكرة طويلة الأمد . [ 22 ] أما الفئران التي تحمل طفرات نقطية متماثلة في نطاق KIX الخاص بجين CBP، فقد أظهرت ضعفًا في تعلم المهارات الحركية وتنفيذها. [ 22 ] وبالإضافة إلى التحديات العصبية التي يعاني منها مرضى متلازمة روبنشتاين-تايبي (انخفاض مستوى الذكاء، ونقص الانتباه)، تُعزى متلازمة الألم المزمن إلى مجموعة متنوعة من الأعراض العصبية التي تميز أنواعًا مختلفة من الأمراض.

اضطرابات طيف الكحول الجنيني

اضطرابات طيف الكحول الجنيني (FASD) هي تصنيف للأمراض التي تنتج جميعها عن التعرض للكحول أثناء الحمل. [ 22 ] تشمل أعراض هذه الاضطرابات ضعف التعلم المعتمد على المخيخ، وضعف التناسق الحركي، واختلال التوازن. [ 22 ] في الفئران المصابة باضطرابات طيف الكحول الجنيني، تبين انخفاض تركيز بروتين ربط الكانابينويد (CBP) وانخفاض مستويات أستلة الهيستونين H3 وH4. [ 22 ]

مرض هنتنغتون

مرض هنتنغتون (HD) هو اضطراب عصبي تنكسي مميت ومتفاقم، ينتج عن طفرة جينية في جين هنتنغتين، مما يؤدي إلى تخليق بروتين هنتنغتين (Htt) متحور. [ 22 ] تشمل الأعراض الأكثر شيوعًا لهذا المرض اضطرابات الحركة، بما في ذلك ضعف الوظائف الحركية، وتغيرات سلوكية، وضعف إدراكي يؤدي في النهاية إلى الخرف. [ 36 ] لوحظ في النماذج الحيوانية أن مرضى هنتنغتون يعانون من انخفاض في نشاط بروتين CBP وانخفاض في أستلة الهيستونات العصبية. [ 22 ] أظهرت الأبحاث أن بروتين هنتنغتين المتحور يتفاعل مباشرة مع بروتين CBP. وقد افترض الباحثون أن بروتين هنتنغتين المتحور إما قادر على تحطيم بروتين CBP، أو أنه يثبط بشكل مباشر نطاق أستلة ناقلة في بروتين CBP. [ 22 ] [ 14 ]

مرض الزهايمر

مرض الزهايمر (AD) هو مرض تنكسي عصبي متفاقم، ويُشخَّص بناءً على وجود لويحات الأميلويد بيتا (Aβ) العصبية وتشابكات تاو (τ) الليفية العصبية. [ 22 ] ولأن الأسباب الدقيقة للمرض غير مفهومة بوضوح، توجد عدة آليات مختلفة يُفترض أن يلعب فيها بروتين CBP دورًا في تطور مرض الزهايمر. في العديد من حالات الزهايمر العائلي المبكر (FAD)، توجد طفرات في البروتينات التي تُكوِّن الإنزيم المسؤول عن تكوين لويحات Aβ. ينخفض ​​نشاط CBP في غياب هذه البروتينات ( بريسينيلين 1 أو بريسينيلين 2 ). [ 16 ] [ 22 ] بالإضافة إلى ذلك، في نماذج الفئران المصابة بمرض الزهايمر، تبيَّن وجود انخفاض في أستلة الهيستونات العصبية، وهي وظيفة حيوية لبروتين CBP. [ 22 ]

تثبيط CBP

نظراً لدور CBP المحوري في تنظيم العديد من العمليات الفيزيولوجية، فقد اكتسب تطوير مثبطات نشاطه أهمية متزايدة كعلاجات محتملة. وحتى الآن، لم يصل سوى جزء ضئيل مما تم اكتشافه إلى التجارب السريرية.

مركبات تم تحديدها لتثبيط CBP
دواءمرحلة التطورالأمراض/المناطق المستهدفةمرجع
A-485في المختبر/ في الجسم الحيالأورام الدموية الخبيثة، مستقبلات الأندروجين الإيجابية

سرطان البروستاتا

[ 37 ]
C646في المختبر/ في الجسم الحيالأورام الصلبة، إنقاذ أستلة الهيستون العصبي الظهاري[ 8 ]
CBP30في المختبرأمراض المناعة الذاتية[ 8 ]
CCS1477المرحلة 1ب/2أسرطان البروستاتا المتقدم المقاوم للعلاج الهرموني،

