CD22

الموسوعة الحرة

CD22 ، أو عنقود التمايز -22، هو جزيء ينتمي إلى عائلة الليكتينات SIGLEC . [ 4 ] يوجد على سطح الخلايا البائية الناضجة، وبدرجة أقل على بعض الخلايا البائية غير الناضجة. وبشكل عام، يُعد CD22 جزيئًا منظمًا يمنع فرط تنشيط الجهاز المناعي وتطور أمراض المناعة الذاتية . [ 5 ]

CD22 هو بروتين غشائي رابط للسكريات ، يرتبط تحديدًا بحمض السياليك عبر نطاق الغلوبولين المناعي (Ig) الموجود في طرفه الأميني . وجود نطاقات الغلوبولين المناعي يجعل CD22 عضوًا في عائلة الغلوبولين المناعي الفائقة . يعمل CD22 كمستقبل مثبط لإشارات مستقبلات الخلايا البائية (BCR). كما أنه يشارك في هجرة الخلايا البائية إلى بقع باير في الفئران. [ 6 ] في الفئران، ثبت أن حجب CD22 يعيد عملية البلعمة المتوازنة للخلايا الدبقية الصغيرة في أدمغة الفئران المسنة. [ 7 ]

صورة للخلايا الدبقية الصغيرة

بناء

CD22 هو بروتين غشائي بوزن جزيئي يبلغ 140 كيلو دالتون . يتكون الجزء خارج الخلوي من CD22 من سبعة نطاقات مناعية ، بينما يتكون الجزء داخل الخلوي من ذيل سيتوبلازمي مكون من 141 حمضًا أمينيًا. [ 8 ]

الجزء خارج الخلوي

يقع موقع ارتباط الليجاندات في الطرف الأميني الخارجي ، وتحديدًا في نطاق الغلوبولين المناعي الأخير المسمى النطاق الشبيه بـ V. يرتبط هذا النطاق بالليجاندات التي تحتوي على حمض السياليك عبر رابطة α2,6 مع بقايا الغالاكتوز . تُعبر هذه الليجاندات عادةً على سطح كريات الدم الحمراء ، والخلايا الوحيدة ، والخلايا البطانية المنشطة بالسايتوكينات، والخلايا التائية، والخلايا البائية . وبدرجة أقل، توجد على الغلوبولين المناعي IgM الذائب وعلى البروتين السكري البلازمي الذائب المسمى هابتوغلوبين . لذلك، يمكن لـ CD22 أن يرتبط بالليجاندات في التكوين cis ، عندما تكون على سطح الخلايا البائية ، أو في التكوين trans ، عندما تكون على سطح خلايا أخرى أو على بروتينات سكرية ذائبة أو مرتبطة بمستضد مرتبط بالخلية. ومع ذلك، فإن CD22 يكون محجوبًا على معظم أسطح الخلايا البائية ، مما يعني أنه لا يستطيع الارتباط بالروابط الخارجية، لذا يُفضل التفاعل المباشر مع روابط البروتين السكري على نفس الخلية. [ 9 ]

الروابط العابرة

تُعدّ التفاعلات العابرة بين CD22 وروابطه مهمةً لالتصاق الخلايا البائية وهجرتها. وقد أظهرت الدراسات أن الفئران التي تعاني من نقص CD22 لديها عدد أقل من الخلايا البائية المُعاد تدويرها وعدد أقل من خلايا البلازما المُفرزة للغلوبولين المناعي IgM في نخاع العظم. وهذا يُشير مجتمعًا إلى أن تفاعل CD22 مع الروابط العابرة ضروري لتوجيه الخلايا البائية الناضجة المُعاد تدويرها إلى نخاع العظم . [ 10 ]

إشارات مستقبلات الخلايا البائية

يتكون الجزء داخل الخلوي من CD22 من ستة بقايا تيروسين تحتوي على كلٍ من نمطي ITIM و ITAM ، مما يشير إلى دورها التثبيطي والتنشيطي في الإشارات الخلوية. [ 11 ] وبسبب بقايا التيروسين، يمكن فسفرة النطاق السيتوبلازمي لـ CD22. يحدث هذا عند ارتباط مستقبلات الخلايا البائية (BCR) بالمستضد. تتم الفسفرة بواسطة Lyn، وهو بروتين كيناز تيروسين (PTK) من عائلة Src ، الموجود في الحويصلات الدهنية . [ 9 ]

