المشبك المناعي

في علم المناعة ، يُعرف المشبك المناعي بأنه نقطة التقاء بين خلية عارضة للمستضد أو خلية مستهدفة وخلية لمفاوية ، مثل الخلية التائية أو الخلية البائية أو الخلية القاتلة الطبيعية . سُمّي هذا المشبك في الأصل نسبةً إلى المشبك العصبي ، الذي يشترك معه في النمط البنيوي الرئيسي. ^{[ 1 ]} يتكون المشبك المناعي من جزيئات تُشارك في تنشيط الخلايا التائية، والتي تُشكّل أنماطًا نموذجية تُعرف باسم تجمعات التنشيط. تُعدّ المشابك المناعية موضوعًا للعديد من الأبحاث الجارية. ^{[ 2 ]}

يُعرف المشبك المناعي أيضًا باسم مجموعة التنشيط فوق الجزيئية أو SMAC . ^{[ 3 ]} يتكون هذا التركيب من حلقات متحدة المركز تحتوي كل منها على مجموعات منفصلة من البروتينات - وغالبًا ما يشار إليها باسم نموذج عين الثور للمشبك المناعي:

• يتكون c-SMAC (المركزي-SMAC) من النظير θ من بروتين كيناز C ، ^{[ 4 ]} CD2 ، CD4 ، CD8 ، CD28 ، Lck ، و Fyn . ^{[ 5 ]}
• p-SMAC (المنطقة المحيطية-SMAC) التي تتجمع فيها المستضدات المرتبطة بوظيفة الخلايا الليمفاوية-1 ( LFA-1 ) وبروتين الهيكل الخلوي التالين . ^{[ 3 ]}

• 

  d-SMAC (المنطقة البعيدة من SMAC) غنية بجزيئات CD43 و CD45 . ^{[ 6 ] [ 7 ]}

مع ذلك، أظهرت دراسات حديثة أن نمط "عين الثور" ليس موجودًا في جميع المشابك المناعية. فعلى سبيل المثال، تظهر أنماط مختلفة في المشبك بين خلية تائية وخلية متغصنة . ^{[ 8 ] [ 9 ]}

يُفترض أن لهذا المجمع ككل وظائف متعددة تشمل على سبيل المثال لا الحصر:

• تنظيم تنشيط الخلايا الليمفاوية ^{[ 10 ]}
• نقل معقدات الببتيد-MHC من الخلايا العارضة للمستضدات إلى الخلايا اللمفاوية ^{[ 10 ]}
• توجيه إفراز السيتوكينات أو الحبيبات الحالة ^{[ 10 ]}

أشارت أبحاث حديثة إلى وجود تشابه ملحوظ بين المشبك المناعي والهدب الأولي ، استنادًا بشكل رئيسي إلى إعادة ترتيب الأكتين المتشابهة ، وتوجيه الجسيم المركزي نحو البنية، ومشاركة جزيئات نقل متشابهة (مثل IFT20 و Rab8 و Rab11 ). ويُعد هذا التشابه البنيوي والوظيفي موضوعًا لبحوث جارية. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

يحدث التفاعل الأولي بين LFA-1 الموجود في منطقة p-SMAC للخلية التائية ، وجزيئات الالتصاق غير النوعية (مثل ICAM-1 أو ICAM-2 ) على الخلية المستهدفة. عند ارتباطها بالخلية المستهدفة، تستطيع الخلية التائية مدّ أقدام كاذبة ومسح سطح الخلية المستهدفة للعثور على معقد ببتيد-MHC نوعي . ^{[ 13 ] [ 14 ]}

