كبريتات الهيباران

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 8 صور
الموسوعة الحرة
الصيغة البنائية لأحد أنماط الكبرتة العديدة لوحدة كبريتات الهيباران الفرعية

كبريتات الهيباران ( HS ) هي عديد سكاريد خطي يوجد في جميع الأنسجة الحيوانية. [ 1 ] توجد في بروتيوغليكان (HSPG، أي بروتيوغليكان كبريتات الهيباران) حيث ترتبط سلسلتان أو ثلاث سلاسل من كبريتات الهيباران بالقرب من بروتينات سطح الخلية أو بروتينات المصفوفة خارج الخلوية . [ 2 ] [ 3 ] في هذه الحالة، ترتبط كبريتات الهيباران بمجموعة متنوعة من الروابط البروتينية ، بما في ذلك Wnt ، [ 4 ] [ 5 ] وتنظم نطاقًا واسعًا من الأنشطة البيولوجية، بما في ذلك عمليات النمو، وتكوين الأوعية الدموية ، وتخثر الدم ، وتثبيط نشاط الانفصال بواسطة غرانزيم B (GrB )، [ 6 ] وانتقال الأورام . كما ثبت أن كبريتات الهيباران تعمل كمستقبل خلوي لعدد من الفيروسات، بما في ذلك الفيروس المخلوي التنفسي . [ 7 ] تشير إحدى الدراسات إلى أن كبريتات الهيباران الخلوية تلعب دورًا في عدوى فيروس SARS-CoV-2، لا سيما عند ارتباط الفيروس بـ ACE2. [ 8 ] الوحدة المتكررة الأساسية التي يُصنّعها المركب غير المتجانس EXT1/EXT2 هي (GlcAβ1,4GlcNAcα1,4)n. [ 9 ]

البروتيوغليكانات

تُعدّ بروتينات كبريتات الهيباران الرئيسية في غشاء الخلية هي السنديكانات الغشائية والجليبيكانات المرتبطة بالجليكوزيل فوسفاتيديل إينوزيتول ( GPI) . [ 10 ] [ 11 ] وتشمل الأشكال الأخرى الأقل شيوعًا من بروتينات كبريتات الهيباران الغشائية البيتاغليكان [ 12 ] والنمط V-3 من CD44 الموجود على الخلايا الكيراتينية والخلايا الوحيدة المنشطة . [ 13 ]

في المصفوفة خارج الخلية، وخاصة الأغشية القاعدية والكسور ، [ 14 ] بروتين البرليكان متعدد المجالات ، [ 15 ] الأغرين [ 16 ] والكولاجين XVIII [ 17 ] هي الأنواع الرئيسية الحاملة لـ HS.

التركيب والاختلافات عن الهيبارين

كبريتات الهيباران هي أحد أفراد عائلة الغليكوزامينوغليكان (GAG) من الكربوهيدرات، وتتشابه بنيتها بشكل كبير مع الهيبارين . يتكون كلاهما من وحدة ثنائية السكاريد متكررة ذات كبريتات متغيرة . تُعرض أدناه وحدات ثنائي السكاريد الرئيسية الموجودة في كبريتات الهيباران والهيبارين.

تتكون وحدة ثنائي السكاريد الأكثر شيوعًا في كبريتات الهيباران من حمض الجلوكورونيك (GlcA) المرتبط بـ N- أسيتيل جلوكوزامين (GlcNAc)، وتشكل عادةً حوالي 50% من إجمالي وحدات ثنائي السكاريد. قارن هذا بالهيبارين، حيث يشكل IdoA(2S)-GlcNS(6S) 85% من الهيبارين المستخلص من رئة البقر، وحوالي 75% من الهيبارين المستخلص من الغشاء المخاطي للأمعاء الخنزيرية. تظهر المشكلات عند تعريف جزيئات الجليكوزامينوجليكان الهجينة التي تحتوي على تراكيب "شبيهة بالهيبارين" و"شبيهة بكبريتات الهيباران". وقد اقتُرح أن يُصنَّف جزيء الجليكوزامينوجليكان على أنه هيبارين فقط إذا كان محتواه من مجموعات N-كبريتات يفوق بكثير محتواه من مجموعات N-أسيتيل، وكان تركيز مجموعات O-كبريتات فيه يفوق تركيز مجموعات N-كبريتات. وإلا، فينبغي تصنيفه على أنه كبريتات هيباران. [ 18 ]

لا تظهر أدناه السكريات الثنائية النادرة التي تحتوي على غلوكوزامين مُكبرت في الموضع 3-O (GlcNS(3S,6S)) أو مجموعة أمينية حرة (GlcNH₂⁺ ) . في الظروف الفيزيولوجية، تُنزع بروتونات مجموعات الكبريتات الإسترية والأميدية ، فتجذب أيونات معاكسة موجبة الشحنة لتكوين ملح. [ 19 ] يُعتقد أن كبريتات الهيباران (HS) موجودة على سطح الخلية بهذه الصورة .