الأورام الدموية الخبيثة

[ 10 ] [ 8 ]
CPI-637في المختبر/ في الجسم الحيسرطان البروستاتا المقاوم للعلاج الهرموني[ 38 ]
dCBP-1في السيليكونالورم النخاعي المتعدد (MM)[ 39 ]
DC_CP20في السيليكونسرطان الدم[ 8 ]
E7386المرحلة الأولىالأورام الصلبة، تمنع تفاعل البروتين-بروتين β-catenin/CBP

التفاعلات

[ 40 ]
غارسينولفي المختبر/ في الجسم الحيسرطان المريء[ 37 ]
GNE-049في المختبر/ في الجسم الحيسرطان الثدي والبروستاتا[ 39 ]
GNE-207في المختبر/ في الجسم الحيابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML)، وأنواع أخرى محتملة

الأورام الدموية الخبيثة

[ 8 ]
GNE-781في المختبر/ في الجسم الحيابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML)، وأنواع أخرى محتملة

الأورام الدموية الخبيثة، وسرطان البروستاتا وسرطان الثدي

[ 39 ] [ 8 ] [ 41 ]
HBS1في المختبر/ في الجسم الحيسرطان الخلايا الكلوية[ 8 ] [ 42 ]
I-CBP112في المختبر/ في الجسم الحينطاق برومودومين CBP[ 8 ]
ICG-001في المختبر/ في الجسم الحيسرطان القولون والمستقيم، وسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة[ 11 ] [ 13 ]
KCN1في المختبر/ في الجسم الحيورم دبقي[ 8 ] [ 43 ]
MYBMIMفي السيليكونسرطان الدم النخاعي الحاد (AML)، يمنع CBP/Myb

