مثيلة الحمض النووي في السرطان

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

يؤدي مثيلة الحمض النووي في السرطان أدوارًا متعددة، إذ يُسهم في تغيير الخلايا السليمة من خلال تنظيم التعبير الجيني إلى خلايا سرطانية أو خلايا مريضة . ومن أكثر اضطرابات مثيلة الحمض النووي دراسةً فرط مثيلة المحفز، حيث تُمَثْيَل جزر CpG في مناطق المحفز ، مما يُسهم في إسكات الجينات أو يُؤدي إليه. [ 1 ]

تشترك جميع خلايا الثدييات المنحدرة من بويضة مخصبة ( زيجوت ) في تسلسل الحمض النووي (باستثناء الطفرات الجديدة في بعض السلالات). ومع ذلك، تتغير العوامل فوق الجينية أثناء النمو وتكوين الأنسجة المختلفة . تشمل هذه التغيرات تعديلات الهيستون ، ومثيلة جزر CpG ، وإعادة تنظيم الكروماتين ، مما قد يؤدي إلى كبت أو تنشيط مستقر لجينات معينة. [ 2 ] بمجرد تكوين الأنسجة المتمايزة، تُورَث مثيلة جزر CpG بشكل عام بثبات من انقسام خلوي إلى آخر عبر آلية صيانة مثيلة الحمض النووي. [ 2 ]

في السرطان، تُكتشف العديد من التغيرات الطفرية في الجينات المشفرة للبروتينات. عادةً ما تحتوي سرطانات القولون والمستقيم على 3 إلى 6 طفرات مُحفزة ، و33 إلى 66 طفرة مُصاحبة أو عابرة تُثبط التعبير البروتيني في الجينات المُتأثرة. [ 3 ] مع ذلك، قد يكون التثبيط النسخي أكثر أهمية من الطفرة في التسبب في تثبيط الجينات أثناء تطور السرطان. [ 4 ] في سرطانات القولون والمستقيم، يتم تثبيط نسخ ما بين 600 إلى 800 جين، مقارنةً بالأنسجة المجاورة ذات المظهر الطبيعي، عن طريق مثيلة جزر CpG. وقد وُصفت مثيلة جزر CpG هذه أيضًا في الورم الأرومي الدبقي [ 5 ] وورم المتوسطة . [ 6 ] يمكن أن يحدث كبت النسخ في السرطان أيضًا عن طريق آليات فوق جينية أخرى ، مثل تغير التعبير عن الحمض النووي الريبوزي الميكروي . [ 7 ]

تُعد جزر CpG عناصر تحكم شائعة

يبلغ طول جزر CpG عادةً من 200 إلى 2000 زوج قاعدي، وتحتوي على نسبة C:G تزيد عن 50%، وتتميز بتكرار تسلسلات CpG من 5' إلى 3'. يحتوي حوالي 70% من المحفزات البشرية القريبة من موقع بدء النسخ الجيني على جزيرة CpG . [ 8 ] [ 9 ]

تحتوي المحفزات الواقعة على مسافة من موقع بدء النسخ الجيني غالبًا على جزر CpG. فعلى سبيل المثال، تم تحديد محفز جين إصلاح الحمض النووي ERCC1 ، ووجد أنه يقع على بعد حوالي 5400 نيوكليوتيد قبل منطقة الترميز الخاصة به . [ 10 ] كما تكثر جزر CpG في محفزات الحمض النووي الريبوزي غير المشفر الوظيفي ، مثل الحمض النووي الريبوزي الميكروي ( microRNA ) والحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر (lncRNA).

يؤدي مثيلة جزر CpG في المحفزات إلى إسكات الجينات بشكل مستقر

يمكن إسكات الجينات عن طريق مثيلة متعددة لمواقع CpG في جزر CpG الخاصة بمحفزاتها.[11] حتى إذا بدأ إسكات الجين بآلية أخرى، فغالبًا ما يتبع ذلك مثيلة لمواقع CpG في جزيرة CpG الخاصة بالمحفز لتثبيت إسكات الجين.[11] من ناحية أخرى، يمكن أن يؤدي نقص مثيلة جزر CpG في المحفزات إلى فرط التعبير الجيني.

تشمل أسباب فرط مثيلة الحمض النووي ما يلي: - توسط بروتين جون المُحفز بواسطة جين K-ras المتحور (Serra RW. et al. 2014; Leppä S. et al. 1998) - التأثير المثبط للـ lnRNA على الـ miRNAs مما يؤدي إلى إزالة المثيلة - امتصاصها في تأثير الإسفنج أو كبحها المباشر لعوامل إزالة المثيلة TET1 وTGD (Thakur S. Brenner C. 2017; Ratti M. et al. 2020; Morita S. et al. 2013) - تنشيط مثيلات الحمض النووي (Kwon JJ. et al. 2018) - تغيرات في إنزيم إيزوسيترات ديهيدروجينيز (Christensen BC. et al. 2011) - تأثيرات الفيروسات (Wang X. et al.)