الدور التثبيطي

بعد فسفرة CD22 ، توفر وحدات ITIM مواقع ارتباط لبروتين فوسفاتاز التيروزين المحتوي على نطاق SH2 والمسمى SHP-1 . يثبط SHP-1 بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) ويزيل الفسفرة من مكونات إشارات مستقبلات الخلايا البائية (BCR). هذا يعني أن ارتباط CD22 بـ SHP-1 يؤدي إلى تثبيط إشارات BCR. [ 12 ] [ 9 ]

دور التفعيل

بعد فسفرة CD22، توفر وحدات ITAM مواقع ارتباط لنطاق SH2 الخاص بـ Lyn أو غيره من كينازات Syk أو كينازات التيروسين من عائلة Src. وبالتالي، ينظم CD22 إشارات مستقبلات الخلايا البائية (BCR) بشكل إيجابي، مما يعزز بقاء الخلايا البائية. [ 9 ]

المناعة الذاتية

تؤدي تعددات النوكليوتيدات المفردة في جين CD22 إلى زيادة احتمالية الإصابة بأمراض المناعة الذاتية . على وجه التحديد، تُظهر بعض الدراسات أن تعددات النوكليوتيدات المفردة في جين CD22 مرتبطة بالاستعداد للإصابة بمرض الذئبة الحمراء الجهازية (SLE) والتصلب الجهازي الجلدي. بالإضافة إلى ذلك، قد تؤدي الطفرات في الإنزيمات المشاركة في عملية الغلكزة لربيطة CD22 إلى زيادة الاستعداد للإصابة بأمراض المناعة الذاتية . على وجه التحديد، وُجدت طفرات في إنزيم إستراز حمض السياليك بشكل متكرر لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي ومرض الذئبة الحمراء الجهازية . يُعد هذا الإنزيم ضروريًا لإزالة مجموعة الأسيتيل من حمض السياليك المرتبط بالغليكان N الموجود في ربيطات CD22، وبالتالي فهو بالغ الأهمية لارتباط الربيطة. [ 13 ]

إشارات مستقبلات الخلايا البائية ودورها التثبيطي

كهدف دوائي

نظرًا لأن CD22 يقتصر وجوده على الخلايا البائية، فإنه يُعد هدفًا ممتازًا للعلاج المناعي لأورام الخلايا البائية الخبيثة . وهناك عدة آليات لتحقيق ذلك، وهي: الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ، والأجسام المضادة ثنائية التخصص ، ومقترنات الأجسام المضادة بالأدوية ، والمقترنات المناعية الإشعاعية ، أو خلايا CAR-T . [ 14 ]

طُوِّرَ سمٌّ مناعيٌّ، BL22 (CAT-3888)، يستهدف هذا المستقبل في معاهد الصحة الوطنية الأمريكية . [ 15 ] وقد حلَّ محلَّ BL22 دواء موكسيتوموماب باسودوتوكس (HA22، CAT-8015). [ 16 ] وقد حظي موكسيتوموماب باسودوتوكس بموافقة الاتحاد الأوروبي والولايات المتحدة الأمريكية لعلاج ابيضاض الدم ذي الخلايا المشعرة الناكس أو المقاوم للعلاج. [ 17 ] [ 18 ]

إينوتوزوماب

أظهرت الدراسات أن الأجسام المضادة المرتبطة بالأدوية أكثر فعالية من الأجسام المضادة غير المرتبطة . ويعود السبب إلى سرعة استيعاب CD22 داخل الخلية بدلاً من تعرضه للبيئة خارج الخلوية، مما يجعله أكثر ملاءمة للتوصيل الموجه لهذه المركبات. [ 19 ] ومن هذه العلاجات دواء إينوتوزوماب ، الذي وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد للخلايا البائية الناكس أو المقاوم للعلاج في أغسطس 2017. [ 20 ] يتكون إينوتوزوماب من جسم مضاد أحادي النسيلة بشري من نوع الغلوبولين المناعي G4 يستهدف CD22، مرتبط بالكاليكياميسين . وتتمثل آلية عمل الكاليكياميسين في تدمير الخلايا الخبيثة في ارتباطه بالحمض النووي، مما يُسبب كسورًا في سلسلتي الحمض النووي ، وهذا بدوره يؤدي إلى تثبيط النسخ . [ 19 ]