التفاعلات بين البروتينات

[ 8 ]
NASTRpفي المختبر/ في الجسم الحيسرطان غدي رئوي[ 8 ]
NEO2734في المختبر/ في الجسم الحيسرطان البروستاتا[ 8 ]
نيكورفي السيليكونسرطان الجهاز الهضمي[ 8 ]
OHM1في المختبر/ في الجسم الحييمنع التفاعل بين بروتين CBP/HIF-1α[ 8 ]
PRI-724في المختبر/ في الجسم الحيتليف الكبد[ 6 ]
PU139في المختبر/ في الجسم الحيورم أرومي عصبي[ 37 ]
Y08197في المختبرسرطان البروستاتا المقاوم للعلاج الهرموني[ 38 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000005339 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000022521 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 3 4 5 6 7 تشان إتش إم، لا ثانغ إن بي (يوليو 2001). "بروتينات p300/CBP: إنزيمات HATs للجسور والهياكل النسخية". مجلة علوم الخلية . 114 (الجزء 13): 2363-2373 . doi : 10.1242/jcs.114.13.2363 . PMID 11559745 . 
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 ياو و، وانغ ت، هوانغ ف (2018). " بروتين p300/CBP كمستشعر غذائي رئيسي لتوازن الطاقة الكبدية وتليف الكبد" . مجلة BioMed Research International . 2018 8168791. doi : 10.1155/2018/8168791 . PMC 5976926. PMID 29862292 .  
  7. 1 2 3 4 5 6 7 Vo N, Goodman RH (أبريل 2001). "بروتين ربط CREB وp300 في تنظيم النسخ" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (17): 13505-13508 . doi : 10.1074/jbc.R000025200 . PMID 11279224 . 
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 أكينسيكو، أو. إي .، سوريميكون، أو. إس.، سليمان، إم. إي. (فبراير 2021). " تحديث وفرص محتملة في أبحاث بروتين ربط عنصر استجابة أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (CREB) باستخدام التقنيات الحسابية" . مجلة البروتين . 40 (1): 19-27 . doi : 10.1007/s10930-020-09951-8 . PMC 7868315. PMID 33394237 .  
  9. ↑ غو ب، تشين و، لي هـ، لي م، لي ل (أكتوبر 2018). "تعديلات أستلة الهيستون في سرطان الثدي وآثارها العلاجية". أبحاث علم الأمراض والأورام . 24 (4): 807-813 . doi : 10.1007/s12253-018-0433-5 . PMID 29948617. S2CID 47020435 .  
  10. 1 2 هي زد إكس، وي بي إف، تشانغ إكس، غونغ واي بي، ما إل واي، تشاو دبليو (يناير 2021). "التطور الحالي لمثبطات CBP/p300 في العقد الماضي". المجلة الأوروبية للكيمياء الطبية . 209 112861. doi : 10.1016/j.ejmech.2020.112861 . ISSN 0223-5234 . PMID 33045661. S2CID 222319204 .   
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 بوردونارو م، لازاروفا د.ل. (يوليو 2015). "بروتين ربط CREB، وp300، والبيوتيرات، وإشارات Wnt في سرطان القولون والمستقيم" . المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي . 21 (27): 8238-8248 . doi : 10.3748/wjg.v21.i27.8238 . PMC 4507093. PMID 26217075 .  
  12. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 عطار ن، وكردستاني س ك (مارس 2017). "استغلال السرطان لإنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الليسين EP300 وCREBBP" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات نظر في الطب . 7 (3) a026534. doi : 10.1101/cshperspect.a026534 . PMC 5334244. PMID 27881443 .  
  13. 1 2 3 4 5 كارثا ف.ك، ​​علمود ك.أ، ساديكوف ك، نغوين ب.س، لاروش ف، فينغ هـ، وآخرون . (يوليو 2018). "التحليلات الوظيفية والجينومية تكشف عن الإمكانات العلاجية لاستهداف نشاط β-catenin/CBP في سرطان الرأس والعنق" . طب الجينوم . 10 (1) 54. doi : 10.1186/s13073-018-0569-7 . PMC 6053793. PMID 30029671 .   
  14. 1 2 3 4 5 روو سي، لوفلر جيه بي، بوتيلير إيه إل (سبتمبر 2004). "استهداف فقدان وظيفة بروتين ربط CREB (CBP) كاستراتيجية علاجية في الاضطرابات العصبية". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 68 (6): 1157-1164 . doi : 10.1016/j.bcp.2004.05.035 . PMID 15313413 . 
  15. ↑ وانغ هـ، شو ج، لازاروفيتشي ب، كيريون ر، تشنغ و (30 أغسطس 2018). "بروتين ربط عنصر استجابة cAMP (CREB): رابط جزيئي إشاري محتمل في الفيزيولوجيا المرضية للفصام" . مجلة فرونتيرز في علم الأعصاب الجزيئي . 11 255. doi : 10.3389/fnmol.2018.00255 . PMC 6125665. PMID 30214393 .  
  16. 1 2 أميدفار م، دي أوليفيرا ج، كوتشارسكا إي، بودني ج، كيم واي كيه (سبتمبر 2020). "دور CREB وBDNF في علم الأحياء العصبي وعلاج مرض الزهايمر". علوم الحياة . 257 118020. doi : 10.1016/j.lfs.2020.118020 . PMID 32603820. S2CID 220287306 .  