 أسباب نقص مثيلة الحمض النووي: - تأثير طفرة جين K-ras على الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر، والذي عند عمله، أ) يثبط مباشرةً نشاط أو ترجمة الجينات المشفرة لإنزيمات مثيلة الحمض النووي (Sarkar D. et al. 2015) ب) أو بالأحرى، يمتص جزيئات الحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNAs) (Ratti M. et al. 2020)، مما يضمن عمل إنزيمات مثيلة الحمض النووي. - تأثير طفرة جين K-Ras من خلال تنشيط محور myc-ODC، وهو معقد mTOR، مع ما يترتب على ذلك من تخليق البوليامينات ، والتي يؤدي تنشيطها، مجازيًا، إلى "ضخ" شظايا أحادية الكربون من دورة الميثيونين، مما يخلق نقصًا في الركيزة اللازمة لمثيلة الحمض النووي، ويؤدي إلى حالة نقص مثيلة الحمض النووي (Урба К. 1991). - تغيرات في نشاط إنزيمات مثيلة DNMT1/3A/3B، وإعادة توطينها (Hoffmann). (MJ, Schulz WA. 2005; Nishiyama A. et al. 2021) - تغيرات في أداء TET (Nishiyama A. et al. 2021) - تغيرات في تخليق SAM من الميثيونين نتيجة لتغيرات في إنزيمات MAT (Frau M. et al. 2013) - تغيرات في هدم السيرين (Snell K., Weber G. 1986)، مما يؤدي إلى إزالة أكثر كثافة للهوموسيستين من دورة الميثيونين، عندما يرتبط السيرين بالهوموسيستين (Урба К. 1991) - أسباب أخرى غير محددة لتزويد دورة الميثيونين بشظايا أحادية الكربون، مما يسبب على سبيل المثال ظاهرة "مصيدة الميثيل" (Shane B. Stokstad EL. 1985; Zheng Y, Cantley LC. 2019)، ومع اضطرابات استقلاب فيتامين B12، تعطيل الميثيونين الاحتياطي مسار إعادة التركيب (Ouyang Y. et al. 2020; Ozyerli-Goknar E, Bagci-Onder T. 2021; Barekatain, Yasaman et al. 2021) أو اضطرابات استقلاب شظايا الكربون الأحادي الأخرى (Urba K. 1991).

فرط/نقص مثيلة CpG في المحفزات السرطانية

في السرطانات، يحدث فقدان التعبير الجيني نتيجة فرط مثيلة جزر CpG في المحفزات بمعدل يزيد حوالي عشرة أضعاف عن حدوثه نتيجة الطفرات. على سبيل المثال، في أورام القولون، مقارنةً بالغشاء المخاطي القولوني المجاور ذي المظهر الطبيعي، يوجد ما بين 600 إلى 800 جزيرة CpG مثيلة بشدة في محفزات الجينات في الأورام، بينما لا تكون هذه الجزر مثيلة في الغشاء المخاطي المجاور. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] في المقابل، وكما أشار فوغلشتاين وآخرون [ 3 ] ، في سرطان القولون والمستقيم، يوجد عادةً ما بين 3 إلى 6 طفرات محركة و33 إلى 66 طفرة ثانوية أو عابرة.

إسكات جينات إصلاح الحمض النووي في السرطان

في حالات السرطان المتفرقة، يُعزى نقص إصلاح الحمض النووي أحيانًا إلى طفرة في جين إصلاح الحمض النووي. مع ذلك، في أغلب الأحيان، يكون انخفاض أو غياب التعبير عن جين إصلاح الحمض النووي في السرطان ناتجًا عن مثيلة مُحفِّزه. على سبيل المثال، من بين 113 حالة سرطان قولون ومستقيم تم فحصها، وُجدت طفرة خاطئة في جين إصلاح الحمض النووي MGMT في أربع حالات فقط ، بينما كان انخفاض التعبير عن MGMT في الغالبية العظمى منها ناتجًا عن مثيلة منطقة مُحفِّز MGMT . [ 14 ] وبالمثل، من بين 119 حالة من سرطانات القولون والمستقيم التي تعاني من نقص في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي وتفتقر إلى التعبير عن جين إصلاح الحمض النووي PMS2 ، وُجدت طفرة في جين PMS2 في 6 حالات، بينما كان نقص PMS2 في 103 حالات ناتجًا عن تثبيط شريكه MLH1 بسبب مثيلة المُحفِّز (بروتين PMS2 غير مستقر في غياب MLH1). [ 15 ] في الحالات العشر المتبقية، من المحتمل أن يكون فقدان التعبير عن PMS2 ناتجًا عن الإفراط في التعبير اللاجيني عن microRNA، miR-155 ، الذي يقلل من تنظيم MLH1. [ 16 ]