التفاعلات

ثبت أن CD22 يتفاعل مع Grb2 ، [ 21 ] [ 22 ] و PTPN6 ، [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] و LYN ، [ 21 ] [ 24 ] و SHC1، [ 21 ] و INPP5D . [ 21 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000030577 – Ensembl ، مايو 2017
  2. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  3. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ كروكر، بي آر، كلارك، إي إيه، فيلبين، إم، جوردون، إس، جونز، واي، كيرل، جيه إتش، وآخرون . (فبراير 1998). "سيجلكس: عائلة من الليكتينات الرابطة لحمض السياليك". علم السكريات . 8 (2): v. doi : 10.1093/oxfordjournals.glycob.a018832 . PMID 9498912 .  
  5. ↑ هاتا واي، تسوتشيا إن، ماتسوشيتا إم، شيوتا إم، هاجيوارا كيه، توكوناغا كيه (أبريل 1999). "تحديد الاختلافات الجينية في CD22 البشري". علم المناعة الوراثية . 49 (4): 280-286 . doi : 10.1007/s002510050494 . PMID 10079291. S2CID 22947237 .  
  6. ↑ لي م، كيفيل هـ، لاجيفيتش م د، ماكولي م س، كاواشيما هـ، أوهارا إي، وآخرون . (أكتوبر 2014). " البرامج الجينية للأوعية الدموية الشعرية والبطانة الوعائية العالية في الأنسجة اللمفاوية تكشف آليات التحكم في توجيه الخلايا اللمفاوية" . مجلة نيتشر إيمونولوجي . 15 (10): 982-995 . doi : 10.1038/ni.2983 . PMC 4222088. PMID 25173345 .   
  7. ↑ بلوفيناج جيه ​​في، هاني إم إس، سميث بي إيه، صن جيه، إرام تي، بونانو إل، وآخرون . (أبريل 2019). "حجب CD22 يعيد عملية البلعمة المتوازنة للخلايا الدبقية الصغيرة في أدمغة كبار السن" . نيتشر . 568 (7751): 187-192 . Bibcode : 2019Natur.568..187P . doi : 10.1038/ s41586-019-1088-4 . PMC 6574119. PMID 30944478 .   
  8. ↑ تيدر تي إف، توسكانو جيه، ساتو إس، كيرل جيه إتش (1997). "CD22، جزيء التصاق خاص بالخلايا اللمفاوية البائية ينظم إشارات مستقبلات المستضد". المراجعة السنوية لعلم المناعة . 15 : 481-504 . doi : 10.1146/annurev.immunol.15.1.481 . PMID 9143697 . 
  9. 1 2 3 4 ووكر، جيه إيه، وسميث، كيه جي (مارس 2008). " CD22: لغز مثبط" . علم المناعة . 123 (3): 314-325 . doi : 10.1111/j.1365-2567.2007.02752.x . PMC 2433339. PMID 18067554 .  
  10. ↑ نيتشكه ل (يوليو 2009). " CD22 وSiglec-G: مستقبلات مثبطة للخلايا البائية ذات وظائف متميزة". مراجعات المناعة . 230 (1): 128-143 . doi : 10.1111/j.1600-065X.2009.00801.x . PMID 19594633. S2CID 205825220 .  
  11. ↑ بو جيه سي، فوجيموتو إم، جانسن بي جيه، ميلر إيه إس، تيدر تي إف (يونيو 2000). "يشكل CD22 معقدًا رباعيًا مع SHIP وGrb2 وShc. مسار لتنظيم تدفق الكالسيوم الناتج عن مستقبلات مستضدات الخلايا الليمفاوية البائية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (23): 17420-17427 . doi : 10.1074/jbc.M001892200 . PMID 10748054 . 
  12. ↑ ساتو إس، توسكانو جيه إم، إيناوكي إم، تيدر تي إف (أغسطس 1998). "ينظم CD22 نقل الإشارة سلبًا وإيجابًا عبر مستقبل مستضد الخلايا الليمفاوية البائية". ندوات في علم المناعة . 10 (4): 287-297 . doi : 10.1006/smim.1998.0121 . PMID 9695185 . 
  13. ↑ كلارك إي إيه، جيلتياي إن في (2018). "CD22: منظم استجابات الخلايا البائية الفطرية والتكيفية والمناعة الذاتية" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 9 2235. doi : 10.3389/fimmu.2018.02235 . PMC 6173129. PMID 30323814 .  
