العلاج الجيني لالتهاب المفاصل

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

العلاج الجيني لالتهاب المفاصل هو تطبيق العلاج الجيني لعلاج التهاب المفاصل . على عكس العلاجات الدوائية التي تُعطى موضعياً أو جهازياً كسلسلة من التدخلات، يهدف العلاج الجيني إلى تحقيق تأثير علاجي مستدام بعد حقنة موضعية واحدة. [ 1 ]

تُعدّ عوامل الخطر الرئيسية لالتهاب المفاصل العظمي هي العمر [ 2 ] [ 3 ] ومؤشر كتلة الجسم [ 4 ] [ 3 ]، ولذلك يُعتبر التهاب المفاصل العظمي في المقام الأول مرضًا مرتبطًا بالشيخوخة [ 5 ] [ 6 ] . مع تقدم العمر، تبدأ عوامل الهدم بالتغلب على عوامل البناء ، مما يؤدي إلى انخفاض التعبير الجيني للمادة الخلوية خارج الخلية [ 7 ] وانخفاض عدد الخلايا [ 8 ] [ 7 ] في الغضروف المفصلي. وفي نهاية المطاف، يطغى الهدم على البناء إلى درجة تظهر معها تآكلات غضروفية شديدة وآفات /إعادة تشكيل نخاع العظم في التهاب المفاصل العظمي السريري. كما يُعدّ التهاب المفاصل آلية رئيسية في التهاب المفاصل العظمي [ 9 ] ، وقد ثبت تورط عدد من السيتوكينات المحفزة للالتهاب، وخاصة إنترلوكين-1، في الفيزيولوجيا المرضية [ 10 ] [ 11 ] وعلم الوراثة البشرية [ 12 ] ونماذج الحيوانات المصابة بالمرض. [ 13 ] بالإضافة إلى ذلك، فإن التهاب المفاصل له عدد من العوامل الوراثية، وقد تكون هناك عوامل خطر وراثية إضافية للمرض.

تُجرى حاليًا أبحاث أولية على استراتيجيات تحسين الجينات [ 14 ] ، واستبدال الجينات، والعلاج الجيني المبتكر [ 15 ] لإدارة التهاب المفاصل العظمي ، وذلك لتحديد الآليات المرضية والعلاجات الممكنة لهذا المرض المزمن. وبينما تسود العلاجات الجينية باستخدام النواقل الفيروسية، فقد تم تطوير نواقل فيروسية وغير فيروسية كوسيلة لإيصال الجينات العلاجية. [ 16 ]

أساليب أخرى لتعزيز الجينات

تضمنت مناهج أخرى عوامل بنائية ومضادة للهدم. مع تقدم العمر، تبدأ العوامل الهدمية بالتغلب على العوامل البنائية. في حالة التهاب المفاصل، تُعزز العوامل الهدمية تدهور الغضروف المفصلي وتُقلل من إجمالي محتوى خلايا الغضروف. [ 17 ] بينما يكون الجسم شابًا، تستطيع العوامل البنائية تعويض الغضروف المفقود والخلايا المنتجة للغضروف، إلا أن هذه القدرة تتضاءل مع التقدم في السن. تهدف مناهج تعزيز الجينات، مثل إيصال FGF18 و PRG4، إلى تعزيز العمليات البنائية الطبيعية داخل المفصل، لإبطاء تطور تدهور الغضروف. [ 14 ] [ 18 ] يبدو أن العوامل البنائية ناجحة في الدراسات السريرية عند إعطائها على شكل حقن بروتينية متكررة، إلا أنه نظرًا لحركية الدواء في المفاصل، تتطلب هذه الأساليب ما يصل إلى 12 حقنة سنويًا في حالات التهاب المفاصل العظمي الثنائي، وقد يلزم الاستمرار عليها إلى أجل غير مسمى لمنع تراجع مكاسب الغضروف. [ 19 ] تهدف أساليب تعزيز الجينات إلى تكرار نجاح العلاجات البروتينية البنائية من خلال إيصال التعليمات الجينية لهذه العوامل على شكل علاجات حقن فردية. [ 14 ]

نهج استبدال الجينات

تنتقل الجينات من الآباء إلى الأبناء، وهي اللبنات الأساسية للوراثة. تحمل الجينات تعليمات تصنيع البروتينات . إذا لم تُنتج الجينات البروتينات الصحيحة بالطريقة الصحيحة، فقد يُصاب الطفل باضطراب وراثي . العلاج الجيني هو أسلوب جزيئي يهدف إلى استبدال الجينات المعيبة أو الغائبة، أو مُعاكسة الجينات التي تُفرط في التعبير. لهذا الغرض، تُدخل الجينات في نواقل ناقلة وتُعطى للخلايا المستهدفة لتعزيز المادة الوراثية المعيبة أو استبدالها. [ 20 ] الشكل الأكثر شيوعًا للعلاج الجيني هو إدخال جين سليم ليحل محل جين غير سليم. تشمل الطرق الأخرى إصلاح الجين غير السليم وتغيير درجة تنشيطه أو تثبيطه. تُستخدم منهجيتان أساسيتان لنقل النواقل إلى الأنسجة المستهدفة: نقل الجينات خارج الجسم الحي ونقل الجينات داخل الجسم الحي . يُطلق على أحد أنواع العلاج الجيني، والذي يُشار إليه غالبًا باسم العلاج الخلوي (أو العلاج الخلوي المُعدّل وراثيًا)، اسم العلاج الجيني خارج الجسم الحي. تُعدّ هذه الطريقة من العلاج الجيني أكثر تعقيدًا، إذ يتطلب الأمر أولًا استخلاص الخلايا من المريض عبر إجراء جراحي. [ 21 ] كما يجب التعامل مع الخلايا المستخلصة بطريقة معقمة، مع الحرص الشديد على عدم إتلافها أو إتلاف مادتها الوراثية. [ 22 ] تسمح الطرق البديلة باستخدام الخلايا الجذعية الذاتية، التي لم تُستخلص في الأصل من المريض الخاضع للعلاج. وتعتمد هذه الطرق على تقنية " التمويه " لضمان عدم استبعاد الخلايا من الجسم بمجرد اكتشافها كخلايا غريبة. غالبًا ما يتطلب هذا "التمويه" استخدام تعديل جيني إضافي، مثل إدخال جين CD47 للتعبير عن إشارة "لا تأكلني" على سطح الخلايا لجعلها ضعيفة المناعة . [ 23 ] يتمثل أحد التحديات الرئيسية في استخدام العلاج الخلوي لالتهاب المفاصل العظمي في طبيعة المفاصل، التي تتعرض لإجهاد قص كبير يؤدي إلى فقدان سريع للخلايا المزروعة. تخضع العلاجات الخلوية المعدلة وراثيًا لعلاج التهاب المفاصل حاليًا لدراسات دقيقة، ولم تقم إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بمراجعة مزاعم سلامتها وفعاليتها. [ 24 ]