تواتر فرط مثيلة جينات إصلاح الحمض النووي في السرطان

وُجد أن 22 جينًا لإصلاح الحمض النووي (DNA) ذات مُحفِّزات مُفرطة المثيلة، مع انخفاض أو غياب التعبير الجيني، موجودة في 17 نوعًا من السرطان، كما ورد في مقالتين استعراضيتين. [ 17 ] وتحدث فرط مثيلة مُحفِّز جين MGMT بشكل متكرر في عدد من أنواع السرطان، بما في ذلك 93% من سرطانات المثانة، و88% من سرطانات المعدة، و74% من سرطانات الغدة الدرقية، و40% إلى 90% من سرطانات القولون والمستقيم، و50% من سرطانات الدماغ. وأشارت تلك المراجعة أيضًا إلى أن فرط مثيلة مُحفِّزات جينات LIG4 و NEIL1 و ATM و MLH1 و FANCB يحدث بنسب تتراوح بين 33% و82% في واحد أو أكثر من سرطانات الرأس والرقبة ، أو سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة، أو سرطان الرئة ذي الخلايا الحرشفية ذي الخلايا غير الصغيرة . تشير المقالة "التعطيل اللاجيني لجين متلازمة ويرنر للشيخوخة المبكرة في سرطان الإنسان" إلى أن جين إصلاح الحمض النووي WRN لديه محفز يتم فرط مثيلته بشكل متكرر في عدد من أنواع السرطان، حيث يحدث فرط المثيلة في 11٪ إلى 38٪ من سرطانات القولون والمستقيم ، والرأس والرقبة ، والمعدة ، والبروستاتا ، والثدي ، والغدة الدرقية ، والليمفوما اللاهودجكينية ، وسرطان الغضروف ، وسرطان العظام (انظر WRN ).

الدور المحتمل لفرط مثيلة جينات إصلاح الحمض النووي في السرطان

كما ناقش جين وروبرتسون في مراجعتهما [ 17 ] ، قد يكون إسكات جين إصلاح الحمض النووي عن طريق فرط المثيلة خطوة مبكرة جدًا في تطور السرطان. يُقترح أن هذا الإسكات يعمل بشكل مشابه لطفرة وراثية في جين إصلاح الحمض النووي، مما يهيئ الخلية وذريتها لتطور السرطان. أشارت مراجعة أخرى [ 18 ] أيضًا إلى دور مبكر لفرط مثيلة جينات إصلاح الحمض النووي في السرطان. إذا تعرض جين ضروري لإصلاح الحمض النووي لفرط المثيلة، مما يؤدي إلى قصور في إصلاح الحمض النووي، فسيتراكم تلف الحمض النووي. يميل ازدياد تلف الحمض النووي إلى التسبب في زيادة الأخطاء أثناء تخليق الحمض النووي، مما يؤدي إلى طفرات قد تُسبب السرطان.

إذا كانت فرط مثيلة جين إصلاح الحمض النووي خطوة مبكرة في التسرطن، فقد تحدث أيضًا في الأنسجة ذات المظهر الطبيعي المحيطة بالورم السرطاني الذي نشأ منه ( الخلل الموضعي ). انظر الجدول أدناه.

ترددات المحفزات المفرطة المثيلة في جينات إصلاح الحمض النووي في السرطانات المتفرقة وفي عيوب المجال المجاورة
سرطانجينالتكرار في السرطانتكرار العيوب في المجالالمرجع.
القولون والمستقيمالإدارة55%54%[ 19 ]
القولون والمستقيمMSH213%5%[ 20 ]
القولون والمستقيمتحذير29%13%[ 21 ]
الرأس والرقبةالإدارة54%38%[ 22 ]
الرأس والرقبةMLH133%25%[ 23 ]
سرطان الرئة غير صغير الخلاياصراف آلي69%59%[ 24 ]
سرطان الرئة غير صغير الخلاياMLH169%72%[ 24 ]
معدةالإدارة88%78%[ 25 ]
معدةMLH173%20%[ 26 ]
المريءMLH177%-100%23%-79%[ 27 ]

بينما قد تؤدي أضرار الحمض النووي إلى حدوث طفرات من خلال عملية تخليق الحمض النووي عبر الآفات المعرضة للخطأ، فإنها قد تؤدي أيضًا إلى تغيرات فوق جينية أثناء عمليات إصلاح الحمض النووي المعيبة. [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] ويمكن أن تكون أضرار الحمض النووي المتراكمة نتيجة فرط مثيلة محفزات جينات إصلاح الحمض النووي مصدرًا للتغيرات فوق الجينية المتزايدة الموجودة في العديد من الجينات في السرطانات.

في دراسة مبكرة، تناولت مجموعة محدودة من محفزات النسخ، قام فرنانديز وآخرون [ 31 ] بفحص أنماط مثيلة الحمض النووي لـ 855 ورمًا أوليًا. وبمقارنة كل نوع من الأورام مع النسيج الطبيعي المقابل له، أظهرت 729 موقعًا من جزر CpG (55% من إجمالي 1322 موقعًا من جزر CpG التي تم تقييمها) اختلافًا في مثيلة الحمض النووي. من بين هذه المواقع، كان 496 موقعًا مفرط المثيلة (مثبطًا) و233 موقعًا ناقص المثيلة (نشطًا). وبالتالي، يوجد مستوى عالٍ من تغيرات مثيلة المحفزات في الأورام. قد يساهم بعض هذه التغيرات في تطور السرطان.

مثيلة الحمض النووي للميكرو آر إن إيه في السرطان

في الثدييات، تنظم الحموض النووية الميكروية (miRNAs) النشاط النسخي لحوالي 60% من الجينات المشفرة للبروتينات. [ 32 ] يمكن لكل جزيء miRNA أن يستهدف ويكبح نسخ ما يقارب 200 جزيء mRNA من الجينات المشفرة للبروتينات. [ 33 ] وقد لوحظ اختلاف في مثيلة/نقص مثيلة محفزات حوالي ثلث الحموض النووية الميكروية الـ 167 التي قيّمها فربا وآخرون [ 34 ] في أنسجة الثدي الطبيعية في سرطانات الثدي. وأشارت دراسة أحدث إلى أن الحموض النووية الميكروية الـ 167 التي قيّمها فربا وآخرون لا تمثل سوى 10% من الحموض النووية الميكروية الموجودة في أنسجة الثدي. [ 35 ] ووجدت هذه الدراسة الأخيرة أن 58% من الحموض النووية الميكروية في أنسجة الثدي تحتوي على مناطق مثيلة مختلفة في محفزاتها في سرطانات الثدي، بما في ذلك 278 جزيء miRNA مفرط المثيلة و802 جزيء miRNA ناقص المثيلة.

أحد أنواع miRNA التي يتم التعبير عنها بشكل مفرط حوالي 100 ضعف في سرطانات الثدي هو miR-182. [ 36 ] يستهدف miR-182 الحمض النووي الريبوزي الرسول BRCA1 وقد يكون سببًا رئيسيًا لانخفاض التعبير عن بروتين BRCA1 في العديد من سرطانات الثدي [ 37 ] (انظر أيضًا BRCA1 ).

الميكرو الحمض النووي الريبوزي الذي يتحكم في جينات ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي في السرطان

تستهدف بعض جزيئات miRNA الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) لجينات إنزيمات نقل ميثيل الحمض النووي DNMT1 و DNMT3A و DNMT3B ، والتي تُعد منتجاتها الجينية ضرورية لبدء عملية مثيلة المحفزات واستقرارها. وكما لُخِّص في ثلاث مراجعات [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]، فإن جزيئات miRNA ، miR-29a وmiR-29b وmiR-29c ، تستهدف DNMT3A وDNMT3B؛ بينما تستهدف miR-148a و miR-148b جين DNMT3B؛ وتستهدف miR-152 و miR-301 جين DNMT1. إضافةً إلى ذلك، تستهدف miR-34b جين DNMT1، ويُلاحظ فرط مثيلة مُحفز miR-34b وانخفاض تعبيره في غالبية سرطانات البروستاتا. [ 41 ] عندما يتغير التعبير عن هذه الميكرو آر إن إيه، فقد تكون أيضًا مصدرًا لفرط/نقص مثيلة محفزات الجينات المشفرة للبروتين في السرطانات.

مراجع

  1. ↑ داس، بارثا م.؛ سينغال، راكيش (2004)، "مثيلة الحمض النووي والسرطان" ، مجلة علم الأورام السريري ، 22 (22): 4632-4642 ، doi : 10.1200/JCO.2004.07.151 ، PMID 15542813 ، تم الاطلاع عليه في 1 أكتوبر 2022 
  2. 1 2 Seisenberger S, Peat JR, Hore TA, Santos F, Dean W, Reik W (2013). "إعادة برمجة مثيلة الحمض النووي في دورة حياة الثدييات: بناء وكسر الحواجز فوق الجينية" . Philos . Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci . 368 (1609) 20110330. doi : 10.1098/rstb.2011.0330 . PMC 3539359. PMID 23166394 .  
  3. 1 2 فوغلشتاين ب، بابادوبولوس ن، فيلكوليسكو ف.إ، تشو س، دياز ل.أ، كينزلر ك.و (2013). "مناظر جينوم السرطان" . مجلة ساينس . 339 (6127): 1546-1558 . Bibcode : 2013Sci...339.1546V . doi : 10.1126/science.1235122 . PMC 3749880. PMID 23539594 .  
  4. ↑ وانغ واي بي، لي كيو واي (2018). " إعادة ترميز الأيض لعلم التخلق في السرطان" . مجلة اتصالات السرطان (لندن) . 38 (1): 1-8 . doi : 10.1186/s40880-018-0302-3 . PMC 5993135. PMID 29784032 .  
  5. ↑ نوشمهر، هوتان؛ وايزنبرغر، دانيال جيه؛ ديفيس، كريستين؛ فيليبس، هايدي إس؛ بوجارا، كانان؛ بيرمان، بنجامين بي؛ بان، فاي؛ بيلوسكي، كريستوفر إي؛ سولمان، إريك بي؛ بهات، كريشنا بي؛ فيرهاك، رويل جي دبليو؛ هودلي، كاثرين إيه؛ هايز، دي نيل؛ بيرو، تشارلز إم؛ شميدت، هيذر كيه. (18 مايو 2010). "تحديد نمط ظاهري لمثيلة جزر CpG يُعرّف مجموعة فرعية متميزة من الورم الدبقي" . خلية السرطان . 17 (5): 510-522 . doi : 10.1016/j.ccr.2010.03.017 . ISSN 1535-6108 . PMC 2872684. PMID 20399149 .​   
  6. ↑ مانجيانتي، ليز؛ ألكالا، نيكولاس؛ سيكستون-أوتس، ألكسندرا؛ دي جينوفا، أليكس؛ غونزاليس-بيريز، أبيل؛ خانديكار، أزهر؛ بيرجستروم، إريك ن.؛ كيم، جاي هي؛ ليو، زيران؛ بلازكيز-إنسيناس، ريكاردو؛ جياكوبي، كولين؛ لو ستانغ، نولوين؛ بويولت، ساندرينا؛ كوينين، سيريل؛ تابون-إيجلينجر، سيفيرين (16 مارس 2023). "تحليل متعدد الأوميات لورم الظهارة المتوسطة الخبيث في غشاء الجنب يُحدد المحاور الجزيئية والملامح الورمية المتخصصة التي تُحرك عدم التجانس بين الأورام" . علم الوراثة الطبيعية . 55 (4): 607-618 . doi : 10.1038/s41588-023-01321-1 . ISSN 1546-1718 . PMC 10101853. PMID 36928603 .​   
  7. ^ تيسيتور أ، سيتشياريلي جي، ديل فيكيو إف، جاجيانو أ، فيرزيلا د، فيسكيتي إم، فيشيوتي د، كابيسي د، زازيروني إف، أليس إي (2014). "MicroRNAs في شبكة تلف / إصلاح الحمض النووي والسرطان" . إنت J الجينوم . 2014 : 1–10 . دوى : 10.1155/2014/820248 . بمك 3926391 . بميد 24616890 .  
  8. ↑ ساكسونوف إس، بيرغ بي، بروتلاغ دي إل (2006). "تحليل شامل للجينوم لثنائيات نيوكليوتيدات CpG في الجينوم البشري يميز فئتين متميزتين من المحفزات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 ( 5): 1412-1417 . Bibcode : 2006PNAS..103.1412S . doi : 10.1073/pnas.0510310103 . PMC 1345710. PMID 16432200 .  
  9. ↑ ديتون إيه إم، بيرد إيه (2011). " جزر CpG وتنظيم النسخ" . جينز ديف . 25 (10): 1010-1022 . doi : 10.1101/gad.2037511 . PMC 3093116. PMID 21576262 .  
  10. ↑ تشين إتش واي، شاو سي جيه، تشين إف آر، كوان إيه إل، تشين زد بي (2010). "دور فرط مثيلة مُحفِّز جين ERCC1 في مقاومة الأورام الدبقية البشرية لعقار سيسبلاتين" . المجلة الدولية للسرطان . 126 (8): 1944-1954 . doi : 10.1002/ijc.24772 . PMID 19626585 . 
  11. ↑ إيلينغورث آر إس، غرونوالد-شنايدر يو، ويب إس، كير إيه آر، جيمس كيه دي، تيرنر دي جيه، سميث سي، هاريسون دي جيه، أندروز آر، بيرد إيه بي (2010). "جزر CpG اليتيمة تحدد العديد من المحفزات المحفوظة في جينوم الثدييات" . PLOS Genet . 6 (9) e1001134. doi : 10.1371/journal.pgen.1001134 . PMC 2944787. PMID 20885785 .  
  12. ↑ وي جيه، لي جي، دانغ إس، تشو واي، تسنغ كيه، ليو إم (2016). "اكتشاف والتحقق من صحة المؤشرات المفرطة المثيلة لسرطان القولون والمستقيم" . مؤشرات الأمراض . 2016 : 1-7 . doi : 10.1155/2016/2192853 . PMC 4963574. PMID 27493446 .  
  13. ↑ بيغز إيه دي، جونز إيه، البهراوي إم، البهراوي إم، أبو العافي إم، هودجسون إس في، توملينسون آي بي (2013). " تحليل مثيلة الجينوم الكامل لأورام القولون والمستقيم الحميدة والخبيثة" . مجلة علم الأمراض . 229 (5): 697-704 . doi : 10.1002/path.4132 . PMC 3619233. PMID 23096130 .  
  14. ↑ هالفورد إس، روان إيه، سوير إي، تالبوت آي، توملينسون آي (يونيو 2005). "إنزيم ميثيل ترانسفيراز O(6)-ميثيل جوانين في سرطانات القولون والمستقيم: الكشف عن الطفرات، وفقدان التعبير، وارتباط ضعيف بتحولات G:C>A:T" . مجلة Gut . 54 (6): 797-802 . doi : 10.1136/gut.2004.059535 . PMC 1774551. PMID 15888787 .  
  15. ↑ ترونينجر ك، مينجاتي م، لوز ج، وآخرون . (مايو 2005). "يكشف التحليل المناعي النسيجي عن ارتفاع معدل حدوث عيوب PMS2 في سرطان القولون والمستقيم" . مجلة أمراض الجهاز الهضمي . 128 (5): 1160-1171 . doi : 10.1053/j.gastro.2005.01.056 . PMID 15887099 .  
  16. ↑ فاليري ن، غاسباريني ب، فابري م، وآخرون (أبريل 2010). "تعديل إصلاح عدم تطابق القواعد واستقرار الجينوم بواسطة miR-155" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (15): 6982-6987 . Bibcode : 2010PNAS..107.6982V . doi : 10.1073 / pnas.1002472107 . JSTOR 25665289. PMC 2872463. PMID 20351277 .    
  17. 1 2 جين ب، روبرتسون ك.د. (2013). "إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي، وإصلاح تلف الحمض النووي، والسرطان". التغيرات اللاجينية في التسرطن . التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد 754. الصفحات 3-29 . doi : 10.1007/978-1-4419-9967-2_1 . ISBN   978-1-4419-9966-5. PMC 3707278 . PMID 22956494 .  
  18. ↑ بيرنشتاين سي، نفونسام في، براساد إيه آر، بيرنشتاين إتش (2013). " عيوب المجال اللاجيني في تطور السرطان" . المجلة العالمية لأورام الجهاز الهضمي . 5 (3): 43-49 . doi : 10.4251/wjgo.v5.i3.43 . PMC 3648662. PMID 23671730 .  
  19. ↑ Svrcek M, Buhard O, Colas C, Coulet F, Dumont S, Massaoudi I, Lamri A, Hamelin R, Cosnes J, Oliveira C, Seruca R, Gaub MP, Legrain M, Collura A, Lascols O, Tiret E, Fléjou JF, Duval A (نوفمبر 2010). "تحمل المثيلة الناتج عن خلل في مجال إنزيم ناقل ميثيل الحمض النووي O6-ميثيل جوانين (MGMT) في الغشاء المخاطي للقولون: خطوة أولية في تطور سرطانات القولون والمستقيم التي تعاني من نقص في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي". Gut . 59 ( 11): 1516–1526 . doi : 10.1136/gut.2009.194787 . PMID 20947886. S2CID 206950452 .  
  20. ↑ لي كيه إتش، لي جيه إس، نام جيه إتش، تشوي سي، لي إم سي، بارك سي إس، جونغ إس دبليو، لي جيه إتش (2011). "حالة مثيلة محفزات جينات hMLH1 وhMSH2 وMGMT في سرطان القولون والمستقيم المرتبط بتسلسل الورم الحميد إلى السرطان". مجلة لانجنبيك للجراحة . 396 (7): 1017-1026 . doi : 10.1007/s00423-011-0812-9 . PMID 21706233. S2CID 8069716 .  
  21. ↑ كاواساكي تي، أونيشي إم، سويموتو واي، كيركنر جي جي، ليو زد، ياماموتو إتش، لودا إم، فوكس سي إس، أوغينو إس (2008). "قد يربط مثيلة محفز WRN بين التمايز المخاطي، وعدم استقرار الميكروساتلايت، ونمط مثيلة جزر CpG في سرطان القولون والمستقيم" . علم الأمراض الحديث . 21 (2): 150-158 . doi : 10.1038/modpathol.3800996 . PMID 18084250 . 
  22. ^ Paluszczak J، Misiak P، Wierzbicka M، Woźniak A، Baer-Dubowska W (فبراير 2011). "فرط الميثيل المتكرر لـ DAPK و RARbeta و MGMT و RASSF1A و FHIT في سرطان الخلايا الحرشفية الحنجرية والغشاء المخاطي الطبيعي المجاور". أونكول عن طريق الفم . 47 (2): 104-107 . دوى : 10.1016/j.oraloncology.2010.11.006 . بميد 21147548 . 
  23. ↑ زو سي، تشانغ إتش، سبنسر إتش جيه، فورال إي، سوين جيه واي، شيشمان إس إيه، سمولر بي آر، كوكوسكا إم إس، فان سي واي (أكتوبر 2009). "زيادة عدم استقرار الميكروساتلايت والتثبيط اللاجيني لجين hMLH1 في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة". مجلة طب الأنف والأذن والحنجرة وجراحة الرأس والرقبة . 141 (4): 484-490 . doi : 10.1016/j.otohns.2009.07.007 . PMID 19786217. S2CID 8357370 .  
  24. 1 2 Safar AM, Spencer H, Su X, Coffey M, Cooney CA, Ratnasinghe LD, Hutchins LF, Fan CY (2005). "تحليل مثيلة الحمض النووي في عينات سرطان الرئة غير صغير الخلايا المحفوظة: نظام تنبؤي واعد" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 11 (12): 4400-4405 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-04-2378 . PMID 15958624 . 
  25. ↑ زو إكس بي، تشانغ بي، تشانغ إكس كيو، تشين إم، كاو جيه، ليو دبليو جيه (نوفمبر 2009). "فرط مثيلة مُحفِّزات جينات متعددة في المراحل المبكرة من سرطان غدي المعدة والآفات ما قبل السرطانية". علم الأمراض البشرية . 40 (11): 1534-1542 . doi : 10.1016/j.humpath.2009.01.029 . PMID 19695681 . 
  26. ↑ واني م، أفروز د، مخدومي م، حامد إ، واني ب، بهات ج، واني ر، واني ك (2012). "حالة مثيلة مُحفِّز جين إصلاح الحمض النووي (hMLH1) لدى مرضى سرطان المعدة في وادي كشمير" . مجلة آسيا والمحيط الهادئ للوقاية من السرطان . 13 (8): 4177-4181 . doi : 10.7314/APJCP.2012.13.8.4177 . PMID 23098428 . 
  27. ↑ أغاروال أ، بولينيني ر، حسين ز، فيغودا إ، بهاغات ت د، بهاتاشاريا س، مايترا أ، فيرما أ (2012). " دور التغيرات اللاجينية في نشأة مرض مريء باريت وسرطان المريء الغدي" . المجلة الدولية لعلم الأمراض السريرية والتجريبية . 5 (5): 382-396 . PMC 3396065. PMID 22808291 .  
  28. ↑ أوهيغان إتش إم، محمد إتش بي، بايلين إس بي (2008). "يمكن أن تؤدي كسور الحمض النووي المزدوجة إلى بدء إسكات الجينات وبدء مثيلة الحمض النووي المعتمدة على SIRT1 في جزيرة CpG للمحفز الخارجي" . PLOS Genetics . 4 (8) e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723. PMID 18704159 .  
  29. ↑ شانباغ، ن.م.، رافالسكا-ميتكالف، إ.و.، بالان-بوليفار، س.، جانيكي، س.م.، غرينبيرغ، ر.أ. (يونيو 2010). " تغيرات الكروماتين المعتمدة على ATM تُسكت النسخ في مواقع cis لكسور الحمض النووي المزدوجة" . مجلة Cell . 141 (6): 970-981 . doi : 10.1016/j.cell.2010.04.038 . PMC 2920610. PMID 20550933 .  
  30. ^ مورانو أ، أنجريسانو تي، روسو جي، لاندي آر، بيزون أ، بارتولينو إس، زوتشيجنا سي، بابيو إف، بونابيس آي إم، ألين بي، مولر إم تي، تشياريوتي إل، جوتسمان إم إي، بورسيليني أ، أففيديمنتو إي في (يناير ٢٠١٤). "مثيلة الحمض النووي المستهدفة عن طريق الإصلاح الموجه بالتماثل في خلايا الثدييات. النسخ يعيد تشكيل المثيلة على الجين الذي تم إصلاحه " . الدقة الأحماض النووية . 42 (2): 804-821 . دوى : 10.1093/nar/gkt920 . بمك 3902918 . بميد 24137009 .  
  31. ↑ فرنانديز AF، أسينوف واي، مارتن-سوبيرو جي، بالينت ب، سيبرت آر، تانيجوتشي إتش، ياماموتو إتش، هيدالجو إم، تان إيه سي، جالم أو، فيرير الأول، سانشيز سيسبيديس إم، فيلانويفا أ، كارمونا جيه، سانشيز موت جي في، بيرداسكو إم، مورينو الخامس، كابيلا جي، مونك د، باليستار إي، روبيرو إس، مارتينيز آر، سانشيز-كاربايو إم، بروسبر إف، أجيري إكس، فراغا إم إف، غرانيا أو، بيريز-جورادو إل، مورا جيه، بويغ إس، برات جيه، باديمون إل، بوكا إيه إيه، ميلتزر إس جيه، لينغاوير تي، بريدجووتر جيه، بوك سي، إستيلر إم (2012). "بصمة مثيلة الحمض النووي لـ 1628 عينة بشرية" . دقة الجينوم . 22 (2): 407– 419. doi : 10.1101/gr.119867.110 . PMC 3266047 . PMID 21613409 .  
  32. ↑ فريدمان، آر سي؛ فاره، كيه كيه؛ بيرج، سي بي؛ بارتل، دي بي (يناير 2009). " معظم الرنا المرسال في الثدييات أهداف محفوظة للرنا الميكروي" . أبحاث الجينوم . 19 (1): 92-105 . doi : 10.1101/gr.082701.108 . PMC 2612969. PMID 18955434 .  
  33. ↑ كريك أ، غرون د، بوي إم إن، وولف ر، روزنبرغ ل، إبستين إي جيه، ماكمينامين ب، دا بيدادي إي، غونسالوس كيه سي، ستوفيل إم، راجيفسكي ن (2005). "توقعات أهداف الحمض النووي الريبوزي الميكروي التوافقية". نات . جينيت . 37 (5): 495-500 . doi : 10.1038/ng1536 . PMID 15806104. S2CID 22672750 .  
  34. ↑ فربا إل، مونيوز-رودريغيز جيه إل، ستامبفر إم آر، فوتشر بي دبليو (2013). "محفزات جينات الحمض النووي الريبوزي الميكروي هي أهداف متكررة لتغيرات مثيلة الحمض النووي غير الطبيعية في سرطان الثدي البشري" . PLOS ONE . 8 (1) e54398. Bibcode : 2013PLoSO...854398V . doi : 10.1371/journal.pone.0054398 . PMC 3547033. PMID 23342147 .  
  35. ↑ لي ي، تشانغ ي، لي س، لو ج، تشين ج، وانغ ي، لي ي، شو ج، لي إكس (2015). " تحليل ميثيلوم الحمض النووي على مستوى الجينوم يكشف عن خلل في تنظيم الحمض النووي الريبوزي غير المشفر في سرطان الثدي البشري" . تقارير علمية . 5 8790. Bibcode : 2015NatSR...5.8790L . doi : 10.1038/srep08790 . PMC 4350105. PMID 25739977 .  
  36. ^ كريشنان ك، ستيبتو آل، مارتن إتش سي، واني إس، نونيس ك، واديل إن، مارياسيجارام إم، سيمبسون بي تي، لاخاني إس آر، غابرييلي بي، فلاسوف أ، كلونان إن، غريموند إس إم (2013). "يستهدف MicroRNA-182-5p شبكة من الجينات المشاركة في إصلاح الحمض النووي" . الحمض النووي الريبي . 19 (2): 230-242 . دوى : 10.1261 / rna.034926.112 . بمك 3543090 . بميد 23249749 .  
  37. ↑ موسكو ف، بوفا FM، بان واي، بانشاكشاري آر، جوتيباتي ف، موشيل آر جيه، بيتش جيه، كولشريستا آر، عبد المحسن ك، وينستوك مارك ألماني، جوروسبي إم، هاريس آل، هيليداي تي، شودري د (2011). "يؤثر التنظيم الناقص لـ BRCA1 بوساطة miR-182 على إصلاح الحمض النووي وحساسيته لمثبطات PARP" . مول. خلية . 41 (2): 210-220 . دوى : 10.1016/j.molcel.2010.12.005 . بمك 3249932 . بميد 21195000 .  
  38. ↑ سوزوكي هـ، ماروياما ر، ياماموتو إي، كاي م (2012). "مثيلة الحمض النووي واضطراب تنظيم الحمض النووي الريبوزي الميكروي في السرطان" . علم الأورام الجزيئي . 6 (6): 567-578 . doi : 10.1016/j.molonc.2012.07.007 . PMC 5528344. PMID 22902148 .  
  39. ↑ سوزوكي هـ، ماروياما ر، ياماموتو إي، كاي م (2013). "التغيرات فوق الجينية واختلال تنظيم الحمض النووي الريبوزي الميكروي في السرطان" . فرونت جينيت . 4 : 258. doi : 10.3389/fgene.2013.00258 . PMC 3847369. PMID 24348513 .  
  40. ^ كور إس، لوتساري-سالوما جي إي، سيبانين-كايجانسينكو آر، بيلتوماكي بي (2016). “مثيلة MicroRNA في سرطان القولون والمستقيم”. الحمض النووي الريبي غير المشفر في سرطان القولون والمستقيم . التقدم في الطب التجريبي والبيولوجيا. المجلد. 937. ص 109 – 122. دوى : 10.1007 / 978-3-319-42059-2_6 . رقم ISBN   978-3-319-42057-8PMID 27573897​​ 
  41. ↑ ماجد س، دار أ.أ، سايني س، شهرياري ف، أرورا س، زمان م.س، تشانغ إ، يامامورا س، تاناكا ي، تشيومارو ت، دينغ ج، داهيا ر (2013). "يُثبّط miRNA-34b سرطان البروستاتا من خلال إزالة الميثيل، وتعديلات الكروماتين النشطة، ومسارات AKT" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 19 (1): 73-84 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-12-2952 . PMC 3910324. PMID 23147995 .  

روبن أجريلو،* وين-هسينج تشينج،† فرناندو سيتين،* سانتياجو روبيرو،* خيسوس إسبادا،* ماريو إف فراغا،* ميشيل هيرانز،* ماريا إف. باز،* مونتسيرات سانشيز سيسبيديس،* ماريا جيسوس أرتيجا،* ديفيد غيريرو،‡ أنتوني كاستيلز، § كايتانو فون كوبي،* فيلهلم أ. بور،† و مانيل إستلر*¶التعطيل اللاجيني لجين متلازمة فيرنر للشيخوخة المبكرة في السرطان البشري.Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103(23): 8822-8827.