الاختصارات

  • GAG = جليكوزامينوجليكان
  • GlcA = β- D - حمض الجلوكورونيك
  • IdoA = حمض ألفا- إل - إيدورونيك
  • IdoA(2S) = 2- O -sulfo-α- L -حمض الإيدورونيك
  • GlcNAc = 2-ديوكسي-2-أسيتاميدو-ألفا- D- غلوكوبيرانوزيل
  • GlcNS = 2-ديوكسي-2-سلفاميدو-ألفا- د -غلوكوبيرانوزيل
  • GlcNS(6S) = 2-ديوكسي-2-سلفاميدو-ألفا- D- غلوكوبيرانوزيل-6- O- سلفات

التخليق الحيوي

تُنتج أنواعٌ عديدةٌ من الخلايا سلاسلَ كبريتات الهيباران (HS) ذاتَ بنىً أوليةٍ مُختلفة. ولذلك، يوجد تباينٌ كبيرٌ في طريقةِ تخليقِ سلاسلِ كبريتات الهيباران، مما يُنتجُ تنوّعًا بنيويًا يشملُه مُصطلحُ "الهيبارانوم" - الذي يُعرّفُ النطاقَ الكاملَ للبنى الأوليةِ التي تُنتجُها خليةٌ أو نسيجٌ أو كائنٌ حيٌّ مُعين. [ 20 ] ومع ذلك، فإنَّ مجموعةً من الإنزيماتِ المُصنِّعةِ للكبريتاتِ ضروريةٌ لتكوينِ كبريتاتِ الهيباران بغضِّ النظرِ عن التسلسلِ الأولي. تتكوَّنُ هذه الإنزيماتُ من العديدِ من ناقلاتِ الغليكوزيل ، وناقلاتِ الكبريت، وإنزيمِ الإيبيميراز . وتُصنِّعُ هذه الإنزيماتُ نفسها الهيبارين .

في ثمانينيات القرن العشرين، كان جيفري إيسكو أول من عزل ووصف طفرات الخلايا الحيوانية التي طرأ عليها تغيير في عملية تجميع كبريتات الهيباران. [ 21 ] وقد تم تنقية العديد من هذه الإنزيمات واستنساخها جزيئيًا ودراسة أنماط تعبيرها. ومن خلال هذا العمل، بالإضافة إلى أعمال سابقة حول المراحل الأساسية لتخليق كبريتات الهيباران/الهيبارين باستخدام نظام خالٍ من الخلايا من خلايا ورم الخلايا البدينة في الفئران، أصبح لدينا الكثير من المعلومات حول ترتيب تفاعلات الإنزيم وخصوصيتها. [ 22 ]

يفتقر المرضى المصابون بالورم العظمي الوراثي المتعدد إلى القدرة على التخليق الحيوي لـ HS.

بدء السلسلة

هياكل كبريتات الهيباران وكبريتات الكيراتان، التي تتشكل عن طريق إضافة سكريات الزيلوز أو سكريات GalNAc، على التوالي، إلى بقايا السيرين والثريونين في البروتينات.

تبدأ عملية تخليق الهيبارين كبريتات بنقل الزيلوز من UDP- زيلوز بواسطة إنزيم زيلوزيل ترانسفيراز (XT) إلى بقايا سيرين محددة داخل لب البروتين. ويكتمل تكوين بادئ رباعي السكاريد المرتبط برابطة O مع سيرين في لب البروتين عن طريق ربط بقايا غالاكتوز (Gal) بواسطة إنزيمي غالاكتوزيل ترانسفيراز I وII (GalTI وGalTII) وحمض غلوكورونيك (GlcA) بواسطة إنزيم غلوكورونوزيل ترانسفيراز I (GlcATI) : [ 23 ]

βGlcUA-(1→3)-βGal-(1→3)-βGal-(1→4)-βXyl- O -Ser.

تتباعد مسارات التخليق الحيوي للهيبارين/ كبريتات الهيباران أو كبريتات الكوندرويتين (CS) وكبريتات الديرماتان (DS) بعد تكوين بنية الرابطة الرباعية السكرية المشتركة. يقوم الإنزيم التالي الذي يعمل، GlcNAcT-I أو GalNAcT-I، بتوجيه عملية التخليق، إما إلى هيبارين/كبريتات الهيباران أو كبريتات الكوندرويتين/كبريتات الديرماتان، على التوالي. [ 24 ]

يُعتقد أن ارتباط الزيلوز بالبروتين الأساسي يحدث في الشبكة الإندوبلازمية ، بينما يحدث تجميع منطقة الارتباط وبقية السلسلة في جهاز جولجي . [ 23 ] [ 24 ]

استطالة السلسلة

بعد ارتباط أول جزيء من N- أسيتيل جلوكوزامين (GlcNAc)، يستمر إطالة الرابط الرباعي السكري بإضافة جزيئات GlcA وGlcNAc تدريجيًا. تُنقل هذه الجزيئات من نيوكليوتيدات UDP السكرية الخاصة بها. يتم ذلك بواسطة بروتينات عائلة EXT ذات نشاط ناقل الغليكوزيل. تُعد جينات عائلة EXT مثبطات للأورام. [ 23 ] [ 25 ]

تؤدي الطفرات في مواقع جينات EXT1-3 لدى البشر إلى عجز الخلايا عن إنتاج مادة HS، وإلى الإصابة بمرض الزوائد العظمية الوراثية المتعددة (MHE). يتميز هذا المرض بوجود أورام مغطاة بالغضروف، تُعرف باسم الأورام العظمية الغضروفية أو الزوائد العظمية، والتي تتطور بشكل أساسي على العظام الطويلة لدى الأفراد المصابين منذ الطفولة المبكرة وحتى سن البلوغ. [ 26 ]

تعديل السلسلة

أثناء بلمرة سلسلة HS، تخضع لسلسلة من تفاعلات التعديل التي تُنفذها أربعة أنواع من إنزيمات السلفوترانسفيراز وإنزيم الإيبيميراز. ويُعد توفر مانح الكبريتات PAPS أمرًا بالغ الأهمية لنشاط إنزيمات السلفوترانسفيراز. [ 27 ] [ 28 ]

نزع الأسيتيل من النيتروجين/الكبرتة من النيتروجين

أول تعديل للبوليمر هو نزع مجموعة الأسيتيل من جزيء N-أسيتيل جلوكوزامين (GlcNAc) وإضافة مجموعة السلفات إليه، ليتحول إلى جلوكوزامين سلفات (GlcNS). يُعد هذا التعديل شرطًا أساسيًا لجميع تفاعلات التعديل اللاحقة، ويتم بواسطة واحد أو أكثر من أفراد عائلة إنزيمات نزع الأسيتيل من جزيء N-أسيتيل جلوكوزامين (GlcNAc) وإضافة مجموعة السلفات إليه (NDSTs). في دراسات سابقة، تبين أن إنزيمات التعديل قادرة على التعرف على أي بقايا N-أسيتيل في البوليمر المتشكل والتأثير عليها. [ 29 ] لذلك، من المفترض أن يحدث تعديل بقايا GlcNAc بشكل عشوائي على امتداد السلسلة. مع ذلك، في كبريتات الهيباران (HS)، تتجمع بقايا N-السلفات بشكل رئيسي معًا، وتفصل بينها مناطق N-أسيتيل حيث يبقى GlcNAc غير معدل.

يوجد أربعة أشكال متماثلة من إنزيم NDST (NDST1-4). وتوجد أنشطة كل من إنزيم نزع الأسيتيل من النوع N وإنزيم نقل الكبريت من النوع N في جميع الأشكال المتماثلة من إنزيم NDST، لكنها تختلف اختلافًا كبيرًا في أنشطتها الإنزيمية. [ 30 ]

إنتاج GlcNH 2

نظراً لأن إنزيم N-ديأسيتيلاز وإنزيم N-سلفوترانسفيراز يقومان بعمليتي N-سلفتة وN-أسيتيل، فإن عملية N-سلفتة ترتبط عادةً ارتباطاً وثيقاً بعملية N-أسيتيل. وقد وُجدت بقايا GlcNH₂ الناتجة عن انفصال ظاهري بين النشاطين في الهيبارين وبعض أنواع HS. [ 31 ]

التماثل الفراغي والكبرتة في الموقع 2-O

يُحفز إنزيم واحد عملية التماثل الفراغي ، وهو إنزيم GlcA C5 epimerase أو heparosan-N-sulfate-glucuronate 5-epimerase ( EC 5.1.3.17 ). يقوم هذا الإنزيم بتحويل GlcA إلى حمض الإيدورونيك (IdoA). يتطلب التعرف على الركيزة أن يكون جزيء GlcN المرتبط بالجانب غير المختزل من جزيء GlcA المستهدف مُكبرتًا على ذرة النيتروجين. يقوم إنزيم Uronosyl-2-O-sulfotransferase (2OST) بكبرتة بقايا IdoA الناتجة.

الكبرتة في الموقع 6-O

تم تحديد ثلاثة إنزيمات ناقلة للغلوكوزامينيل 6-O (6OSTs) تؤدي إلى تكوين GlcNS(6S) بجوار IdoA المكبرت أو غير المكبرت. كما يوجد GlcNAc(6S) في سلاسل HS الناضجة.

الكبرتة في الموقع 3-O

يُعرف حاليًا وجود سبعة أنواع من إنزيمات غلوكوزامينيل 3- O- سلفوترانسفيراز (3OSTs، HS3STs) في الثدييات (ثمانية في سمك الزيبرا). [ 32 ] [ 33 ] تُنتج إنزيمات 3OST عددًا من ثنائيات السكاريد المُكبرتة في الموضع 3- O ، بما في ذلك GlcA-GlcNS(3S±6S) (المُعدَّل بواسطة HS3ST1 و HS3ST5 )، وIdoA(2S)-GlcNH2 ( 3S±6S) (المُعدَّل بواسطة HS3ST3A1 و HS3ST3B1 و HS3ST5 و HS3ST6 )، وGlcA/IdoA(2S)-GlcNS(3S) (المُعدَّل بواسطة HS3ST2 و HS3ST4 ). [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] كما هو الحال مع جميع إنزيمات نقل الكبريتات الأخرى للهيبارين سلفات، تستخدم إنزيمات 3OSTs مركب 3'-فوسفوأدينوزين-5'-فوسفوسلفات (PAPS) كمصدر للكبريتات. وعلى الرغم من كونها أكبر عائلة من إنزيمات تعديل الهيبارين سلفات، فإن إنزيمات 3OSTs تُنتج أندر أنواع تعديل الهيبارين سلفات، وهو كبرتة ذرة الأكسجين في الموقع 3 لبقايا الجلوكوزامين المحددة عند مجموعة C3-OH. [ 38 ]

تنقسم إنزيمات 3OST إلى فئتين فرعيتين وظيفيتين، الأولى تُنشئ موقع ارتباط مضاد الثرومبين III ( HS3ST1 و HS3ST5 )، والثانية تُنشئ موقع ارتباط بروتين سكري D لفيروس الهربس البسيط من النوع 1 ( HSV-1 gD) ( HS3ST2 ، HS3ST3A1 ، HS3ST3B1 ، HS3ST4، HS3ST5 ، و HS3ST6 ). [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 39 ] [40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] ونظرًا لأن إنزيمات 3OST تُعدّ أكبر عائلة من إنزيمات تعديل الهيباران سلفات ، ولأن عملها يُحدد معدل التفاعل، ويعتمد على الركيزة ، ويُنتج تعديلات نادرة، فقد تم افتراض أن الهيباران سلفات المُعدَّل بواسطة إنزيمات 3OST يلعب دورًا تنظيميًا هامًا في العمليات البيولوجية. [ 37 ] [ 40 ] لقد ثبت أن الكبرتة في الموضع 3- O يمكن أن تعزز ارتباط Wnt بالجليبيكان، وقد تلعب دورًا في تنظيم Wnt في السرطان. [ 5 ] [ 11 ]

ارتباط الليجاند

يرتبط كبريتات الهيباران بعدد كبير من البروتينات خارج الخلوية. تُعرف هذه البروتينات مجتمعةً باسم "مجموعة تفاعلات الهيبارين" أو "البروتينات المرتبطة بالهيبارين"، نظرًا لعزلها بواسطة كروماتوغرافيا التقارب على عديد السكاريد المرتبط بالهيبارين، مع أن مصطلح "مجموعة تفاعلات كبريتات الهيباران" هو الأدق. تتراوح وظائف البروتينات المرتبطة بكبريتات الهيباران من مكونات المصفوفة خارج الخلوية، إلى الإنزيمات وعوامل التخثر، ومعظم عوامل النمو، والسيتوكينات، والكيموكينات، والمورفوجينات [ 46 ]. عزل مختبر ميتشل هو في المعهد الوطني للسرطان الجسم المضاد أحادي النسيلة البشري HS20، ذو الألفة العالية لكبريتات الهيباران، باستخدام تقنية عرض العاثيات [ 47 ] . يرتبط هذا الجسم المضاد بكبريتات الهيباران، وليس بكبريتات الكوندرويتين. [ 5 ] يتطلب ارتباط HS20 بكبريتات الهيباران وجود الكبريتات في كل من الموضع C2 والموضع C6. يمنع HS20 ارتباط Wnt بكبريتات الهيباران [ 5 ] ، كما يمنع دخول فيروس JC الممرض إلى الجسم. [ 48 ]

إنترفيرون-γ

تتداخل منطقة ارتباط مستقبلات سطح الخلية للإنترفيرون-γ مع منطقة ارتباط الهيباران سلفات، بالقرب من الطرف الكربوكسيلي للبروتين. يؤدي ارتباط الهيباران سلفات إلى حجب موقع ارتباط المستقبل، ونتيجة لذلك، تصبح معقدات البروتين-الهيباران سلفات غير نشطة. [ 49 ]

Wnt

يتفاعل جليبيكان-3 (GPC3) مع كل من Wnt و Frizzled لتكوين مُركّب، ويُحفّز سلسلة من الإشارات الخلوية اللاحقة. [ 4 ] [ 11 ] وقد ثبت تجريبياً أن Wnt يتعرف على وحدة كبريتات الهيباران الموجودة على GPC3، والتي تحتوي على IdoA2S وGlcNS6S، وأن الكبرتة في الموقع 3-O في GlcNS6S3S تُعزز ارتباط Wnt بالجليبيكان. [ 5 ]

كما يجري دراسة خصائص ارتباط الهيبارين كبريتيد (HS) لعدد من البروتينات الأخرى:

نظير كبريتات الهيباران

يُعتقد أن نظائر كبريتات الهيباران تُظهر خصائص مُطابقة لكبريتات الهيباران، باستثناء ثباتها في بيئة مُحللة للبروتينات كالجروح. [ 50 ] [ 51 ] ولأن كبريتات الهيباران تتحلل في الجروح المُزمنة بواسطة إنزيم الهيباراناز، فإن هذه النظائر ترتبط فقط بالمواقع التي لا توجد فيها كبريتات الهيباران الطبيعية، وبالتالي فهي مُقاومة للتحلل الإنزيمي. [ 52 ] كما أن وظيفة نظائر كبريتات الهيباران هي نفسها وظيفة كبريتات الهيباران، وهي حماية مجموعة مُتنوعة من روابط البروتين مثل عوامل النمو والسيتوكينات. ومن خلال تثبيتها في مكانها، يُمكن للأنسجة استخدام روابط البروتين المُختلفة للتكاثر.

الحالات المصاحبة

داء العظام المتعددة الوراثي (المعروف أيضًا باسم داء العظام المتعددة الوراثي أو الأورام العظمية الغضروفية المتعددة) هو مرض وراثي ناتج عن طفرات في جيني EXT1 وEXT2 تؤثر على التخليق الحيوي لكبريتات الهيباران. [ 53 ] [ 54 ]

مراجع

  1. ↑ ميديروس جي إف، مينديز إيه، كاسترو آر إيه، باو إي سي، نادر إتش بي، ديتريش سي بي (يوليو 2000). "توزيع جليكوزامينوجليكانات الكبريتات في المملكة الحيوانية: انتشار واسع النطاق لمركبات شبيهة بالهيبارين في اللافقاريات". بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - مواضيع عامة . 1475 (3): 287-294 . doi : 10.1016/S0304-4165(00)00079-9 . PMID 10913828 . 
  2. ↑ غالاغر جيه تي، ليون إم (2000). "البنية الجزيئية لكبريتات الهيباران وتفاعلاتها مع عوامل النمو والمورفوجينات". في إيوزو إم في (محرر). البروتيوغليكانات: البنية، والبيولوجيا، والتفاعلات الجزيئية . نيويورك، نيويورك: مارسيل ديكر إنك.، الصفحات 27-59 . 
  3. ↑ إيوزو ، آر. في. (1998). "بروتيوغليكانات المصفوفة: من التصميم الجزيئي إلى الوظيفة الخلوية" . المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 67 : 609-52 . doi : 10.1146/annurev.biochem.67.1.609 . PMID 9759499. S2CID 14638091 .  
  4. 1 2 غاو و، كيم هـ، فينغ م، فونغ ي، خافيير س ب، روبين ج س، هو م (أغسطس 2014). "تعطيل إشارات Wnt بواسطة جسم مضاد بشري يتعرف على سلاسل كبريتات الهيباران في جليبيكان-3 لعلاج سرطان الكبد" . علم الكبد . 60 (2): 576-87 . doi : 10.1002/hep.26996 . PMC 4083010. PMID 24492943 .  
  5. 1 2 3 4 5 غاو و، شو ي، ليو ج، هو م (مايو 2016). "تحديد مواقع الارتباط باستخدام جسم مضاد مثبط لـ Wnt: دليل على وجود نطاق ارتباط Wnt في كبريتات الهيباران" . التقارير العلمية . 6 26245. Bibcode : 2016NatSR...626245G . doi : 10.1038/srep26245 . PMC 4869111. PMID 27185050 .  
  6. ↑ بوزا إم إس، زامورز إل، صن جيه، بيرد سي إتش، سميث إيه آي، تراباني جيه إيه، وآخرون . (يونيو 2005). "إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلوية بواسطة غرانزيم ب البشري عبر انقسام الفيترونيكتين، والفيبرونيكتين، واللامينين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (25): 23549-58 . doi : 10.1074/jbc.M412001200 . PMID 15843372 .  
  7. ↑ هالاك إل كيه، سبيلمان دي، كولينز بي إل، بيبلز إم إي (نوفمبر 2000). "متطلبات كبرتة الغليكوزامينوغليكان لعدوى الفيروس المخلوي التنفسي" . مجلة علم الفيروسات . 74 (22): 10508-10513 . doi : 10.1128/JVI.74.22.10508-10513.2000 . PMC 110925. PMID 11044095 .  
  8. ↑ كلاوسن تي إم، ساندوفال دي آر، سبليد سي بي، بيل جيه، بيريت إتش آر، بينتر سي دي، وآخرون . (14 سبتمبر 2020). "عدوى فيروس سارس-كوف-2 تعتمد على كبريتات الهيباران الخلوية وإنزيم ACE2" . مجلة الخلية . 183 (4): 1043-1057.e15. doi : 10.1016/j.cell.2020.09.033 . PMC 7489987. PMID 32970989 .   
  9. ↑ لي هـ، تشابلا د، آموس ر.أ، راميا أ، مورمين ك.و، لي هـ (2 يناير 2023). " الأساس البنيوي لعمل بوليميراز كبريتات الهيباران بواسطة معقد EXT1-2" . مجلة نيتشر للكيمياء الحيوية . 19 (5): 565-574 . doi : 10.1038/s41589-022-01220-2 . PMC 10160006. PMID 36593275 .  
  10. ↑ هو م، كيم هـ (فبراير 2011). " جليبيكان-3: هدف جديد للعلاج المناعي للسرطان" . المجلة الأوروبية للسرطان . 47 (3): 333-338 . doi : 10.1016/j.ejca.2010.10.024 . PMC 3031711. PMID 21112773 .  
  11. 1 2 3 لي ن، غاو و ، تشانغ ي ف، هو م (نوفمبر 2018). "الجليبيكانات كأهداف علاجية للسرطان" . اتجاهات في السرطان . 4 (11): 741-754 . doi : 10.1016/j.trecan.2018.09.004 . PMC 6209326. PMID 30352677 .  
  12. ↑ أندريس جيه إل، ديفالسيس دي، نودا إم، ماساغوي جيه (مارس 1992). "ارتباط عائلتين من عوامل النمو بنطاقات منفصلة من بروتيوغليكان بيتاغليكان" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 267 (9): 5927-30 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)42643-9 . PMID 1556106 . 
  13. ↑ جاكسون دي جي، بيل جي آي، ديكنسون آر، تيمانس جيه، شيلدز جيه، ويتل إن (فبراير 1995). " أشكال البروتيوغليكان لمستقبل التوجيه اللمفاوي CD44 هي متغيرات ناتجة عن التضفير البديل وتحتوي على الإكسون v3" . مجلة بيولوجيا الخلية . 128 (4): 673-85 . doi : 10.1083/jcb.128.4.673 . PMC 2199896. PMID 7532175 .  
  14. ↑ ميرسييه، فريدريك (2016). "الفراكتونات: بيئة المصفوفة خارج الخلوية التي تتحكم في مصير الخلايا الجذعية ونشاط عوامل النمو في الدماغ في الصحة والمرض" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 73 (24): 4661-4674 . doi : 10.1007/s00018-016-2314- y . PMC 11108427. PMID 27475964. S2CID 28119663 .   
  15. ↑ أريكاوا-هيراساوا إي، ويلكوكس دبليو آر، لي إيه إتش، سيلفرمان إن، جوفيندراج بي، هاسل جيه آر، يامادا واي (أبريل 2001). "خلل التنسج القطاعي، من نوع سيلفرمان-هاندماكر، ناتج عن طفرات وظيفية مُلغية لجين البرليكان". مجلة نيتشر جينيتكس . 27 (4): 431-434 . doi : 10.1038/86941 . PMID 11279527. S2CID 22934192 .  
  16. ^ فيربيك ، مارسيل م. أوتي هولر، إيرين؛ فان دن بورن، جاكوب؛ فان دن هوفيل، لامبرت PWJ؛ ديفيد، جويدو؛ ويسيلنج، بيتر؛ دي وال، روبرت MW (1999). "أجرين هو بروتيوغليكان رئيسي من كبريتات الهيبارين يتراكم في دماغ مرض الزهايمر" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 155 (6). إلسفير بي في: 2115–2125 . دوى : 10.1016/s0002-9440(10)65529-0 . ISSN 0002-9440 . بمك 1866925 . بميد 10595940 .   
  17. ^ كاواشيما، هيروتو؛ واتانابي، نوريفومي؛ هيروس، مايومي؛ صن، شين؛ أتاراشي، كازويوكي؛ كيمورا، تيتسويا؛ شيكاتا، كينيتشي؛ ماتسودا، ميتسوهيرو؛ أوجاوا، دايسوكي؛ هيلجاسفارا، ريتفا؛ رين، ماركو. بيهلاجانيمي، تاينا؛ مياساكا، ماسايوكي (2003). "الكولاجين الثامن عشر، وهو بروتيوغليكان كبريتات الغشاء القاعدي، يتفاعل مع L-selectin والبروتين الكيميائي الجاذب للخلايا الأحادية -1" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (15). إلسفير بي في: 13069-13076 . دوى : 10.1074/jbc.m212244200 . ISSN 0021-9258 . PMID 12556525 .  
  18. ↑ غالاغر جيه تي، ووكر إيه (سبتمبر 1985). "الفروق الجزيئية بين كبريتات الهيباران والهيبارين. يشير تحليل أنماط الكبرتة إلى أن كبريتات الهيباران والهيبارين عائلتان منفصلتان من عديدات السكاريد المكبرتة بالنيتروجين" . المجلة البيوكيميائية . 230 (3): 665-74 . doi : 10.1042/bj2300665 . PMC 1152670. PMID 2933029 .  
  19. ↑ فرانسون، إل إيه؛ سيلفربيرغ، آي؛ كارلستيدت، آي (1985). "بنية منطقة ارتباط كبريتات الهيباران بالبروتين. إثبات تسلسل غالاكتوزيل-غالاكتوزيل-زيلوز-2-فوسفات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 260 (27). J Biol Chem: 14722–14726 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)38632-5 . ISSN 0021-9258 . PMID 2932448 .  
  20. ↑ تيرنبول ج، باول أ، غيموند س (فبراير 2001). "كبريتات الهيباران: فك شفرة منظم خلوي ديناميكي متعدد الوظائف". اتجاهات في بيولوجيا الخلية . 11 (2): 75-82 . doi : 10.1016/s0962-8924(00)01897-3 . PMID 11166215 . 
  21. ↑ إيسكو، جيه دي، ستيوارت، تي إي، تايلور، دبليو إتش (مايو 1985). "طفرات الخلايا الحيوانية المعيبة في التخليق الحيوي للجليكوزامينوجليكان" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 82 (10): 3197-201 . Bibcode : 1985PNAS...82.3197E . doi : 10.1073/pnas.82.10.3197 . PMC 397742. PMID 3858816 .  
  22. ↑ ليندال يو، كوش-جولبيرج إم، كيلين إل (سبتمبر 1998). "التنوع المنظم لكبريتات الهيباران" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (39): 24979-82 . doi : 10.1074/jbc.273.39.24979 . PMID 9737951 . 
  23. 1 2 3 كروجر، يوهان؛ كيلين ، لينا (2012/10/04). "التخليق الحيوي لكبريتات الهيباران" . مجلة الكيمياء النسيجية والكيمياء الخلوية . 60 (12). منشورات SAGE: 898-907 . دوى : 10.1369 / 0022155412464972 . ISSN 0022-1554 . بمك 3527889 . بميد 23042481 .   
  24. 1 2 جونز، كورتني ل.؛ ليو، جيان؛ شو، دينغ (2010). "بنية، وتخليق حيوي، ووظيفة جليكوزامينوجليكان". المنتجات الطبيعية الشاملة II . إلسيفير. ص 407-427 . doi : 10.1016/b978-008045382-8.00132-5 . ISBN  9780080453828.
  25. ↑ بوس-ويشر، مارتا؛ ويشر، كريستوف ب.؛ كوش-جولبيرج، ماريون (2014). "عائلة الإكستوستوسين: بروتينات ذات وظائف متعددة". بيولوجيا المصفوفة . 35. إلسيفير بي في: 25-33 . doi : 10.1016/j.matbio.2013.10.001 . hdl : 1956/10590 . ISSN 0945-053X . PMID 24128412 .  
  26. ↑ بلترامي جي، ريستوري جي، سكوتشيانتي جي، تامبوريني إيه، كابانا آر (2016). "الورم العظمي المتعدد الوراثي: مراجعة للمظهر السريري والنمط الأيضي" . الحالات السريرية في استقلاب المعادن والعظام . 13 (2): 110-118 . doi : 10.11138/ccmbm/2016.13.2.110 (غير نشط في 21 أغسطس 2025). PMC 5119707. PMID 27920806 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: رقم التعريف الرقمي غير نشط اعتبارًا من أغسطس 2025 ( رابط )
  27. ↑ سيلبرت، جيه إي (نوفمبر 1967). "التخليق الحيوي للهيبارين. 3. تكوين جليكوزامينوجليكان مكبرت باستخدام مستحضر ميكروسومي من أورام الخلايا البدينة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 242 (21): 5146-5152 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)99487-1 . PMID 4228675 . 
  28. ↑ كارلسون ب، بريستو ج، سبيلمان د، ليندال يو، كيلين ل (يوليو 2008). "التخليق الحيوي للهيبارين/كبريتات الهيباران: التكوين التدريجي للمجالات المكبرتة بالنيتروجين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 283 (29): 2008-14 . doi : 10.1074/jbc.M801652200 . PMID 18487608 . 
  29. ↑ هوك م، ليندال يو، هالين أ، باكستروم ج (أغسطس 1975). "التخليق الحيوي للهيبارين. دراسات حول عملية الكبرتة الميكروسومية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 250 (15): 6065-71 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)41159-9 . PMID 807579 . 
  30. ↑ أيكاوا ج، غروب ك، تسوجيموتو م، إسكو ج.د. (فبراير 2001). "إنزيمات متعددة من نوع هيباران سلفات/هيبارين جلوكوزامين N-دي أسيتيلاز/جلوكوزامين N-سلفوترانسفيراز. بنية ونشاط العضو الرابع، NDST4" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (8): 5876-82 . doi : 10.1074/jbc.M009606200 . PMID 11087757 . 
  31. ↑ تويدا تي، يوشيدا إتش، تويودا إتش، كوشيشي آي، إيماناري تي، هيلمان آر إي، وآخرون (مارس 1997). "الاختلافات البنيوية ووجود مجموعات أمينية غير مستبدلة في كبريتات الهيباران من أنسجة وأنواع مختلفة" . مجلة الكيمياء الحيوية . 322 (الجزء 2): 499-506 . doi : 10.1042/ bj3220499 . PMC 1218218. PMID 9065769 .   
  32. ↑ كادوالادر إيه بي، يوست إتش جيه (فبراير 2007). "أنماط التعبير التوافقي لإنزيمات سلفوترانسفيراز كبريتات الهيباران في سمك الزيبرا: الجزء الثالث. إنزيم 2-O-سلفوترانسفيراز وإنزيمات C5-إيبيميراز". ديناميات النمو . 236 (2): 581-586 . doi : 10.1002/dvdy.21051 . PMID 17195182. S2CID 38249813 .  
  33. ↑ Xu D, Tiwari V, Xia G, Clement C, Shukla D, Liu J (يناير 2005). "توصيف النظير 6 من إنزيم ناقل الكبريتات 3-O-هيباران سلفات ودوره في تسهيل دخول فيروس الهربس البسيط من النوع 1" . المجلة البيوكيميائية . 385 (الجزء 2): 451-459 . doi : 10.1042/BJ20040908 . PMC 1134716. PMID 15303968 .  
  34. 1 2 شوكلا د، ليو ج، بلايكلوك ب، شوراك ن.و، باي إكس، إسكو ج.د، وآخرون . (أكتوبر 1999). " دور جديد لكبريتات الهيباران 3-O-المكبرتة في دخول فيروس الهربس البسيط 1" . الخلية . 99 (1): 13-22 . doi : 10.1016/s0092-8674(00)80058-6 . PMID 10520990. S2CID 14139940 .   
  35. 1 2 شيا جي، تشين جي، تيواري في، جو دبليو، لي جيه بي، مالمستروم إيه، وآخرون (أكتوبر 2002). "يُنتج النظير 5 من إنزيم ناقل كبريتات الهيباران 3-O-سلفوترانسفيراز موقع ارتباط مضاد الثرومبين ومستقبل دخول لفيروس الهربس البسيط من النوع 1" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (40): 37912-9 . doi : 10.1074/jbc.m204209200 . PMID 12138164 .  
  36. 1 2 Xu D, Tiwari V, Xia G, Clement C, Shukla D, Liu J (يناير 2005). " توصيف النظير 6 من إنزيم ناقل الكبريتات 3-O-هيباران سلفات ودوره في تسهيل دخول فيروس الهربس البسيط من النوع 1" . المجلة البيوكيميائية . 385 (الجزء 2): 451-459 . doi : 10.1042/bj20040908 . PMC 1134716. PMID 15303968 .  
  37. 1 2 3 لورانس ر، يابي ت، حاج محمدي س، رودس ج، ماكنيللي م، ليو ج، وآخرون . (يوليو 2007). "إنزيمات ناقلة الكبريت من النوع 3-O الرئيسية من النوع gD في الخلايا العصبية ونواتجها في أنسجة الجهاز العصبي المركزي والمحيطي" . بيولوجيا المصفوفة . 26 (6): 442-55 . doi : 10.1016/j.matbio.2007.03.002 . PMC 1993827. PMID 17482450 .   
  38. ↑ شوراك، ن. و.، حاج محمدي، س.، دي أغوستيني، أ. إ.، روزنبرغ، ر. د. (2003). "فئران تعاني من نقص في إنزيم هيباران سلفات 3-O-سلفوترانسفيراز-1: توازن دموي طبيعي مع أنماط ظاهرية غير متوقعة في الفترة المحيطة بالولادة". مجلة جليكوكونجوجيت . 19 ( 4-5 ): 355-361 . doi : 10.1023/a:1025377206600 . PMID 12975616. S2CID 21853086 .  
  39. ↑ ليو جيه، شوراك إن دبليو، فريتز إل إم، إيدلبرغ جيه إم، روزنبرغ آر دي (أكتوبر 1996). "تنقية إنزيم ناقل الكبريتات دي-غلوكوزامينيل 3-O-هيباران سلفات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (43): 27072-82 . doi : 10.1074/jbc.271.43.27072 . PMID 8900198 . 
  40. 1 2 شوراك، ن. و.، ليو، ج.، فريتز، ل. م.، شوارتز، ج. ج.، تشانغ، ل.، لوجارت، د.، روزنبرغ، ر. د. (أكتوبر 1997). "الاستنساخ الجزيئي والتعبير عن الحمض النووي التكميلي (cDNA) للفأر والإنسان الذي يرمز إلى إنزيم ناقل الكبريتات D-غلوكوزامينيل 3-O-هيباران سلفات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(44): 28008-19 . doi : 10.1074/jbc.272.44.28008 . PMID 9346953 . 
  41. ↑ شوراك، ن. و.، ليو، ج.، بيتروس، ل. م.، تشانغ، ل.، كوباياشي، م.، كوبلاند، ن. ج.، وآخرون . (فبراير 1999). "أشكال متعددة من إنزيم هيباران سلفات د-غلوكوزامينيل 3-O-سلفوترانسفيراز. عزل وتوصيف وتعبير الحمض النووي المكمل البشري وتحديد المواقع الجينومية المتميزة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (8): 5170-84 . doi : 10.1074/jbc.274.8.5170 . PMID 9988767 .  
  42. ↑ تشين جيه، دنكان إم بي، كاريك كيه، بوب آر إم، ليو جيه (نوفمبر 2003). "التخليق الحيوي لكبريتات الهيباران 3-O-المكبرتة: خصوصية الركيزة الفريدة لنظير إنزيم ناقل كبريتات الهيباران 3-O-المكبرت 5" . علم السكريات . 13 (11): 785-94 . doi : 10.1093/glycob/cwg101 . PMID 12907690 . 
  43. ^ Duncan MB، Chen J، Krise JP، Liu J (مارس 2004). "التخليق الحيوي لكبريتات الهيبارين المضادة للتخثر بواسطة كبريتات الهيبارين 3-O-sulfotransferase isoform 5". الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية اكتا (BBA) - مواضيع عامة . 1671 ( 1– 3): 34– 43. دوى : 10.1016/j.bbagen.2003.12.010 . بميد 15026143 . 
  44. ↑ تشين جيه، ليو جيه (سبتمبر 2005). "توصيف بنية كبريتات الهيباران المرتبطة بمضاد الثرومبين والمُنتَجة بواسطة إنزيم كبريتات الهيباران 3-O-سلفوترانسفيراز 5". مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - مواضيع عامة . 1725 (2): 190-200 . doi : 10.1016/j.bbagen.2005.06.012 . PMID 16099108 . 
  45. ↑ جيراردين إي بي، حاج محمدي إس، بيرميل بي، هيليش إيه، شوراك إن دبليو، دي أغوستيني إيه آي (نوفمبر 2005). "تخليق بروتيوغليكانات كبريتات الهيباران النشطة كمضادات للتخثر بواسطة الخلايا الظهارية الكبيبية يتضمن أشكالًا متعددة من إنزيم 3-O-سلفوترانسفيراز ومجموعة محدودة من السلائف" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (45): 38059-70 . doi : 10.1074/jbc.m507997200 . PMID 16107334 . 
  46. ↑ أوري أ، ويلكنسون إم سي، فيرنيج دي جي (مايو 2008). "الهيبارانوم وتنظيم وظائف الخلية: البنى والوظائف والتحديات" . فرونتيرز إن بيوساينس . 13 (13): 4309-38 . doi : 10.2741/3007 . PMID 18508513 . 
  47. ↑ كيم هـ، هو م (نوفمبر 2018). " عزل الأجسام المضادة لكبريتات الهيباران على الجليبيكانات باستخدام تقنية عرض العاثيات" . البروتوكولات الحالية في علم البروتين . 94 (1) e66. doi : 10.1002/cpps.66 . PMC 6205898. PMID 30091851 .  
  48. ↑ جيوغيجان إي إم، باسترانا دي في، شووالتر آر إم، راي يو، غاو دبليو، هو إم، وآخرون . (أكتوبر 2017). " دخول العدوى وتحييد فيروسات JC المسببة للأمراض" . تقارير الخلية . 21 (5): 1169-1179 . doi : 10.1016/j.celrep.2017.10.027 . PMC 5687836. PMID 29091757 .   
  49. ↑ سادير ر، فورست إي، لورتات-جاكوب هـ (مايو 1998). "زيادة معدل تكوين معقد مستقبلات إنترفيرون غاما بواسطة تسلسل ارتباط كبريتات الهيباران مع إنترفيرون غاما" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (18): 10919-25 . doi : 10.1074/jbc.273.18.10919 . PMID 9556569 . 
  50. ↑ تونغ م، توك ب، هيكينغ إم، فيرميج م، باريتو د، فان نيك جيه دبليو (2009). "تحفيز تكوين الأوعية الدموية الجديدة، وانحسار الالتهاب، ونضج الكولاجين في التئام جروح الجلد لدى الفئران بواسطة مُحاكي جليكوزامينوجليكان كبريتات الهيباران، OTR4120". إصلاح الجروح وتجديدها . 17 (6): 840-852 . doi : 10.1111 / j.1524-475X.2009.00548.x . PMID 19903305. S2CID 17262546 .  
  51. ↑ تونغ م، توك ب، هيكينغ إم، بلوميكرز إم إم، بولدوين إم بي، هوفيوس إس إي، فان نيك جيه دبليو (2011). "يحسن مُحاكي جليكوزامينوجليكان كبريتات الهيباران التئام قرحة الضغط في نموذج فأر مصاب بإصابة نقص التروية وإعادة التروية الجلدية". إصلاح الجروح وتجديدها . 19 (4): 505-14 . doi : 10.1111/j.1524-475X.2011.00704.x . PMID 21649786. S2CID 7380997 .  
  52. ↑ تونغ، مياو؛ توك، باستيان؛ هيكينغ، إينيك م.؛ فيرميج، مارسيل؛ باريتو، دينيس؛ فان نيك، يوهان و. (2009). "تحفيز تكوين الأوعية الدموية الجديدة، وحل الالتهاب، ونضج الكولاجين في التئام جروح الجلد لدى الفئران بواسطة مُحاكي جليكوزامينوجليكان كبريتات الهيباران، OTR4120". إصلاح الجروح وتجديدها . 17 (6). وايلي: 840-852 . doi : 10.1111/j.1524-475x.2009.00548.x . ISSN 1067-1927 . PMID 19903305. S2CID 17262546 .   
  53. ↑ زاك، بيفرلي م؛ كروفورد، بريت إي؛ إيسكو، جيفري د (19-12-2002). "الورم العظمي المتعدد الوراثي وبلمرة كبريتات الهيباران" . مجلة بيوكيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - مواضيع عامة . علم الأحياء السكري التنموي. 1573 (3): 346-355 . doi : 10.1016/S0304-4165(02)00402-6 . ISSN 0304-4165 . PMID 12417417 .  
  54. ↑ مينغيتي، ماريا سي زد؛ هيوز، آشلي جيه؛ رود، تيموثي آر؛ نادر، هيلينا بي؛ باول، أندرو كيه؛ ييتس، إدوين إيه؛ ليما، مارسيلو إيه. (2015-09-06). "تفاعلات كبريتات الهيباران والهيبارين مع البروتينات" . مجلة الجمعية الملكية، واجهة . 12 (110): 0589. doi : 10.1098/rsif.2015.0589 . ISSN 1742-5662 . PMC 4614469. PMID 26289657 .