أهمية وأسباب التهاب المفاصل

يُعدّ الفصال العظمي الأولي مرضًا تنكسيًا يصيب المفاصل، وهو السبب الرئيسي للألم والإعاقة في العالم الغربي. [ 25 ] [ 26 ] يتميز هذا المرض بفقدان تدريجي للبنية والوظيفة الطبيعية للغضروف المفصلي ، وهو النسيج الأملس الذي يغطي نهايات العظام المتحركة. [ 25 ] لا يؤثر هذا المرض المزمن على الغضروف المفصلي فحسب، بل يؤثر أيضًا على العظم تحت الغضروفي، والغشاء الزلالي ، والأنسجة المحيطة بالمفصل. [ 25 ] قد يعاني المصابون بالفصال العظمي من ألم شديد ومحدودية في الحركة، وغالبًا ما يتفاقم المرض مع تقدم العمر. وينتج الفصال العظمي في الغالب عن الشيخوخة الطبيعية للمفصل نتيجة للتغيرات الكيميائية الحيوية في المادة الخلوية خارج الخلية للغضروف . [ 26 ] [ 27 ]

على الرغم من أن العمر [ 25 ] ومؤشر كتلة الجسم [ 28 ] هما عاملان رئيسيان لخطر الإصابة بالفصال العظمي، إلا أن عوامل أخرى مثل إصابات المفاصل والإجهاد الميكانيكي الزائد عليها أو عدم استقرارها قد تُسرّع أو تُفاقم الحالة. يُطلق على الفصال العظمي الناتج عن عوامل ثانوية، كإصابة المفصل أو تلف العظم تحت الغضروفي، اسم الفصال العظمي الثانوي . [ 25 ] [ 27 ] ولأن تدهور الغضروف لا يمكن عكسه تلقائيًا، فإنه سيستمر في التفاقم، مما قد يؤدي في النهاية إلى الحاجة إلى استبدال المفصل كحل نهائي محتمل. [ 25 ] ونظرًا لانتشار الفصال العظمي، أصبح إصلاح وتجديد الغضروف المفصلي مجالًا بحثيًا رئيسيًا. [ 25 ] كما أن تزايد أعداد المصابين بالفصال العظمي، وإمكانات بعض أساليب العلاج الجيني، تجذب اهتمامًا كبيرًا لتطوير الأدوية الجينية لعلاج هذا المرض المزمن.

نواقل توصيل جينات التهاب المفاصل

طُوِّرت نواقل متنوعة لنقل الجينات العلاجية إلى الخلايا. وتنقسم نواقل توصيل الجينات إلى فئتين رئيسيتين: النواقل الفيروسية ، التي تستخدم الفيروسات كناقلات جينية، والنواقل غير الفيروسية، مثل البوليمرات ، والجسيمات النانوية الدهنية ، والليبوسومات . [ 1 ] [ 29 ]

النواقل الفيروسية

تُعدّ النواقل الفيروسية أكثر طرق توصيل الجينات استخدامًا، نظرًا لتطورها وكفاءتها العالية ودقتها المتناهية. عند استخدام النواقل الفيروسية لتوصيل الجينات، يسعى الباحثون إلى إزالة جميع الجينات غير المرغوب فيها من الفيروس واستبدالها بجين علاجي واحد على الأقل . إنّ الجمع بين أصلها التطوري واستخدامها الواسع يجعل النواقل الفيروسية فعّالة للغاية في توصيل الحمولة الجينية إلى الخلايا، ويقلل بشكل كبير من المخاطر المرتبطة باستخدام هذه الطريقة.

عند إعطاء النواقل الفيروسية بشكل جهازي أو بجرعات عالية، قد تُحفز استجابة التهابية ، مما قد يُسبب آثارًا جانبية طفيفة كالوذمة ، أو آثارًا خطيرة كفشل العديد من أجهزة الجسم. [ 30 ] كما قد يصعب تكرار العلاج الجيني نظرًا لاستجابة الجهاز المناعي المُعززة للفيروسات. مع ذلك، يبدو أن النواقل الفيروسية المُعطاة موضعيًا للمفصل تبقى محصورة جيدًا داخل منطقة المفصل، ويتحملها الجسم بشكل جيد جدًا استنادًا إلى الدراسات قبل السريرية والسريرية المبكرة. [ 31 ] [ 1 ] [ 32 ] علاوة على ذلك، يبدو أن استدامة التعبير الجيني العلاجي طويلة الأمد، بحيث قد يكون العلاج بحقنة واحدة كافيًا لعكس تطور المرض. [ 33 ] تُعد الفيروسات الغدية المرتبطة (AAVs) أكثر النواقل الفيروسية استخدامًا اليوم، نظرًا لأنها لا تُسبب أي مرض لدى البشر، وتتميز بانخفاض قدرتها على إثارة الاستجابة المناعية، وعدم قدرتها على التكاثر، فقد أثبتت سلامتها وفعاليتها في عدد من الحالات. [ 24 ] كما تم بحث الفيروسات الغدية في العيادات لعلاج التهاب المفاصل، ولكن نظرًا لأن الفيروسات الغدية شديدة الاستمناع، فقد كان تطبيقها الأكثر نجاحًا في توصيل لقاحات ناقلات الفيروسات الغدية. [ 34 ]

النواقل غير الفيروسية

تتضمن الطرق غير الفيروسية ربط الحمض النووي العلاجي بجزيئات كبيرة متنوعة ، بما في ذلك الدهون الكاتيونية والجسيمات الشحمية ، والبوليمرات ، والبوليامينات ، والبولي إيثيلين إيمين ، والجسيمات النانوية . [ 1 ] يُعد FuGene 6 [ 35 ] والجسيمات الشحمية الكاتيونية المُعدلة [ 36 ] طريقتين غير فيروسيتين لتوصيل الجينات، وقد استُخدمتا حتى الآن لتوصيل الجينات إلى الغضروف. FuGene 6 عبارة عن تركيبة دهنية غير شحمية، وقد أثبتت نجاحها في نقل الجينات إلى مجموعة متنوعة من خطوط الخلايا (الخلايا السرطانية المستخدمة في الأبحاث المختبرية). وقد أظهرت الجسيمات الشحمية أنها مرشح محتمل لتوصيل الجينات، [ 37 ] حيث تُصنع الجسيمات الشحمية الكاتيونية في هذا النهج لتسهيل التفاعل مع أغشية الخلايا لتوصيل الأحماض النووية. [ 38 ] قد تتمتع النواقل غير الفيروسية بالقدرة على توصيل كمية كبيرة من الجينات العلاجية بشكل متكرر، وقد تكون أقل تكلفة في الإنتاج على نطاق واسع. من مزايا طرق التوصيل غير الفيروسية أنها لا تُثير استجابة مناعية ذاكرية، ويمكن إعطاؤها عدة مرات. ورغم هذه المزايا، لم تحل النواقل غير الفيروسية محل النواقل الفيروسية بعد، وذلك بسبب انخفاض كفاءتها نسبيًا، وسمية مكونات تركيبتها الفردية، وقصر مدة التعبير الجيني . [ 29 ] ونتيجةً لذلك، فبينما استُخدم عدد من النواقل الفيروسية بنجاح في العديد من الدراسات السريرية، فإن النواقل غير الفيروسية للتوصيل داخل المفصل لم تُدرس حتى الآن إلا في الدراسات ما قبل السريرية.