تبدأ عملية التكوين عندما يرتبط مستقبل الخلية التائية ( TCR ) بمركب الببتيد:MHC على الخلية العارضة للمستضد ، مما يُحفز تنشيط الإشارات عبر تكوين تجمعات دقيقة/حويصلات دهنية. تؤدي مسارات إشارات محددة إلى استقطاب الخلية التائية بتوجيه جسيمها المركزي نحو موقع المشبك المناعي. يُعد التدفق المركزي المتناظر للأكتين أساس تكوين حلقة p-SMAC. يُحفز تراكم الأكتين واستقطابه بتفاعلات TCR / CD3 مع الإنتغرينات والبروتينات الصغيرة الرابطة لـGTP (مثل Rac1 أو Cdc42). تُنشط هذه التفاعلات مُركبات جزيئية متعددة كبيرة (تحتوي على WAVE (Scar) وHSP300 وABL2 وSRA1 وNAP1 وغيرها) للارتباط بـ Arp2/3 ، مما يُعزز بشكل مباشر بلمرة الأكتين. مع تراكم الأكتين وإعادة تنظيمه، يُعزز ذلك تكتل مستقبلات الخلايا التائية والإنتغرينات. وبذلك، تعمل هذه العملية على تنظيم نفسها من خلال التغذية الراجعة الإيجابية. ^{[ 1 ]}

قد تختلف بعض جوانب هذه العملية بين الخلايا التائية المساعدة (CD4+) والخلايا التائية السامة (CD8+). فعلى سبيل المثال، يكون تكوين المشبك المناعي سريعًا في الخلايا التائية السامة (CD8+)، لأن القضاء السريع على العامل الممرض أمر أساسي بالنسبة لها. أما في الخلايا التائية المساعدة (CD4+)، فقد تستغرق عملية تكوين المشبك المناعي بأكملها ما يصل إلى ست ساعات. ^{[ 13 ] [ 1 ]}

في الخلايا التائية CD8+ ، يؤدي تكوين المشبك المناعي إلى قتل الخلية المستهدفة عبر إفراز إنزيمات محللة للخلايا. ^{[ 1 ]} تحتوي الخلايا اللمفاوية التائية CD8+ على حبيبات محللة - وهي جسيمات حالّة متخصصة مملوءة بالبيرفورين ، والجرانزيمات ، والهيدرولازات الليزوزومية (مثل الكاثيبسين B وD، وبيتا-هيكسوزامينيداز )، وبروتينات فعالة أخرى محللة للخلايا. بمجرد وصول هذه البروتينات إلى الخلية المستهدفة، فإنها تحفز موتها المبرمج . ^{[ 15 ]} تعتمد فعالية قتل الخلية المستهدفة على قوة إشارة مستقبلات الخلايا التائية (TCR) . حتى بعد تلقي إشارات ضعيفة أو قصيرة الأمد، يستقطب مركز تنظيم الأنيبيبات الدقيقة (MTOC) نحو المشبك المناعي، ولكن في هذه الحالة لا تنتقل الحبيبات المحللة، وبالتالي يكون تأثير القتل غائبًا أو ضعيفًا. ^{[ 16 ]}

أكثر من مجرد نقطة اتصال بين الخلايا القاتلة والخلايا المصابة أو السرطانية، تُعدّ الوصلة المناعية (IS) نقطة اتصال تتشكل بين جميع الخلايا المناعية عند تواصلها فيما بينها ومع أهدافها. تتواصل الخلايا المناعية فيما بينها عبر الوصلة المناعية، وتُشكّل الخلايا القاتلة المتخصصة، مثل الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) والخلايا اللمفاوية التائية السامة (CTL)، وصلات مناعية مع الخلايا التي تقتلها. تُعتبر الوصلة المناعية موقعًا ديناميكيًا على الخلايا المناعية، تتشكل استجابةً لإشارة مستقبلية، ثم تعمل على تضخيم تلك الإشارة إما لتحفيز موت الخلايا المبرمج في الخلايا المستهدفة في حالة الخلايا القاتلة، أو لنقل إشارة تنشيط أو تثبيط في حالة الخلايا المناعية التي تتواصل فيما بينها. يمكن للخلية المناعية أن تُشكّل وصلة مناعية قبل المشبكية، حيث تُرسل الخلية المناعية إشارة، أو وصلة مناعية بعد المشبكية، حيث تستقبل الخلية إشارة من خلية مناعية أخرى، أو كليهما. يوضح الجدول التالي أنواع ووظائف الوصلات المناعية التي يمكن أن تُشكّلها الخلايا المناعية المختلفة. ^{[ 17 ] [ 18 ]} إن IS نفسه عبارة عن بنية منظمة للغاية تتكون من بروتينات الالتصاق والمستقبلات المختلفة التي يتم ترتيبها في مجموعات تنشيط محددة.