  14. ↑ شاه ن.ن، سوكول ل (2021). "استهداف CD22 لعلاج أورام الخلايا البائية الخبيثة" . الأهداف المناعية والعلاج . 10 : 225-236 . doi : 10.2147/ITT.S288546 . PMC 8275043. PMID 34262884 .  
  15. ↑ رقم التجربة السريرية NCT00074048 لـ "سم BL22 المناعي في علاج المرضى الذين سبق علاجهم بالكلادريبين لسرطان الدم ذي الخلايا المشعرة" على موقع ClinicalTrials.gov
  16. ↑ "CAT-3888 وCAT-8015 وCAT-5001" (ملف PDF) . شركة كامبريدج لتكنولوجيا الأجسام المضادة . مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ 27-02-2007.
  17. ↑ "Lumoxiti EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 9 ديسمبر 2020. تم الاطلاع عليه في 16 يوليو 2021 ..
  18. ↑ "موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء موكسيتوموماب باسودوتوكس-تي دي إف كيه" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 أبريل 2020 .
  19. وين جيه ، رايت دي، ستوك دبليو (يناير 2019). "إينوتوزوماب: من التطوير ما قبل السريري إلى النجاح في علاج ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد للخلايا البائية" . مجلة Blood Advances . 3 (1): 96-104 . doi : 10.1182/bloodadvances.2018026211 . PMC 6325303. PMID 30622147 .  
  20. ↑ «وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء إينوتوزوماب أوزوجاميسين لعلاج ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد من الخلايا البائية في حالات الانتكاس أو المقاومة للعلاج» . مركز تقييم الأدوية والأبحاث . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 9 فبراير 2019.
  21. 1 2 3 4 بو جي سي، فوجيموتو إم، جانسن بي جيه، ميلر إيه إس، تيدر تي إف (يونيو 2000). "يشكل CD22 معقدًا رباعيًا مع SHIP وGrb2 وShc. مسار لتنظيم تدفق الكالسيوم الناتج عن مستقبلات مستضدات الخلايا الليمفاوية البائية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (23): 17420-17427 . doi : 10.1074/jbc.M001892200 . PMID 10748054 . 
  22. 1 2 أوتيبوبي كيه إل، دريفز كيه إي، كلارك إي إيه (نوفمبر 2001). "ينظم CD22 الإشارات التي تتوسطها مستقبلات الخلايا البائية عبر نطاقين يستقطبان Grb2 وSHP-1 بشكل مستقل" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (47): 44315-44322 . doi : 10.1074/jbc.M105446200 . PMID 11551923 . 
  23. ↑ بلاسيولي ج، بوست س، توماس إم إل (يناير 1999). "تحديد مواقع التفاعل بين فوسفاتاز التيروزين البروتيني SHP-1 وCD22" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (4): 2303-2307 . doi : 10.1074/jbc.274.4.2303 . PMID 9890995 . 
  24. 1 2 Greer SF, Justement LB (مايو 1999). "ينظم CD45 فسفرة التيروزين لـ CD22 وارتباطه ببروتين فوسفاتاز التيروزين SHP-1" . مجلة علم المناعة . 162 (9): 5278-5286 . doi : 10.4049/ jimmunol.162.9.5278 . PMID 10228003. S2CID 2223820 .  
  25. ↑ Law CL, Sidorenko SP, Chandran KA, Zhao Z, Shen SH, Fischer EH, et al. (فبراير 1996). "يرتبط CD22 ببروتين فوسفاتاز التيروزين 1C، وSyk، وفوسفوليباز C-gamma(1) عند تنشيط الخلايا البائية" . مجلة الطب التجريبي . 183 (2): 547-560 . doi : 10.1084/jem.183.2.547 . PMC 2192439. PMID 8627166 .   
  26. ↑ أداتشي تي، ويناندز جيه، واكاباياشي سي، ياكورا إتش، ريث إم، تسوباتا تي (يوليو 2001). "يتطلب SHP-1 مستقبلات مساعدة مثبطة لخفض فسفرة الركائز الخلوية بوساطة مستقبلات مستضدات الخلايا البائية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (28): 26648-26655 . doi : 10.1074/jbc.M100997200 . PMID 11356834 .