  17. ↑ ستيفن أ، فريدريش م، يانك ب، هايمر ن، بودتشيس ج، دينكيرت س، وآخرون . (أكتوبر 2020). "ما الذي يُفعّل CREB؟ وما الذي يُعطّله؟ ولماذا يُعدّ ذلك مهمًا؟" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 77 (20): 4049-4067 . doi : 10.1007/s00018-020-03525-8 . PMC 7532970. PMID 32347317 .   
  18. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 دوتا ر، تيو ب، ساكاموتو ك م (سبتمبر 2016). "نشاط أسيتيل ترانسفيراز CBP/p300 في الأورام الدموية الخبيثة". علم الوراثة الجزيئية والأيض . 119 ( 1-2 ): 37-43 . doi : 10.1016/j.ymgme.2016.06.013 . PMID 27380996 . 
  19. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 دايسون، إتش جيه، ورايت، بي إي (مارس 2016). " دور اضطراب البروتين الجوهري في وظيفة وتفاعلات المنشطات النسخية المساعدة، بروتين ربط CREB (CBP) وp300" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 291 (13): 6714-6722 . doi : 10.1074/jbc.R115.692020 . PMC 4807259. PMID 26851278 .  
  20. 1 2 3 سابيو إل، سالزيلو أ، راغوني أ، إيليانو م، سبينا أ، نافيليو س (أكتوبر 2020). "استهداف CREB في علاج السرطان: مرشح رئيسي أم واحد من بين العديد؟ تحديث" . مجلة السرطانات . 12 (11): 3166. doi : 10.3390/cancers12113166 . PMC 7693618. PMID 33126560 .  
  21. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Karamouzis MV, Konstantinopoulos PA, Papavassiliou AG (أبريل 2007). "أدوار البروتين المرتبط بـ CREB (CBP) / p300 في تكوين ورم ظهارة الجهاز التنفسي" . أبحاث الخلية . 17 (4): 324-332 . دوى : 10.1038 / cr.2007.10 . بميد 17372613 . S2CID 36084602 .  
  22. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 فالور إل إم، فيوسكا جيه، لوبيز-أتاليا جيه بي، باركو إيه (31 يوليو 2013). "إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الليسين CBP وp300 كأهداف علاجية في الاضطرابات المعرفية والتنكسية العصبية" . التصميم الصيدلاني الحالي . 19 (28): 5051-5064 . doi : 10.2174/13816128113199990382 . PMC 3722569. PMID 23448461 .  
  23. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 دوتو ، آي.، سكاليرا، سي.، بروسبيري، إي. (أبريل 2018). " إنزيمات نقل أسيتيل الليسين CREBBP وp300 في استجابة تلف الحمض النووي" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 75 (8): 1325-1338 . doi : 10.1007/s00018-017-2717-4 . PMC 11105205. PMID 29170789. S2CID 3951961 .   
  24. ↑ مولان ، بي. بي.، كوين، جيه. إي.، هاركين، دي. بي. (سبتمبر 2006). "دور BRCA1 في تنظيم النسخ والتحكم في دورة الخلية". أونكوجين . 25 ( 43): 5854-5863 . doi : 10.1038/sj.onc.1209872 . PMID 16998500. S2CID 41157893 .  
  25. 1 2 3 4 5 6 بلوبل، جي. أ. (2000-02-01). "بروتين ربط CREB وp300: مُكاملات جزيئية للنسخ الدموي" . مجلة الدم . 95 (3): 745-755 . doi : 10.1182/blood.V95.3.745.003k05_745_755 . ISSN 1528-0020 . PMID 10648382 .  
  26. نيوتن ، أ . ل . ، شارب، ب. ك.، كوان، أ.، ماكاي، ج. ب.، كروسلي، م. (مايو 2000). " يحتوي نطاق التنشيط الجيني ضمن المنطقة 1 الغنية بالسيستين/الهيستيدين من بروتين ربط السيستين (CBP) على وحدتين جديدتين لربط الزنك" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (20): 15128-15134 . doi : 10.1074/jbc.M910396199 . PMID 10748221 . 
  27. ↑ كانتور إيه بي، أوركين إس إتش (مايو 2002). " التنظيم النسخي لتكوين الكريات الحمراء: علاقة تضم شركاء متعددين". أونكوجين . 21 (21): 3368-3376 . doi : 10.1038/sj.onc.1205326 . PMID 12032775. S2CID 33364155 .  
  28. ↑ صديق ح، راو ف ن، ريدي إي إس (أغسطس 2009). "الارتباط اللاحق للترجمة لبروتين BRCA2 بواسطة CBP" . المجلة الدولية للأورام . 35 (2): 387-391 . doi : 10.3892/ijo_00000351 . PMID 19578754 . 
  29. 1 2 آيت سي علي إس، راميريز إس، بار إف إكس، دخيسي إف، ماغناغي جولان إل، جيرو جيه إيه، وآخرون . (نوفمبر 1998). "يتم التحكم في نشاط أسيتيل ترانسفيراز الهيستون لبروتين CBP بواسطة كينازات معتمدة على الدورة وبروتين E1A الورمي " . نيتشر . 396 (6707): 184-186 . Bibcode : 1998Natur.396..184A . doi : 10.1038/24190 . PMID 9823900. S2CID 4340781 .   
  30. ↑ تشانغ هـ، كونغ كيو، وانغ جيه، جيانغ واي، هوا هـ (نوفمبر 2020). "أدوار معقدة لإشارات cAMP-PKA-CREB في السرطان" . علم الدم والأورام التجريبي . 9 (1) 32. doi : 10.1186/s40164-020-00191-1 . PMC 7684908. PMID 33292604 .  