من المعروف أن الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) تُشكّل مشابك ذات تأثير مُحلِّل للخلايا تجاه الخلية المستهدفة. في مرحلة البدء، تقترب الخلية القاتلة الطبيعية من الخلية المستهدفة، إما عرضيًا أو عمدًا نتيجةً للإشارات الكيميائية. أولًا، يتعرف جزيء سياليل لويس إكس الموجود على سطح الخلية المستهدفة بواسطة جزيء CD2 الموجود على الخلية القاتلة الطبيعية. إذا وجدت مستقبلات KIR على الخلية القاتلة الطبيعية مستضدها الخاص على سطح الخلية المستهدفة، يتم تثبيط تكوين المشبك المُحلِّل. ^{[ 19 ]} في حال غياب هذه الإشارة، يتم تعزيز الالتصاق المُحكم عبر LFA1 وMAC1، ويتعزز ذلك بإشارات إضافية مثل تفاعلات CD226 مع الربيطة و CD96 مع CD155 . ^{[ 20 ]}

الحبيبات الحالة هي عضيات إفرازية مليئة بالبيرفورين والجرانزيمات وغيرها من الإنزيمات المحللة للخلايا. بعد بدء التلامس بين الخلايا، تتحرك الحبيبات الحالة للخلايا القاتلة الطبيعية حول الأنيبيبات الدقيقة باتجاه الجسيم المركزي ، الذي ينتقل بدوره إلى موقع المشبك العصبي. ثم تُطلق محتويات الحبيبات الحالة وتُنقل عبر حويصلات تحتوي على بروتينات SNARE إلى الخلية المستهدفة. ^{[ 21 ]}

المشبك المناعي المثبط للخلايا القاتلة الطبيعية

عندما تصادف خلية قاتلة طبيعية (NK) خليةً من خلايا الجسم، فإنها تُشكّل ما يُسمى بالمشبك المناعي المُثبِّط لمنع تحلّل الخلية المستهدفة غير المرغوب فيه. في هذه العملية، تتجمّع مستقبلات الخلايا القاتلة الشبيهة بالغلوبولين المناعي (KIRs)، التي تحتوي على ذيول سيتوبلازمية طويلة ذات أنماط تثبيطية تعتمد على التيروزين المناعي (ITIMs)، في موقع المشبك، وترتبط بالرابط الخاص بها على سطح الخلية المستهدفة، مُشكّلةً بذلك المجموعة التثبيطية فوق الجزيئية (SMIC). تعمل SMIC بعد ذلك على منع إعادة ترتيب الأكتين ، وحجب استقطاب المستقبلات المُنشِّطة إلى موقع المشبك، وأخيرًا، تعزيز انفصال الخلية القاتلة الطبيعية عن الخلية المستهدفة. تُعدّ هذه العملية أساسية لحماية الخلايا القاتلة الطبيعية من قتل خلايا الجسم. ^{[ 19 ]}

