جيفيتينيب

جيفيتينيب ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري إيريسّا ، دواء يُستخدم لعلاج أنواع معينة من سرطان الثدي والرئة وأنواع أخرى من السرطان . يعمل جيفيتينيب كمثبط لمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR ) ، مثل إرلوتينيب ، حيث يُعطّل الإشارات عبر مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) في الخلايا المستهدفة. لذلك، فهو فعال فقط في حالات السرطان التي تحمل طفرات في مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR ) ونشاطه المفرط، ولكن قد تنشأ مقاومة لجيفيتينيب نتيجة طفرات أخرى. يتم تسويقه من قبل شركتي أسترازينيكا وتيفا .

يُعد جيفيتينيب بديلاً علاجياً مدرجاً في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . ^{[ 5 ]} وهو متوفر كدواء جنيس . ^{[ 6 ]}

جيفيتينيب هو أول مثبط انتقائي لنطاق التيروزين كيناز لمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) . لذا، يُعد جيفيتينيب مثبطًا لـ EGFR . ينتمي البروتين المستهدف (EGFR) إلى عائلة من المستقبلات ( ErbB ) التي تشمل Her1 (EGFR)، وHer2 (ErbB2)، وHer3 (ErbB3)، وHer4 (ErbB4). يُفرط في التعبير عن EGFR في خلايا أنواع معينة من السرطانات البشرية ، مثل سرطان الرئة وسرطان الثدي. يؤدي ذلك إلى تنشيط غير مناسب لسلسلة إشارات Ras المضادة للاستماتة ، مما يُفضي في النهاية إلى تكاثر خلوي غير مُنضبط. وقد أظهرت الأبحاث التي أُجريت على سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا الحساسة للجيفيتينيب أن طفرة في نطاق التيروزين كيناز لـ EGFR هي المسؤولة عن تنشيط مسارات مضادة للاستماتة. ^{[ 7 ] [ 8 ]} تميل هذه الطفرات إلى زيادة حساسية الخلايا لمثبطات التيروزين كيناز مثل جيفيتينيب وإرلوتينيب. ومن بين أنواع سرطان الرئة غير صغير الخلايا، يُعد سرطان الغدد هو النوع الأكثر شيوعًا لهذه الطفرات. وتُلاحظ هذه الطفرات بشكل أكثر شيوعًا لدى الآسيويين والنساء وغير المدخنين (الذين يميلون أيضًا إلى الإصابة بسرطان الغدد بشكل أكثر شيوعًا).

يثبط جيفيتينيب إنزيم التيروزين كيناز لمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) عن طريق الارتباط بموقع ارتباط الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) في الإنزيم. ^{[ 9 ]} وبالتالي، يتم تثبيط وظيفة إنزيم التيروزين كيناز لمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) في تنشيط سلسلة إشارات Ras المضادة للاستماتة ، مما يؤدي إلى تثبيط الخلايا الخبيثة. ^{[ 10 ]}

يتم تسويق جيفيتينيب في العديد من البلدان.

تمت الموافقة على دواء إيريسا وتسويقه في يوليو 2002 في اليابان، مما جعلها أول دولة تستورد الدواء.

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء جيفيتينيب في مايو 2003 لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة . ^{[ 3 ]} وقد تمت الموافقة عليه كعلاج وحيد للمرضى المصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المتقدم موضعياً أو المنتشر بعد فشل العلاج الكيميائي القائم على البلاتين والعلاج الكيميائي القائم على دوسيتاكسيل. ^{[ 3 ]}

في يونيو 2005، سحبت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الموافقة على استخدامه في المرضى الجدد بسبب عدم وجود أدلة على أنه يطيل العمر. ^{[ 11 ]}

في الاتحاد الأوروبي، يُستخدم جيفيتينيب منذ عام ٢٠٠٩ لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المتقدم في جميع مراحل العلاج للمرضى الذين يحملون طفرات في جين مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR). وقد مُنح هذا الاعتماد بعد أن أثبت جيفيتينيب، كعلاج أولي ، قدرته على تحسين البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض بشكل ملحوظ مقارنةً بنظام العلاج الثنائي القائم على البلاتين لدى المرضى الذين يحملون هذه الطفرات. وكانت دراسة IPASS أولى أربع تجارب سريرية من المرحلة الثالثة التي أكدت تفوق جيفيتينيب في هذه الفئة من المرضى. ^{[ ١٢ ] [ ١٣ ]}

في معظم الدول الأخرى التي يُسوّق فيها جيفيتينيب، فهو مُعتمد لعلاج مرضى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المتقدم الذين تلقوا نظامًا علاجيًا كيميائيًا واحدًا على الأقل سابقًا. مع ذلك، لا تزال طلبات توسيع نطاق استخدامه كعلاج أولي للمرضى الذين يحملون طفرات في جين EGFR قيد الدراسة، استنادًا إلى أحدث الأدلة العلمية. ^{[ 14 ] [ 15 ]} اعتبارًا من أغسطس 2012، وافقت نيوزيلندا على استخدام جيفيتينيب كعلاج أولي لمرضى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المتقدم موضعيًا أو المنتشر، غير القابل للاستئصال، والذين يحملون طفرة في جين EGFR. يُموّل هذا العلاج من قِبل القطاع العام لمدة أربعة أشهر مبدئيًا، ويُجدد في حال عدم حدوث أي تقدم في المرض. ^{[ 16 ]}

في يوليو 2015، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على جيفيتينيب كعلاج أولي لسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة. ^{[ 17 ]}

في أغسطس 2013، أفادت هيئة الإذاعة البريطانية (بي بي سي) أن باحثين في إدنبرة وملبورن وجدوا، في تجربة صغيرة النطاق شملت 12 مريضًا، أن فعالية الميثوتريكسات في علاج الحمل خارج الرحم تحسنت عند إعطاء جيفيتينيب أيضًا. ^{[ 18 ]}

كانت دراسة IPASS (دراسة IRESSA لعموم آسيا) دراسة عشوائية واسعة النطاق مزدوجة التعمية، قارنت بين جيفيتينيب وكاربوبلاتين/باكليتاكسيل كعلاج أولي لسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المتقدم. ^{[ 19 ]} شملت دراسة IPASS 1217 مريضًا مصابًا بسرطان غدي مؤكد، من المدخنين السابقين أو غير المدخنين. أظهر تحليل فرعي مُخطط له مسبقًا أن البقاء على قيد الحياة الخالي من التطور (PFS) كان أطول بشكل ملحوظ مع جيفيتينيب مقارنةً بالعلاج الكيميائي لدى المرضى المصابين بأورام إيجابية لطفرة EGFR (نسبة المخاطر 0.48، فاصل الثقة 95% من 0.36 إلى 0.64، قيمة p أقل من 0.0001)، وأطول بشكل ملحوظ مع العلاج الكيميائي مقارنةً بجيفيتينيب لدى المرضى المصابين بأورام سلبية لطفرة EGFR (نسبة المخاطر 2.85، فاصل الثقة 95% من 2.05 إلى 3.98، قيمة p أقل من 0.0001). في عام 2009، كانت هذه هي المرة الأولى التي يُظهر فيها العلاج الأحادي الموجه فترة بقاء خالية من التطور المرضي أطول بكثير من العلاج الكيميائي المزدوج.

بما أن جيفيتينيب عامل علاج كيميائي انتقائي، فإن مستوى تحمله أفضل من العوامل السامة للخلايا السابقة . وتُعدّ الآثار الجانبية للدواء مقبولة في حالة مرض قد يكون مميتاً.

يُبلغ عن طفح جلدي يشبه حب الشباب بشكل شائع جدًا. تشمل الآثار الجانبية الشائعة الأخرى (≥1% من المرضى): الإسهال ، والغثيان، والقيء ، وفقدان الشهية ، والتهاب الفم ، والجفاف ، وتفاعلات جلدية، والتهاب حول الظفر ، وارتفاعات غير مصحوبة بأعراض في إنزيمات الكبد ، والوهن ، والتهاب الملتحمة ، والتهاب الجفن . ^{[ 20 ]}

تشمل الآثار الجانبية غير الشائعة (0.1-1% من المرضى): مرض الرئة الخلالي ، وتآكل القرنية ، ونمو غير طبيعي للرموش والشعر. ^{[ 20 ]}

يرتبط جيفيتينيب ومثبطات مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) الأخرى من الجيل الأول بشكل عكسي ببروتين المستقبل، مما يُنافسه بفعالية على جيب ارتباط ATP. قد تنشأ طفرات ثانوية تُغير موقع الارتباط، وأكثرها شيوعًا هي T790M ، حيث يُستبدل الثريونين بالميثيونين في الموضع 790، وهو موقع في نطاق ارتباط الليجاند الذي يرتبط عادةً بـ ATP. ^{[ 21 ]} يُعد الثريونين 790 الحمض الأميني الأساسي، أي أنه يُحدد خصوصية الارتباط في جيب الارتباط. عندما يتحول إلى ميثيونين، افترض الباحثون في البداية أن ذلك يُسبب تثبيط الدواء بسبب الإعاقة الفراغية للميثيونين الأكبر حجمًا، مما يُؤدي إلى تفضيل ارتباط ATP على جيفيتينيب. ^{[ 22 ]} اعتبارًا من عام 2008، فإن الآلية المفترضة الحالية هي أن مقاومة جيفيتينيب تنتقل عن طريق زيادة ألفة ATP لمستقبل عامل نمو البشرة على المستوى الإنزيمي، مما يعني أن البروتين يرتبط بـ ATP بشكل تفضيلي على جيفيتينيب. ^{[ 23 ]}

لمكافحة هذه المقاومة المكتسبة للجيفيتينيب ومثبطات الجيل الأول الأخرى، استخدم الباحثون مثبطات EGFR غير القابلة للعكس، مثل نيراتينيب أو داكوميتينيب ، والتي تُسمى مثبطات التيروزين كيناز (TKIs). ترتبط هذه الأدوية الجديدة تساهميًا بجيب ارتباط ATP، لذا عند ارتباطها بـ EGFR، لا يمكن إزاحتها بواسطة ATP. ^{[ 24 ]} حتى لو كانت النسخ المتحولة من EGFR ذات ألفة أعلى لـ ATP، فإنها ستستخدم في النهاية المثبطات غير القابلة للعكس كروابط، مما يُوقف نشاطها فعليًا. عندما يرتبط عدد كافٍ من الروابط غير القابلة للعكس بـ EGFR، يتوقف التكاثر ويُحفز موت الخلايا المبرمج عبر مسارات متعددة؛ على سبيل المثال، يمكن تنشيط Bim بعد أن يتوقف تثبيطه بواسطة ERK، أحد الكينازات في مسار إشارات EGFR. ^{[ 25 ]} حتى مع قدرة جيفيتينيب على إيقاف تطور سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة، فإن تطور السرطان يستمر بعد 9 إلى 13 شهرًا بسبب المقاومة المكتسبة مثل طفرة T790M. وقد أدت مثبطات التيروزين كيناز هذه، مثل داكوميتينيب، إلى زيادة معدل البقاء على قيد الحياة لمدة تقارب العام. ^{[ 26 ]}

• "جيفيتينيب" . المعهد الوطني للسرطان .