  31. ↑ روبين إس إم، سيج جيه، سكوتهايم جيه إم (أكتوبر 2020). "دمج النماذج القديمة والجديدة للتحكم في طور G1/S" . الخلية الجزيئية . 80 (2): 183-192 . doi : 10.1016/j.molcel.2020.08.020 . PMC 7582788. PMID 32946743 .  
  32. 1 2 بودروغ تي، ويلش كيه إيه، هينكل إم، إيمانويل إم جيه، براون إن جي (24-05-2021). "آليات تنظيمية معقدة لمركب تعزيز الطور الانفصالي/السيكلسوم ودوره في تنظيم الكروماتين" . مجلة فرونتيرز في بيولوجيا الخلية والتطور . 9 687515. doi : 10.3389/fcell.2021.687515 . PMC 8182066. PMID 34109183 .  
  33. 1 2 3 تورنيل إيه إس، ستيوارت جي إس، غراند آر جيه، روكس إس إم، مارتن إيه، يامانو إتش، وآخرون . (ديسمبر 2005). "يتعاون كل من APC/C وCBP/p300 لتنظيم النسخ وتقدم دورة الخلية". نيتشر . 438 (7068): 690-695 . Bibcode : 2005Natur.438..690T . doi : 10.1038/nature04151 . PMID 16319895. S2CID 4432156 .   
  34. ↑ Cieślikowska A، Madej-Pilarczyk A، Iwanowski P، Iwanicka-Pronicka K، Wicher D، Jędrzejowska M، وآخرون . (أكتوبر 2025). "متلازمة روبنشتاين-طيبي: تحليل شامل لمجموعة بولندية تحتوي على معظم الحالات بسبب متغيرات CREBBP و EP300 الجديدة " . الجينات . 16 (10): 1206. دوى : 10.3390 / الجينات 16101206 . بمك 12564014 . بميد 41153422 .   
  35. ^ Van Gils J، Magdinier F، Fergelot P، Lacombe D (يونيو 2021). "متلازمة روبنشتاين-طيبي: نموذج للاضطراب اللاجيني" . الجينات . 12 (7): 968. دوى : 10.3390 / الجينات 12070968 . بمك 8303114 . بميد 34202860 .  
  36. ↑ كيم سي، يوسفيان-جازي أ، تشوي إس إتش، تشانغ آي، لي جيه، ريو إتش (نوفمبر 2021). " الآليات غير الخلوية الذاتية والوراثية لمرض هنتنغتون" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (22) 12499. doi : 10.3390/ijms222212499 . PMC 8617801. PMID 34830381 .  
  37. وانغ ي، شي كيو ، تان إتش، لياو إم، تشو إس، تشنغ إل إل، وآخرون (نوفمبر 2021). " استهداف المسارات اللاجينية للسرطان بمركبات جزيئية صغيرة: الفعالية العلاجية والعلاجات المركبة". البحوث الدوائية . 173 105702. doi : 10.1016/ j.phrs.2021.105702 . PMID 34102228. S2CID 235378858 .   
  38. أكينسيكو ، أو . إي.، سوريميكون، أو. إس.، أولوتو، إف. إيه.، سليمان، إم. إي. (2020) . "استكشاف دور Asp1116 في الاستهداف الدوائي الانتقائي لبروتين ربط عنصر الاستجابة لـ CREBcAMP المتورط في سرطان البروستاتا". الكيمياء التوافقية والفحص عالي الإنتاجية . 23 (3): 178-184 . doi : 10.2174/1386207323666200219122057 . PMID 32072894. S2CID 211193693 .  
  39. 1 2 3 واديل إيه آر، هوانغ إتش، لياو دي (يونيو 2021). "CBP/p300: منشطات مشتركة حاسمة لمستقبلات الهرمونات الستيرويدية النووية وأهداف علاجية ناشئة في سرطانات البروستاتا والثدي" . مجلة السرطانات . 13 (12): 2872. doi : 10.3390/cancers13122872 . PMC 8229436. PMID 34201346 .  
  40. ↑ «حقق مثبط بروتين ربط CREB (CBP)/β-catenin، E7386، الذي تم تطويره بالتعاون بين شركتي إيساي وبريزم بيولاب، إثبات المفهوم السريري | بيان صحفي: 2021 | شركة إيساي المحدودة» . www.eisai.com . تاريخ الاطلاع: 4 ديسمبر 2021 .
  41. ↑ روميرو، ف. أ.، موراي، ج.، لاي، ك. و.، تسوي، ف.، ألبريشت، ب. ك.، آن، ل.، وآخرون . (نوفمبر 2017). "GNE-781، مثبط برومودومين متطور للغاية وفعال وانتقائي لبروتين ربط عنصر استجابة أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (CBP)". مجلة الكيمياء الطبية . 60 (22): 9162-9183 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b00796 . PMID 28892380 .  
  42. ↑ فاريا أ، لي و، دينت س.ي (سبتمبر 2015). "إنزيمات كاتيبسين أسيتيل ترانسفيراز في السرطان: وظائفها وعلاجاتها" . أونكوجين . 34 (38): 4901-4913 . doi : 10.1038/onc.2014.453 . PMC 4530097. PMID 25659580 .  
  43. ↑ ين إس، كالوز إس، ديفي إن إس، جبار إيه إيه، دي نورونها آر جي، مون جيه، وآخرون . (ديسمبر 2012). "يُثبِّط أريل سلفوناميد KCN1 نمو الورم الدبقي في الجسم الحي ويتداخل مع إشارات HIF عن طريق تعطيل تفاعل HIF-1α مع العوامل المساعدة p300/CBP" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 18 (24): 6623-6633 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-12-0861 . PMC 3518680. PMID 22923450 .   

للمزيد من القراءة

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .