INPP5D

إنزيم فوسفاتاز 5-إينوزيتول متعدد الفوسفات 1 (SHIP1)، الذي يحتوي على نطاق Src homology 2 (SH2)، هو إنزيم ذو نشاط فوسفاتاز . يتكون SHIP1 من نطاقات متعددة، ويُشفّر بواسطة جين INPP5D في الإنسان. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} يُعبّر عن SHIP1 بشكل أساسي في الخلايا المكونة للدم ^{[ 8 ]} ، ولكن أيضًا، على سبيل المثال، في الخلايا العظمية ^{[ 9 ]} والخلايا البطانية . ^{[ 10 ]} يُعد هذا الفوسفاتاز مهمًا لتنظيم التنشيط الخلوي. لا تقتصر أنشطة هذا البروتين على التحفيز فحسب ، بل تشمل أيضًا أنشطة التكيف . يتم نقله من السيتوسول إلى الغشاء السيتوبلازمي ، حيث يؤدي وظيفته بشكل أساسي، عن طريق فسفرة التيروزين للسلاسل داخل الخلوية لمستقبلات سطح الخلية التي يرتبط بها SHIP1. يؤدي عدم كفاية تنظيم SHIP1 إلى أمراض مختلفة . ^{[ 11 ]}

SHIP1 هو بروتين كبير يبلغ وزنه 145 كيلو دالتون، وهو عضو في عائلة فوسفاتاز إينوزيتول متعدد الفوسفات-5 (INPP5). وقد تم تحديد متغيرات النسخ البديلة التي تشفر أشكالًا بروتينية مختلفة . ^{[ 7 ]}

يتشكل نطاق SH2 في الطرف الأميني للبروتين . هذا النطاق مهم لتفاعل SHIP1 مع سلاسل البروتين المفسفرة التي يرتبط بها SHIP1. يقع نطاق الفوسفاتاز المحفوظ للغاية في الجزء المركزي من البروتين. هذا النطاق التحفيزي محاط من الطرف الأميني بنطاق يشبه نطاق PH الذي يرتبط بفوسفاتيديل إينوزيتول-3،4،5-ثلاثي الفوسفات (PI(3,4,5)P3 ₎ ، ويتداخل من الطرف الكربوكسيلي مع نطاق C2 الذي يرتبط بفوسفاتيديل إينوزيتول-3،4-ثنائي الفوسفات (PI(4,5)P2 ₎ . إن الذيل C ليس منظمًا، ولكنه يحتوي على منطقة غنية بالبرولين تشكل النمط لربط مجال SH3 ويحتوي أيضًا على تسلسل يحتوي على التيروزين 915 (Y915) والتيروزين 1022 (Y1022) (في الخلية البشرية) وهو أمر نموذجي للتفاعل مع مجال ربط الفوسفوتيروزين (مجال PTB).

يمكن تنظيم نشاط الفوسفاتاز لبروتين SHIP1 تنظيمًا غير مباشر عن طريق فسفرة النطاق التحفيزي على سيرين 440 (Ser440)، وتتوسط هذه الفسفرة بواسطة بروتين كيناز A المعتمد على cAMP (PKA). ^{[ 12 ]} ويتم التنظيم غير المباشر الثاني عن طريق ارتباط PI(3,4) _P2 بالنطاق C2. ^{[ 13 ]} علاوة على ذلك، يتم تنظيم ارتباط نطاق PDB بالنهاية الكربوكسيلية لبروتين SHIP1 عن طريق فسفرة Y915 وY1022. ^{[ 14 ]}

عند الغشاء البلازمي، يقوم البروتين بتحليل مجموعة الفوسفات 5' من فوسفاتيديل إينوزيتول (3،4،5)-ثلاثي الفوسفات وإينوزيتول -1،3،4،5-رباعي الفوسفات ، مما يؤثر على ارتباط العديد من البروتينات بالغشاء السيتوبلازمي، وبالتالي يؤثر على مسارات إشارات متعددة . للوصول إلى الركيزة الموجودة على الغشاء السيتوبلازمي، ينتقل SHIP1 من السيتوسول إلى الغشاء البلازمي. تتم هذه الحركة عن طريق ارتباط نطاقه SH2 بالسلاسل الخلوية الداخلية المفسفرة لمستقبلات سطح الخلية. يؤدي ارتباط SHIP1 بوحدات تثبيط التيروزين المناعية (ITIM) المفسفرة لمستقبل FcγRIIB إلى تثبيط تنشيط الخلايا البائية ، بما في ذلك تدفق أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ . ^{[ 15 ]} يمكن لـ SHIP1 أيضًا التفاعل مع مستقبلات مثبطة أخرى والمساهمة في الإشارات السلبية. ^{[ 16 ] [ 17 ]} بشكل عام، يعمل البروتين كمنظم سلبي لتكاثر الخلايا وبقائها. ومع ذلك، قد يرتبط SHIP1 أيضًا بوحدات تنشيط التيروزين المناعية (ITAM) المفسفرة جزئيًا لبعض مستقبلات سطح الخلية، على سبيل المثال مستقبلات الخلايا التائية (TCR) ^{[ 18 ]} و CD79أ/ب. ^{[ 19 ]} لا يرتبط SHIP1 فقط بالسلاسل داخل الخلوية لمستقبلات سطح الخلية. قد يتفاعل نطاقه SH2 أيضًا مع البروتينات السيتوبلازمية المفسفرة، مثل SHC1 ^{[ 20 ]} و DOK1 . ^{[ 21 ]}

لا يعتمد تنظيم الإشارات بواسطة SHIP1 على نشاطه التحفيزي فحسب، بل يمكن لـ SHIP1 أيضًا أن يؤثر على مسارات الإشارات الخلوية بشكل مستقل عن نشاطه التحفيزي، وذلك من خلال العمل كجسر لبروتينات أخرى، وبالتالي تنظيم التفاعلات بين البروتينات .

ثبت أن البروتين INPP5D يتفاعل مع البروتينات التالية: DOK2 ، ^{[ 22 ]} وLYN ، ^{[ 23 ]} وCD22 ، ^{[ 24 ]} وGrb2 ، ^{[ 25 ]} وCRKL ، ^{[ 26 ]} وCD31 ، ^{[ 27 ]} و DOK1 ، ^{[ 22 ] [ 28 ]} و SHC1 . ^{[ 5 ] [ 22 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}

يؤدي ضعف تنظيم وظيفة SHIP1 إلى أمراض مختلفة. فمن جهة، يرتبط ازدياد نشاطه بتكوّن الأورام ، ومن جهة أخرى، يؤدي انخفاض نشاطه إلى أمراض المناعة الذاتية الالتهابية . ^{[ 11 ]} تُستغل هذه المعرفة في تطوير الأدوية . في حالة أمراض المناعة الذاتية الالتهابية، تُبذل محاولات لزيادة النشاط التحفيزي لـ SHIP1 عن طريق ربط جزيء صغير بالنطاق C2. يعمل هذا الجزيء كمنشط ألوستيري . حاليًا، يجري تطوير بعض الجزيئات واختبارها كأدوية مضادة للالتهاب محتملة . يخضع كل من AQX-1125 (Rosiptor) و AQX-MN100 للتجارب السريرية . ^{[ 32 ] [ 33 ] [ 13 ]}

• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : Q92835 (فوسفاتاز 1 ثلاثي الفوسفات البشري 3،4،5) في PDBe-KB .
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : Q9ES52 (فوسفاتاز 1 ثلاثي الفوسفات الفأري 3،4،5) في PDBe-KB .