الخلايا المستهدفة

تستهدف علاجات التهاب المفاصل الخلايا الغضروفية والخلايا الزلالية وخلاياها السلفية . ونظرًا لأن كبسولة المفصل محاطة بشكل جيد نسبيًا، فإن الحقن داخل المفصل تُحقق نجاحًا كبيرًا في إيصال العلاج الجيني موضعيًا إلى أنواع الخلايا المستهدفة.

قد يكون علاج التهاب المفاصل ناجحًا عن طريق:

  • تحفيز المسارات البنائية لإعادة بناء المادة الخلالية أو محتوى الخلايا الغضروفية في الغضروف. قد يؤدي هذا النهج إلى عكس مسار المرض [ 14 ] [ 19 ] (ومن الأمثلة على ذلك: FGF18).
  • تثبيط مسارات الهدم لمنع المزيد من تدهور الغضروف. قد يؤدي هذا النهج إلى إبطاء تطور المرض، ولكن ليس إلى عكس مساره (من الأمثلة على ذلك: IL-1Ra).
  • استبدال الخلايا أو الأنسجة التالفة بخلايا ذات مادة بين خلوية أو بدونها. قد يؤدي هذا النهج إلى عكس مسار المرض، ولكنه لم ينجح حتى الآن إلا في علاج آفات الغضروف الموضعية [ 39 ] (من الأمثلة على ذلك: MACI وHyalofast).
  • تجنب المضاعفات المرضية أو العرضية مثل تقليل الألم أو تكوين النتوءات العظمية [ 40 ] (تشمل الأمثلة الستيرويدات والمكملات اللزجة).

حتى الآن، تبدو العلاجات الأكثر فعالية هي تلك التي تركز على تعزيز بناء الغضروف. وعلى وجه التحديد، فإن علاج FGF18 المُحفز لبناء الغضروف ، والذي يستخدم نظير البروتين المُعاد تركيبه لـ FGF18، وهو سبريفيرمين ، هو الوحيد الذي أثبت قدرته على زيادة سُمك الغضروف بطريقة تعتمد على الجرعة، [ 19 ] وإيقاف تطور المرض إلى الحاجة لاستبدال المفصل، [ 19 ] وتخفيف الألم والحد من تفاقم الأعراض ذات الدلالة السريرية. [ 19 ] [ 41 ] وبناءً على هذا النجاح، يجري أيضًا دراسة FGF18 كعلاج جيني لعلاج التهاب المفاصل التنكسي. [ 14 ]

رغم الإبلاغ عن العديد من الأساليب المضادة للالتهاب أو الهدم في الدراسات ما قبل السريرية، لم تُظهر أي من الدراسات السريرية حتى الآن أي دليل على فعاليتها في تعديل مسار المرض (مثل IGF-I / IL-1RA ، والستيرويدات). [ 42 ] بل ثبت أن بعض العلاجات المضادة للالتهاب تُعزز تدهور الغضروف مع الاستخدام طويل الأمد. [ 43 ]

العيوب الجينية التي تؤدي إلى التهاب المفاصل

على الرغم من أن التهاب المفاصل العظمي هو مرض مرتبط بالشيخوخة بشكل أساسي، إلا أنه يحمل بعض العوامل الوراثية. [ 44 ] وقد أظهرت الدراسات الوبائية أن العامل الوراثي قد يكون عامل خطر مهمًا في الإصابة بالتهاب المفاصل العظمي. [ 45 ] ومن بين الجينات المرشحة للإصابة بالتهاب المفاصل العظمي: جينات عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1)، وعامل النمو المحول بيتا، وبروتين المصفوفة قليلة الوحدات الغضروفية ، والبروتين المورفوجيني العظمي ، وغيرها من الجينات البنائية. [ 29 ] يمكن أن تؤدي التغيرات الجينية في التهاب المفاصل العظمي إلى عيوب في البروتينات البنيوية، مثل الكولاجين ، أو تغيرات في استقلاب العظام والغضاريف. ونادرًا ما يُنظر إلى التهاب المفاصل العظمي على أنه اضطراب بسيط يتبع قوانين الوراثة المندلية، بل هو في الغالب مرض متعدد العوامل.

مع ذلك، في مجال العلاج الجيني لالتهاب المفاصل التنكسي، ركزت الأبحاث على نقل الجينات كنظام توصيل للمنتجات الجينية العلاجية، بدلاً من معالجة التشوهات أو التغيرات الجينية . وتحظى الجينات التي تساهم في حماية واستعادة نسيج الغضروف المفصلي بأكبر قدر من الاهتمام. هذه الجينات مُدرجة في الجدول 1. من بين جميع المرشحين المذكورين أدناه، كان FGF18 هو البروتين الوحيد الذي حقق نجاحًا على المستوى البروتيني في الدراسات السريرية الأولية. [ 19 ] أما المرشحون الآخرون، مثل البروتينات التي تثبط عمل الإنترلوكين-1 (IL-1) (مضادات مستقبلات الإنترلوكين-1 / IL-1Ra)، فقد تم تقييمهم كحقن علاجية بروتينية أو جينية، وتم التخلي عنهم (كما في حالة البروتين) أو لم يُظهروا أي فعالية في تعديل مسار المرض (كما في حالة العلاجات الجينية).

الجدول 1- المرشحون للعلاج الجيني لالتهاب المفاصل العظمي [ 46 ]
فئةجين مرشح
يعزز تكوين الغضروفFGF18
السيتوكين/مضاد السيتوكينIL-1Ra، sIL-1R، sTNFR، IL-4
عامل نمو الغضروفIGF-1، FGF، BMPs، TGF، CGDF
مثبط تحلل المصفوفةمثبطات التيروماز، مثبطات منشطات البلازمينوجين، مثبطات السيرين
جزيء الإشارة/عامل النسخسماد، سوكس-9، آي كي بي
مثبط موت الخلايا المبرمجBcl-2
جزيء المصفوفة خارج الخلويةالكولاجين من النوع الثاني، COMP
مضاد الجذور الحرةديسموتاز الأكسيد الفائق

أهداف التهاب المفاصل

إنترلوكين-1

تشير الدراسات ما قبل السريرية إلى أن الإنترلوكين-1 (IL-1)، وهو بروتين مُحفز للالتهاب، يُساهم في آلام المفاصل، وفقدان الغضروف، والالتهاب. ورغم أن الطرق السابقة باستخدام البروتينات المُعاد تركيبها قد أظهرت نتائج مُتباينة، إلا أن العلاج الجيني لا يزال يُمثل خيارًا واعدًا لتثبيط IL-1. [ 47 ] ويجري حاليًا تقييم جين علاجي لديه القدرة على مُعاكسة تأثير الإنترلوكين-1، [ 48 ] وهو مُضاد مُستقبل الإنترلوكين-1 ( IL-1Ra)، في تجارب سريرية أولية باستخدام العديد من نواقل التوصيل، بما في ذلك الفيروسات الغدية المرتبطة (AAV ) والفيروسات الغدية . والمُحفز الطبيعي لـ IL-1 هو بروتين يرتبط بشكل غير مُنتج بسطح الخلية لمُستقبل الإنترلوكين-1، مما يُعيق نشاط IL-1 عبر مُستقبل IL-1. [ 49 ] [ 50 ] أشارت عدة دراسات أُجريت على الكلاب والأرانب والخيول إلى أن العلاج الجيني الموضعي لـ IL-1Ra آمن وفعال في النماذج الحيوانية لالتهاب المفاصل التنكسي، [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] ومع ذلك، لم تُترجم أي من هذه النتائج إلى فعالية سريرية على الرغم من تقييم كل من البروتين والعلاج الجيني في العديد من التجارب السريرية. [ 54 ] [ 55 ]

FGF18

يستخدم نهج آخر للعلاج الجيني عامل نمو الخلايا الليفية 18 (FGF-18) كعامل بنائي محتمل. وقد أظهرت تجربة سريرية سابقة باستخدام بروتين سبريفيرمين (بروتين FGF-18، وليس العلاج الجيني) قدرة سبريفيرمين على زيادة سماكة الغضروف بطريقة تعتمد على الجرعة في دراسات سريرية عشوائية مضبوطة بالغفل. [ 19 ] كما أظهرت التجربة قدرة FGF-18 على إيقاف تطور المرض إلى الحاجة لاستبدال المفصل خلال فترة الدراسة. وأخيرًا، تمكن FGF-18 من تخفيف الألم ( وفقًا لمقياس WOMAC ) والحد من تطور الأعراض ذات الدلالة السريرية، وذلك في كل من جميع المشاركين في التجربة والمجموعة الفرعية عالية الخطورة. [ 19 ] [ 41 ] وبناءً على هذه النتائج السريرية الواعدة، يجري حاليًا دراسة FGF-18 كعلاج جيني لالتهاب المفاصل. [ 14 ]

الاستراتيجيات

في سياق التهاب المفاصل التنكسي، يُعد الغشاء الزلالي والغضروف المفصلي من أكثر المواقع داخل المفصل جاذبيةً لنقل الجينات. وقد أُحرز معظم التقدم التجريبي في نقل الجينات إلى نسيج مناسب داخل المفصل، مثل الغضروف الزجاجي أو الغشاء الزلالي، وهي أنسجة قابلة للتعديل الجيني بواسطة مجموعة متنوعة من النواقل، باستخدام بروتوكولات داخل الجسم وخارجه.

نقل الجينات إلى الغضروف

الخلايا الغضروفية خلايا غير منقسمة (باستثناء الخلايا السلفية الغضروفية)، وهي مُضمنة في شبكة من الكولاجين والبروتيوغليكان ؛ ومع ذلك ، تشير الأبحاث إلى إمكانية نقل الجينات إلى الخلايا الغضروفية داخل الغضروف الطبيعي أو المصاب بالتهاب المفاصل عن طريق الحقن داخل المفصل للفيروسات الغدية المرتبطة (AAVs) أو الليبوسومات الحاملة لفيروس سينداي (ليبوسومات HVJ). [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] ونظرًا لأن الخلايا الغضروفية تُعتبر خلايا مقيمة في المفصل، وتتميز بمعدلات تجدد أقل من الخلايا الزلالية، فإن استراتيجيات توصيل الجينات إلى الخلايا الغضروفية قد توفر درجة أعلى من الاستدامة.

تعتمد أكثر طرق نقل الجينات فعاليةً إلى الغضروف على استراتيجيات داخل الجسم الحي، حيث يتم توصيل الفيروسات الغدية المرتبطة (AAVs) مباشرةً إلى المفاصل عبر الحقن داخل المفصل. ومن بين الأنماط المصلية للفيروسات الغدية المرتبطة التي دُرست، يبدو أن النمط المصلي AAV2 فعال بشكل خاص في نقل الجينات إلى الخلايا الغضروفية والخلايا الزلالية، [ 59 ] [ 60 ] بينما أظهر النمط المصلي AAV 2.5 توصيلًا فعالًا إلى عينات الغضروف البشري ومفاصل الخيول داخل الجسم الحي. [ 61 ]

تتضمن بعض الاستراتيجيات التي يتم تقييمها حاليًا لتوصيل الجينات إلى الخلايا الغضروفية FGF18 وPRG4 وIL-1Ra. [ 14 ] [ 1 ] [ 18 ]

نقل الجينات إلى الغشاء الزلالي

يتمثل الهدف الرئيسي من نقل الجينات في تغيير بطانة المفصل بطريقة تمكنها من العمل كمصدر داخلي للجزيئات العلاجية التي يمكنها الانتشار والتأثير على استقلاب الأنسجة المجاورة، مثل الغضروف. يمكن نقل الجينات إلى الغشاء الزلالي في النماذج الحيوانية لالتهاب المفاصل الروماتويدي والتهاب المفاصل التنكسي عن طريق الحقن المباشر للناقل داخل الجسم الحي، أو عن طريق الطرق غير المباشرة خارج الجسم الحي باستخدام خلايا زلالية ذاتية، أو خلايا ليفية جلدية ، أو أنواع أخرى من الخلايا مثل الخلايا الجذعية الوسيطة . تُعد الخلايا الزلالية، وهي النوع الخلوي السائد في الغشاء الزلالي، وثيقة الصلة بالخلايا الليفية، وتتميز بمعدلات تجدد عالية نسبيًا (مقارنةً، على سبيل المثال، بخلايا الغضروف). ولذلك، من المرجح أن يواجه علاج الغشاء الزلالي بالجينات تحديًا يتمثل في انخفاض مدة فعاليته. أيضًا، نظرًا لأن التهاب المفاصل التنكسي هو مرض يصيب أنسجة الغضروف، فإن علاج الغشاء الزلالي يُعد نهجًا غير مباشر، وقد يكون معقدًا بسبب نقص النشاط العلاجي. [ 59 ]

مع ذلك، من المرجح أن يؤدي العلاج الجيني المُعطى داخل المفصل إلى توصيل الجين العلاجي إلى كلٍ من الغضروف والأنسجة الزلالية، ويمكن تعديل تفضيل نوع النسيج المُستهدف باختيار ناقل توصيل مُحدد. بعض نواقل التوصيل ومزاياها وقيودها مُدرجة في الجدول 2 .

الجدول 2- أداء النواقل المختلفة لتوصيل الجينات داخل المفصل في الجسم الحي [ 59 ] [ 46 ]
متجهتعليق
الفيروس المرتبط بالغدانيكفاءة نقل ممتازة وتوافق حيوي في المفاصل
الفيروس الغديدواء شديد الالتهاب وله آثار جانبية في المفاصل تعتمد على الجرعة
فيروسات قهريةلا يوجد تحويل جيني في الغشاء الزلالي الطبيعي؛ تحويل جيني طفيف في الغشاء الزلالي الملتهب
فيروسات بطيئةنقل عالي للجينات في خلايا المفاصل، ولكنه قد يسبب اندماجات ورمية
فيروس الهربس البسيطنقل عالي الكفاءة؛ سام للخلايا
النواقل غير الفيروسيةعملية نقل جيني قصيرة الأمد وأقل كفاءة؛ قد تعزز الالتهاب

تتضمن الطريقة غير المباشرة خارج الجسم الحي جمع خلايا الغشاء الزلالي أو الغضروف أو نخاع العظم، وعزل الخلايا المجمعة وزراعتها، ونقل الجين العلاجي المطلوب في المختبر، وحقن الخلايا المهندسة في المفصل. [ 62 ]

أمان

تُعدّ السلامة إحدى القضايا المهمة المتعلقة بالعلاج الجيني البشري، لا سيما في علاج الأمراض المُنهكة، وإن لم تكن مميتة، مثل التهاب المفاصل التنكسي. ويكمن القلق الرئيسي في ارتفاع قدرة بعض النواقل الفيروسية، كالفيروسات الغدية، على إثارة استجابة مناعية قوية، مما قد يُفاقم الحالة المرضية. تندمج النواقل الفيروسية القهقرية بشكل دائم في كروموسومات الخلايا التي تُصيبها، مما يُبقي احتمال اندماجها في جين كابت للورم أو جين مُسرطن قائمًا ، مُؤديًا إلى تحوّل الخلية إلى خلية سرطانية. [ 63 ] ونتيجةً لذلك، تُركّز العلاجات الأكثر تطورًا على استخدام نواقل غير مُندمجة، وجرعات منخفضة، وحقن داخل المفصل (بدلًا من الحقن الجهازي). جميع الأساليب التي تتضمن التعديل الجيني لا تزال قيد البحث والتطوير، ولم تُعتمد من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) أو وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) أو أي جهة تنظيمية أخرى؛ وبالتالي، لم تُراجع أو تُعتمد بيانات السلامة والفعالية الخاصة بها من قِبل الهيئات التنظيمية، كما أن هذه العلاجات غير مُعتمدة للاستخدام التجاري.

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 إيفانز سي إتش، غيفيزاني إس سي، روبنز بي دي (يناير 2018). "إيصال الجينات إلى المفاصل عن طريق الحقن داخل المفصل" . العلاج الجيني البشري . 29 (1): 2-14 . doi : 10.1089/hum.2017.181 . PMC 5773261. PMID 29160173 .  
  2. ↑ "الفصال العظمي (OA) | التهاب المفاصل | مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها" . www.cdc.gov . 2020-08-04 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2023-07-23 .
  3. 1 2 ويست سي آر، بيدارد إن إيه، دوشمان كيه آر، ويسترمان آر دبليو، كالاغان جيه جيه (2019). " معدلات وعوامل خطر جراحة تنظير مفصل الورك التصحيحية" . مجلة أيوا لجراحة العظام . 39 (1): 95-99 . PMC 6604537. PMID 31413682 .  
  4. ↑ كينغ إل كيه، مارش إل، أنانداكوماراسامي إيه (2013). "السمنة وهشاشة العظام" . المجلة الهندية للبحوث الطبية . 138 (2): 185-193 . PMC 3788203. PMID 24056594 .  
  5. ↑ أسبدن آر إم، سوندرز إف آر (يناير 2019). "التهاب المفاصل كمرض عضوي: من المهد إلى اللحد". الخلايا والمواد الأوروبية . 37 : 74-87 . doi : 10.22203/eCM.v037a06 . hdl : 2164/11845 . PMID 30698270. S2CID 59410793 .  
  6. ↑ شين أندرسون أ، لوزر ر.ف. (فبراير 2010). "لماذا يُعدّ التهاب المفاصل العظمي مرضًا مرتبطًا بالتقدم في السن؟" . أفضل الممارسات والبحوث. علم الروماتيزم السريري . 24 (1): 15-26 . doi : 10.1016 / j.berh.2009.08.006 . PMC 2818253. PMID 20129196 .  
  7. 1 2 كامبن وو، تيلمان ب (ديسمبر 1998). " التغيرات المرتبطة بالعمر في الغضروف المفصلي للمفصل العجزي الحرقفي البشري". علم التشريح وعلم الأجنة . 198 (6): 505-513 . doi : 10.1007/s004290050200 . PMID 9833689. S2CID 6355869 .  
  8. ↑ بوباتش ك، إرلاخر ل، سمولين ج، سليمان أ، غرانينغر دبليو بي (ديسمبر 2004). "عدد الخلايا الغضروفية وتخليق البروتيوغليكان في الغضروف المفصلي البشري المتقدم في السن والمصاب بالفصال العظمي" . حوليات أمراض الروماتيزم . 63 (12): 1618-1622 . doi : 10.1136/ard.2002.002162 . PMC 1754840. PMID 15547085 .  
  9. ↑ سانشيز-لوبيز إي، كوراس ر، توريس أ، لين إن إي، غوما م (مايو 2022). "التهاب الغشاء الزلالي في تطور التهاب المفاصل العظمي" . نات ريف روماتول . 18 (5): 258-275 . doi : 10.1038/s41584-022-00749-9 . PMC 9050956. PMID 35165404 .  
  10. ↑ بوجول جيه بي، لويو جي (سبتمبر 1987). "إنترلوكين-1 وهشاشة العظام". علوم الحياة . 41 (10): 1187-1198 . doi : 10.1016/0024-3205(87)90196-2 . PMID 3306235 . 
  11. ↑ شيڤالييه إكس (1997). "زيادة النشاط الإنزيمي بواسطة إنترلوكين-1 في التهاب المفاصل". العلاج الدوائي الحيوي . 51 (2): 58-62 . doi : 10.1016/s0753-3322(97)87727-x . PMID 9161468 . 
  12. ↑ أتتور م، تشو هـ، سامويلز ج، كراسنوكوتسكي س، ياو م، شير ج. يو، دوهرتي م، ويلسون أ. ج، بينكاردينو ج، هوشبرغ م، جوردان ج. م، ميتشل ب، كراوس ف. ب، أبرامسون س. ب (2020). "تنبؤ متغيرات جين مضاد مستقبلات الإنترلوكين 1 (IL1RN) بشدة التهاب مفصل الركبة الظاهر في الأشعة السينية وخطر الإصابة بالمرض" . حوليات أمراض الروماتيزم . 79 (3): 400-407 . doi : 10.1136/annrheumdis-2019-216055 . PMC 7034355. PMID 31852669 .  
  13. ↑ واتسون ليفينجز آر إس، سميث إيه دي، بروم تي إيه، رايس بي إل، جيبس ​​إي بي، ميارا دي إيه، هايدمارك إي في، نصري إي، زارزاده إيه، ليفينجز بي بي، لو واي، وايت إم إي، داكاني إي إيه، فورمني جي بي، إيفانز سي إتش، مورتون إيه جيه، وينتر إم، دارك إم جيه، نيكرسون دي إم، كولاهان بي تي، غيفيزاني إس سي (2018). "توصيل جين مضاد مستقبلات الإنترلوكين-1 بوساطة فيروس مرتبط بالغدانيات ذاتي التكميل لعلاج التهاب المفاصل: اختبار الفعالية في نموذج خيول" . مجلة العلاج الجيني البشري والتطوير السريري . 29 (2): 101-112 . doi : 10.1089/humc.2017.143 . PMC 6007806 . PMID 29869535 .  
  14. 1 2 3 4 5 6 7 هولاندر جيه إم، جورالتشوك أ، راوال إم، ليو جيه، لوبينو إف، زينج إل، سيريجين إيه (مارس 2023). "عامل نمو الخلايا الليفية المصاحب للفيروسات الغدية 18 العلاج الجيني يعزز استقلاب الغضاريف" . الغضروف . 14 (4): 492-505 . دوى : 10.1177 / 19476035231158774 . بمك 10807742 . بميد 36879540 . S2CID 257376179 .   
  15. ↑ نيكسون إيه جيه، غرول إم دبليو، لانغ إتش إم، روان إم زد، ستون إيه، بيغوم إل، وآخرون . (نوفمبر 2018). "علاج التهاب المفاصل العظمي المعدل للمرض باستخدام العلاج الجيني بمضاد مستقبلات الإنترلوكين-1 في نماذج حيوانية صغيرة وكبيرة". التهاب المفاصل والروماتيزم . 70 (11): 1757-1768 . doi : 10.1002/art.40668 . PMID 30044894. S2CID 51718790 .   
  16. ↑ إيفانز سي إتش، غيفيزاني إس سي، روبنز بي دي (يناير 2023). "العلاج الجيني لالتهاب المفاصل العظمي في عام 2022" . الرأي الحالي في أمراض الروماتيزم . 35 (1): 37-43 . doi : 10.1097/BOR.0000000000000918 . PMC 9757842. PMID 36508307 .  
  17. ^ Fujii Y، Liu L، Yagasaki L، Inotsume M، Chiba T، Asahara H (يونيو 2022). "استتباب الغضاريف وهشاشة العظام" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 23 (11): 6316. دوى : 10.3390/ijms23116316 . بمك 9181530 . بميد 35682994 .  
  18. 1 2 سيول د، تشوي هـ هـ، تشنغ هـ، بروليت م ج، فريدريكس د س، بيترسن إ ب، وآخرون . (مايو 2022). "العلاج الجيني داخل المفصل باستخدام الفيروس الغدي المرتبط بالبروتيوغليكان 4 للوقاية من التهاب المفاصل التالي للصدمة" . العلاج الجيني البشري . 33 ( 9-10 ): 529-540 . doi : 10.1089/hum.2021.177 . PMC 9142765. PMID 34610749 .   
  19. 1 2 3 4 5 6 7 8 إيكشتاين إف، هوشبيرغ إم سي، غيرينغ إتش، مورو إف، أونا في، بيهليت إيه آر، وآخرون . (أغسطس 2021). "التأثيرات الهيكلية والعرضية طويلة الأمد لحقن سبريفيرمين داخل المفصل لدى مرضى التهاب مفصل الركبة: نتائج 5 سنوات من دراسة FORWARD" . حوليات أمراض الروماتيزم . 80 (8): 1062-1069 . doi : 10.1136/annrheumdis-2020-219181 . PMC 8292562. PMID 33962962 .   
  20. ↑ فريسبي دي دي، ماكيلريث سي دبليو (أغسطس 2001). "العلاج الجيني: علاجات مستقبلية لالتهاب المفاصل". العيادات البيطرية لأمريكا الشمالية. ممارسة الخيول . 17 (2): 233-243 ، vi. doi : 10.1016/S0749-0739(17)30059-7 . PMID 15658173 . 
  21. ↑ كاو ب، لي ي، تانغ ي، دينغ س، هنتر دي جيه (مايو 2020). "العلاج الدوائي لالتهاب مفصل الركبة: العلاجات الحالية والناشئة". رأي الخبراء في العلاج الدوائي . 21 (7): 797-809 . doi : 10.1080/14656566.2020.1732924 . PMID 32100600. S2CID 211524903 .  
  22. ↑ أونوكي م، تاكاهاشي ك (أكتوبر 2015). "التحديات الحالية والمستقبلية للخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . 370 (1680 ) 20140367. doi : 10.1098/rstb.2014.0367 . PMC 4633996. PMID 26416678 .  
  23. ↑ هو إكس، وايت كيه، أولرويد إيه جي، دي جيسوس آر، دومينغيز إيه إيه، داودل دبليو إي، وآخرون . (مايو 2023). " الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات ذات المناعة المنخفضة تبقى حية لفترة طويلة في قرود الريسوس المتجانسة ذات المناعة الكاملة" . مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 42 (3): 413-423 . doi : 10.1038/s41587-023-01784-x . PMC 10940156. PMID 37156915. S2CID 258567014 .    
  24. 1 2 مركز تقييم وبحوث المنتجات البيولوجية (30-06-2023). "منتجات العلاج الخلوي والجيني المعتمدة" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية .
  25. 1 2 3 4 5 6 7 "التهاب المفاصل العظمي" . مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها في الولايات المتحدة. 26 يناير 2024. تم الاطلاع عليه في 16 أكتوبر 2024 .
  26. 1 2 مادري هـ، لويتن ف ب، فاكيني أ (مارس 2012). " الجوانب البيولوجية لالتهاب المفاصل المبكر". جراحة الركبة، إصابات الرياضة، تنظير المفاصل . 20 (3): 407-422 . doi : 10.1007/s00167-011-1705-8 . PMID 22009557. S2CID 31367901 .  
  27. ١ ٢ فيلسون دي تي، لورانس آر سي، دييب بي إيه، هيرش آر، هيلميك سي جي، جوردان جي إم، وآخرون . (أكتوبر ٢٠٠٠). "الفصال العظمي: رؤى جديدة. الجزء الأول: المرض وعوامل الخطر المرتبطة به" . حوليات الطب الباطني . ١٣٣ (٨): ٦٣٥-٦٤٦ . doi : 10.7326/0003-4819-133-8-200010170-00016 . PMID 11033593 .  
  28. ↑ غاندي ر، ووترشتاين د، رزاق ف، ديفي جيه آر، محمد إن إن (ديسمبر 2010). "مؤشر كتلة الجسم يتنبأ بشكل مستقل بصغر السن عند إجراء جراحة استبدال مفصل الورك والركبة". السمنة . 18 (12): 2362-2366 . doi : 10.1038/oby.2010.72 . PMID 20379147. S2CID 25043959 .  
  29. 1 2 3 ساراف أ، ميكوس أ.ج. (يوليو 2006). " استراتيجيات توصيل الجينات لهندسة أنسجة الغضروف" . مراجعات توصيل الأدوية المتقدمة . 58 (4): 592-603 . doi : 10.1016/j.addr.2006.03.005 . PMC 2702530. PMID 16766079 .  
  30. ↑ إرتل إتش سي (2022). "الاستجابة المناعية والسمية للعلاج الجيني باستخدام الفيروسات الغدية المرتبطة" . مجلة فرونتيرز إن إيمونولوجي . 13 975803. doi : 10.3389/fimmu.2022.975803 . PMC 9411526. PMID 36032092 .  
  31. ↑ تشين إكس، ليم دي إيه، لولور إم دبليو، ديموك دي، فيت سي إتش، ليستر تي، وآخرون . (فبراير 2023). "التوزع الحيوي للعلاج الجيني بالفيروس الغدي المرتبط بعد الإعطاء الموجه للسائل النخاعي". العلاج الجيني البشري . 34 ( 3-4 ): 94-111 . doi : 10.1089 / hum.2022.163 . PMID 36606687. S2CID 255466309 .   
  32. ↑ آلبرز سي جيه، بيفارت إل، لويلر إس، دي كورتي كيه، رايت جيه إف، مينغوزي إف، وآخرون (2015). "دراسات الفعالية قبل السريرية والتوزيع الحيوي لناقل AAV 5 المُعبِّر عن الإنترفيرون بيتا البشري (ART-I02) للعلاج الموضعي لمرضى التهاب المفاصل الروماتويدي" . PLOS ONE . 10 (6) e0130612. Bibcode : 2015PLoSO..1030612A . doi : 10.1371/journal.pone.0130612 . PMC 4479517. PMID 26107769 .   
  33. ↑ باين كيه إيه، لي إتش إتش، حليم إيه إم، مارتينز سي، يوان زد، تشياو سي، وآخرون . (أغسطس 2011). " حقنة واحدة داخل المفصل لفيروس مرتبط بالغدانيات تؤدي إلى تعبير جيني مستقر وقابل للتحكم في الجسم الحي في ركب الفئران الطبيعية" . التهاب المفاصل والغضروف . 19 (8): 1058-1065 . doi : 10.1016/j.joca.2011.04.009 . PMC 3139006. PMID 21571082. S2CID 206303224 .    
  34. ↑ ناكاجامي ، هـ. (سبتمبر 2021). "تطوير لقاحات كوفيد-19 باستخدام تقنية العلاج الجيني" . علم المناعة الدولي . 33 (10): 521-527 . doi : 10.1093/intimm/dxab013 . PMC 8083619. PMID 33772572 .  
  35. ↑ مادري هـ، كاول ج، كوتشياريني م، شتاين يو، زوراكوفسكي د، ريمبيرجر ك، وآخرون . (أغسطس 2005). "تحسين إصلاح عيوب الغضروف المفصلي في الجسم الحي بواسطة الخلايا الغضروفية المزروعة التي تُفرط في التعبير عن عامل النمو الشبيه بالأنسولين الأول (IGF-I)" . العلاج الجيني . 12 (15): 1171-1179 . doi : 10.1038/sj.gt.3302515 . PMID 15815701 .  
  36. ↑ غومر آر إس، ماريس تي إم، جيلبرمان آر، بوير إم، سيلفا إم، أميل دي (أكتوبر 2000). "العلاج الجيني غير الفيروسي في الجسم الحي لهندسة الأنسجة في إصلاح الغضروف المفصلي والأوتار". مجلة جراحة العظام السريرية والبحوث ذات الصلة . 379 (ملحق 379): S189– S200 . doi : 10.1097/00003086-200010001-00025 . PMID 11039769. S2CID 26414603 .  
  37. ↑ أبارايلي إف، فيروارد سي، جاكيه سي، أوريو سي، ساني جيه، يورغنسن سي (يونيو 1998). "نقل جين IL-10 الفيروسي بواسطة الفيروس الغدي يثبط التهاب المفاصل الناجم عن الكولاجين في الفئران". مجلة علم المناعة . 160 (11): 5213-5220 . doi : 10.4049/jimmunol.160.11.5213 . PMID 9605116. S2CID 6467223 .  
  38. ↑ بيسيس ن، هونيجر ج، داموت د، مينتي أ، فورنييه س، فراديليزي د، بويسييه م (أغسطس 1999). "تغليف الخلايا الغريبة المُهندسة لإفراز إنترلوكين-4 أو إنترلوكين-13 في ألياف مجوفة يُحسّن التهاب المفاصل الناجم عن الكولاجين في الفئران" . علم المناعة السريري والتجريبي . 117 (2): 376-382 . doi : 10.1046/j.1365-2249.1999.00959.x . PMC 1905333. PMID 10444273 .  
  39. ^ كون إي، فيلاردو جي، دي مارتينو أ، ماركاتشي إم (مارس 2012). "ACI وMACI". مجلة جراحة الركبة . 25 (1): 17– 22. دوى : 10.1055/s-0031-1299651 . بميد 22624243 . S2CID 2698901 .  
  40. ↑ هانتر دي جيه (مارس 2015). "العلاج التكميلي باللزوجة لالتهاب مفصل الركبة". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 372 (11): 1040-1047 . doi : 10.1056/NEJMct1215534 . PMID 25760356 . 
  41. 1 2 كوناغان بي جي، كاتز إن، هنتر دي، غيرمازي إيه، هوشبيرغ إم، سومبيرغ كيه، وآخرون . (2023-06-01). "تأثيرات سبريفيرمين على نتيجة جديدة لتطور أعراض التهاب المفاصل: تحليل لاحق للتجربة العشوائية الأمامية" . حوليات أمراض الروماتيزم . 82 (ملحق 1): 1025-1026 . doi : 10.1136/annrheumdis-2023-eular.2454 . ISSN 0003-4967 .  
  42. ↑ هاوبت جيه إل، فريسبي دي دي، ماكيلريث سي دبليو، روبنز بي دي، غيفيزاني إس، إيفانز سي إتش، نيكسون إيه جيه (يناير 2005). "التحكم في تدهور الغضروف في نموذج زراعة التهاب المفاصل عن طريق النقل المزدوج لعامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 وبروتين مضاد مستقبلات الإنترلوكين-1" . مجلة أبحاث جراحة العظام . 23 (1): 118-126 . doi : 10.1016/j.orthres.2004.06.020 . PMID 15607883 . 
  43. ↑ فيرنيكي سي، براون إتش جيه، دراغو جيه إل (مايو 2015). "تأثير الكورتيكوستيرويدات داخل المفصل على غضروف المفصل: مراجعة منهجية" . مجلة جراحة العظام والطب الرياضي . 3 (5) 2325967115581163. doi : 10.1177/2325967115581163 . PMC 4622344. PMID 26674652 .  
  44. ↑ ماكجريجور إيه جيه، أنطونيادس إل، ماتسون إم، أندرو تي، سبيكتور تي دي (نوفمبر 2000). "المساهمة الجينية في التهاب مفصل الورك التنكسي الشعاعي لدى النساء: نتائج دراسة توأمية كلاسيكية" . التهاب المفاصل والروماتيزم . 43 (11): 2410-2416 . doi : 10.1002/1529-0131(200011)43:11 < 2410::aid-anr6 > 3.0.co ; 2-e . PMID 11083262 . 
  45. ↑ سارزي-بوتيني ب، سيمينو م أ، سكاربا ر، كابورالي ر، باراتزيني ف، زانينيلي أ، وآخرون . (أغسطس 2005). "الفصال العظمي: نظرة عامة على المرض واستراتيجيات علاجه". ندوات في التهاب المفاصل والروماتيزم . 35 (1 ملحق 1): 1-10 . doi : 10.1016/j.semarthrit.2005.01.013 . PMID 16084227 .  
  46. 1 2 إيفانز ، سي إتش (فبراير 2004). "العلاجات الجينية لالتهاب المفاصل". تقارير الروماتيزم الحالية . 6 (1): 31-40 . doi : 10.1007/s11926-004-0081-5 . PMID 14713400. S2CID 43252961 .  
  47. ↑ كويتنر، ك. إي.، وكول، أ. أ. (فبراير 2005). "تدهور الغضروف في مفاصل بشرية مختلفة" . التهاب المفاصل والغضروف . 13 (2): 93-103 . doi : 10.1016/j.joca.2004.11.006 . PMID 15694570 . 
  48. ↑ ديناريلو سي إيه (2003). عائلة الإنترلوكين-1؛ دليل السيتوكين . لندن: أكاديميك برس.
  49. ↑ شتاينكاسيرر أ، سبور ن ك، كوكس س، جيجو ب، سيم ر ب (يوليو 1992). "يقع جين مضاد مستقبلات الإنترلوكين-1 البشري (IL1RN) على الكروموسوم 2q14-q21، في منطقة موقعي جين الإنترلوكين-1 ألفا والإنترلوكين-1 بيتا". علم الجينوم . 13 (3): 654-657 . doi : 10.1016/0888-7543(92)90137-H . PMID 1386337 . 
  50. ↑ أريند دبليو بي، إيفانز سي إتش (2003). "مضاد مستقبلات الإنترلوكين-1 [IL-1F3]". في: طومسون إيه دبليو، لوتز إم تي (محرران). دليل السيتوكينات . لندن: أكاديميك برس. ص 669-708 . doi : 10.1016/b978-012689663-3/50032-6 . ISBN  978-0-12-689663-3.
  51. ↑ كارون جيه بي، فرنانديز جيه سي، مارتيل-بيلتييه جيه، تارديف جي، مينو إف، جينغ سي، بيليتييه جيه بي (سبتمبر 1996). "التأثير الوقائي للغضروف الناتج عن الحقن داخل المفصل لمضاد مستقبلات الإنترلوكين-1 في التهاب المفاصل التجريبي. تثبيط التعبير عن الكولاجيناز-1" . التهاب المفاصل والروماتيزم . 39 (9): 1535-1544 . doi : 10.1002/art.1780390914 . PMID 8814066 . 
  52. ↑ فيرنانديز ج، تارديف ج، مارتيل-بيلتييه ج، لاسكو-كومان ف، دوبوي م، مولدوفان ف، وآخرون . (أبريل 1999). "نقل جين مضاد مستقبلات الإنترلوكين-1 في مفاصل ركبة الأرانب المصابة بالفصال العظمي في الجسم الحي: الوقاية من تطور الفصال العظمي" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 154 (4): 1159-1169 . doi : 10.1016/s0002-9440(10)65368-0 . PMC 1866546. PMID 10233854 .   
  53. ↑ فريسبي دي دي، غيفيزاني إس سي، روبنز بي دي، إيفانز سي إتش، ماكيلريث سي دبليو (يناير 2002). "علاج التهاب المفاصل التجريبي لدى الخيول عن طريق إدخال جين مضاد مستقبلات الإنترلوكين-1 الخاص بالخيول إلى الجسم الحي" . العلاج الجيني . 9 (1): 12-20 . doi : 10.1038/sj.gt.3301608 . PMID 11850718 . 
  54. ↑ رقم التجربة السريرية NCT00110916 لـ "علاج المرضى المصابين بهشاشة العظام في الركبة" على موقع ClinicalTrials.gov
  55. ↑ رقم التجربة السريرية NCT02790723 بعنوان "سلامة حقن Sc-rAAV2.5IL-1Ra داخل المفصل لدى المرضى المصابين بهشاشة العظام المتوسطة في الركبة (AAVIL-1Ra)" على موقع ClinicalTrials.gov
  56. ↑ توميتا تي، هاشيموتو إتش، توميتا إن، موريشيتا آر، لي إس بي، هاياشيدا ك، وآخرون . (مايو 1997). "نقل الجينات مباشرة في الجسم الحي إلى الغضروف المفصلي عن طريق الحقن داخل المفصل بوساطة HVJ (فيروس سينداي) والجسيمات الشحمية" . التهاب المفاصل والروماتيزم . 40 (5): 901-906 . دوى : 10.1002 / المادة 1780400518 . بميد 9153552 .  
  57. ↑ شوارتز إي إم (أكتوبر 2000). "ناقل الفيروس الغدي المرتبط للعلاج الجيني في جراحة العظام". جراحة العظام السريرية والبحوث ذات الصلة . 379 (379 ملحق): S31– S39. doi : 10.1097/00003086-200010001-00005 . PMID 11039749 . 
  58. ↑ يو يو، مانديل آي، أنجيل بي، وآخرون (2000). "الخلايا السلفية الغضروفية والعلاج الجيني". مجلة جراحة العظام السريرية : 164-170 . 
  59. 1 2 3 تشين كيو، لو إتش، تشو سي، يو إتش، ياو إس، فو إف، وآخرون (2020). "نقل الجينات داخل المفصل المقارن لسبعة أنماط مصلية من الفيروسات الغدية المرتبطة يكشف أن AAV2 هو الأكثر كفاءة في نقل الجينات إلى الخلايا الغضروفية المصابة بالتهاب المفاصل في الفئران" . PLOS ONE . 15 (12) e0243359. Bibcode : 2020PLoSO..1543359C . doi : 10.1371/journal.pone.0243359 . PMC 7737971. PMID 33320893 .   
  60. ↑ يون دي إس، لي كيه إم، تشو إس، كو إي إيه، كيم جيه، جونغ إس، وآخرون . (2021). " الانتقائية الخلوية والنسيجية لأنماط AAV المصلية لتوصيل الجينات إلى الخلايا الغضروفية والغضروف" . المجلة الدولية للعلوم الطبية . 18 (15): 3353-3360 . doi : 10.7150/ijms.56760 . PMC 8436087. PMID 34522160 .   
  61. ↑ واتسون ليفينجز آر إس (2018). "العلاج الجيني لالتهاب المفاصل: الحركية الدوائية لإيصال مضاد مستقبلات الإنترلوكين-1 الفيروسي المرتبط بالغداني ذاتي التكميل داخل المفصل في نموذج خيلي" . مجلة العلاج الجيني البشري والتطوير السريري . 29 (2): 90-100 . doi : 10.1089/humc.2017.142 . PMC 6007808. PMID 29869540 .  
  62. ↑ باندارا جي، مولر جي إم، جاليا لوري جي، تيندال إم إتش، جورجيسكو هاي، سوشانيك إم كيه، وآخرون . (نوفمبر 1993). "التعبير داخل المفصل عن البروتين المضاد لمستقبل الإنترلوكين 1 النشط بيولوجيًا عن طريق نقل الجينات خارج الجسم الحي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 90 (22): 10764–10768 . بيب كود : 1993PNAS...9010764B . دوى : 10.1073/pnas.90.22.10764 . بمك 47858 . بميد 8248169 .   
  63. ↑ أندرسون، دبليو إف (مايو 1992). "العلاج الجيني البشري". مجلة ساينس . 256 (5058): 808-813 . doi : 10.1126/science.1589762 . PMID 1589762 .