بالإضافة إلى كشف ارتباط المستضد، تعمل مستقبلات المستضدات على سطح الخلايا المناعية، مثل مستقبلات الخلايا البائية (BCR) ومستقبلات الخلايا التائية (TCR)، كمستقبلات ميكانيكية . فبعد تكوين نقطة الاشتباك المناعي (IS) عقب ارتباط المستضد بالمستقبل، يُحدث إعادة تشكيل الهيكل الخلوي في هذه النقطة قوى دفع وسحب وقص على مستقبل المستضد، مما يُضخّم إشارة المستقبل عبر التحويل الميكانيكي . ^{[ 18 ] [ 22 ] [ 23 ]} عندما ترتبط مستقبلات الخلايا التائية والبائية بمستضد ذي ألفة عالية، تزداد قوة ارتباطها تحت تأثير الشد حتى تصل إلى نقطة حرجة. يُعتقد أن تطبيق هذه القوة على مستقبل المستضد يُعزز قدرته على التمييز، إذ أن أي مستضد مرتبط دون ألفة كافية سينفصل، مما يُعطّل استجابة الخلايا المناعية بشكل فعال. ^{[ 22 ]} يُمكن أن يُساعد هذا المستوى الإضافي من ترشيح المستضد في منع التنشيط غير المقصود للخلايا المناعية. يُستخدم عنصر الالتصاق المناعي (IS) أيضًا في الخلايا القاتلة، حيث يُمارس هذا العنصر قوى شد على سطح الخلايا المستهدفة. ^{[ 18 ] [ 22 ]} تعمل هذه القوى على شد غشاء الخلية المستهدفة، مما يُسهّل اندماج البيرفورين في الغشاء وبدء مسار الاستماتة الخارجي .

لقد ثبت أن صلابة غشاء الخلية المستهدفة تؤثر على فعالية الخلايا المناعية. ^{[ 22 ] [ 23 ]} تتمثل إحدى وظائف الجهاز المناعي في الضغط على مستقبلات المستضد لتحفيز الاستجابة المناعية، وقد أظهرت الاختبارات أنه عند تفاعل الجهاز المناعي مع أغشية عرض المستضد الأكثر صلابة، يتم تحفيز استجابة مناعية أقوى مقارنةً بالأغشية الأكثر ليونة. ^{[ 22 ]} كما تبين أن تليين الغشاء الخارجي هو إحدى الطرق التي تتجنب بها الخلايا السرطانية الكشف عنها من قبل الجهاز المناعي. ^{[ 23 ]} باستخدام هذا المبدأ الميكانيكي، يمكننا تطوير أدوية تعمل على تقوية أغشية الخلايا عن طريق تحفيز بلمرة الأكتين ، وإيصال هذه الأدوية باستخدام أساليب الطب الدقيق أو ببساطة إلى المنطقة المحيطة بالورم. إحدى الفوائد الرئيسية لذلك هي أن الدواء سيكون له آثار جانبية طفيفة على الأنسجة السليمة لأنها لن تكون هدفًا للخلايا التائية، ولكن هذا الدواء سيزيد من فعالية الجهاز المناعي في الارتباط بنسيج الورم وبدء استجابة مناعية محفزة للموت الخلوي المبرمج. يقتصر استخدام هذه الطريقة على سرطان الأنسجة الرخوة، ولكن هذه ليست سوى واحدة من الطرق العديدة التي يمكننا من خلالها الاستفادة من خصائص المشبك المناعي لعلاج الأمراض.

اكتُشفت المشابك المناعية لأول مرة على يد أبراهام كوبر في المركز الطبي والبحثي اليهودي الوطني في دنفر. وقد صاغ اسمها مايكل داستن في جامعة نيويورك الذي درسها بتفصيل أكبر. وفي نفس الفترة تقريبًا، أظهر دانيال إم. ديفيس وجاك سترومينجر مشابك مناعية مُهيكلة لنوع مختلف من الخلايا اللمفاوية، وهي الخلايا القاتلة الطبيعية . ^{[ 24 ]} عرض أبراهام كوبر نتائجه لأول مرة خلال ندوة كيستون عام 1995، حيث عرض صورًا ثلاثية الأبعاد للخلايا المناعية وهي تتفاعل مع بعضها البعض. ومن الجزيئات الرئيسية في المشبك مستقبلات الخلايا التائية ونظيرها معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC). كما تُعد جزيئات LFA-1 و ICAM-1 و CD28 و CD80 / CD86 مهمة أيضًا .

• المشبك المناعي - قاعدة بيانات مركزية للخلايا