الخلية المتغصنة

إن أكثر أنواع الخلايا المتغصنة شيوعاً هو الخلايا المتغصنة التقليدية (المعروفة أيضاً بالخلايا المتغصنة النخاعية ) مقابل الخلايا المتغصنة البلازمية (التي من المرجح أن تكون من السلالة اللمفاوية ) كما هو موضح في الجدول أدناه:

يمكن استخدام المؤشرات BDCA-2 و BDCA-3 و BDCA-4 للتمييز بين الأنواع. ^{[ 10 ]}

تتطور الخلايا المتغصنة اللمفاوية والنخاعية من سلائف لمفاوية ونخاعية على التوالي، وبالتالي فهي ذات أصل دموي . في المقابل، من المحتمل أن تكون الخلايا المتغصنة الجريبية ذات أصل متوسطي وليست دموي ، ولا تُظهر جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية ، ولكنها سُميت بهذا الاسم لأنها تقع في الجريبات اللمفاوية ولها زوائد متغصنة طويلة.

تُحدد الخلايا المتغصنة في الدم وتُحصى عادةً باستخدام تقنية قياس التدفق الخلوي . وقد تم تحديد ثلاثة أنواع من الخلايا المتغصنة في دم الإنسان: الخلايا المتغصنة النخاعية CD1c+، والخلايا المتغصنة النخاعية CD141 +، والخلايا المتغصنة البلازمية CD303 +. ويمثل هذا التصنيف ما اقترحته لجنة التصنيف التابعة للاتحاد الدولي لجمعيات علم المناعة . ^{[ 11 ]} لا تمتلك الخلايا المتغصنة التي تدور في الدم جميع الخصائص النموذجية لنظيراتها في الأنسجة، فهي أقل نضجًا ولا تمتلك زوائد شجرية. ومع ذلك، يمكنها أداء وظائف معقدة، بما في ذلك إنتاج الكيموكينات (في الخلايا المتغصنة النخاعية CD1c+)، والعرض المتبادل للمستضدات (في الخلايا المتغصنة النخاعية CD141+)، وإنتاج الإنترفيرون ألفا (في الخلايا المتغصنة البلازمية CD303+).

في بعض النواحي، لا تُظهر الخلايا المتغصنة المستزرعة في المختبر نفس السلوك أو القدرة التي تُظهرها الخلايا المتغصنة المعزولة من الجسم الحي . ومع ذلك، فهي تُستخدم غالبًا في الأبحاث نظرًا لسهولة الحصول عليها مقارنةً بالخلايا المتغصنة الحقيقية.

• يشير Mo-DC أو MDDC إلى الخلايا الناضجة من الخلايا الوحيدة . ^{[ 12 ]}
• يشير مصطلح HP-DC إلى الخلايا المشتقة من الخلايا السلفية المكونة للدم .

تُشتق الخلايا المتغصنة من الخلايا الجذعية المكونة للدم في نخاع العظم . تتحول هذه الخلايا الجذعية في البداية إلى خلايا متغصنة غير ناضجة. تتميز هذه الخلايا بنشاط بلعمي عالٍ وقدرة منخفضة على تنشيط الخلايا التائية. تقوم الخلايا المتغصنة غير الناضجة باستمرار بفحص البيئة المحيطة بحثًا عن مسببات الأمراض مثل الفيروسات والبكتيريا . يتم ذلك من خلال مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) مثل مستقبلات تول (TLRs). تتعرف مستقبلات تول على بصمات كيميائية محددة موجودة على مجموعات فرعية من مسببات الأمراض. قد تقوم الخلايا المتغصنة غير الناضجة أيضًا بابتلاع كميات صغيرة من غشاء الخلايا الحية، في عملية تُسمى التهام الخلايا. بمجرد ملامستها لمستضد قابل للعرض، يتم تنشيطها لتصبح خلايا متغصنة ناضجة وتبدأ بالهجرة إلى العقدة الليمفاوية . تقوم الخلايا المتغصنة غير الناضجة بابتلاع مسببات الأمراض وتحليل بروتيناتها إلى أجزاء صغيرة، وعند نضجها تعرض هذه الأجزاء على سطحها الخلوي باستخدام جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) . في الوقت نفسه، تزيد هذه الخلايا من التعبير عن مستقبلات سطح الخلية التي تعمل كمستقبلات مساعدة في تنشيط الخلايا التائية، مثل CD80 (B7.1) و CD86 (B7.2) و CD40 ، مما يعزز قدرتها على تنشيط الخلايا التائية بشكل كبير. كما تزيد من التعبير عن CCR7 ، وهو مستقبل كيميائي يحفز الخلية المتغصنة على الانتقال عبر مجرى الدم إلى الطحال أو عبر الجهاز اللمفاوي إلى العقدة اللمفاوية . وهنا تعمل كخلايا عارضة للمستضدات : فهي تنشط الخلايا التائية المساعدة والقاتلة، بالإضافة إلى الخلايا البائية، عن طريق عرض مستضدات مشتقة من العامل الممرض عليها، إلى جانب إشارات تحفيزية مشتركة غير نوعية للمستضد. ويمكن للخلايا المتغصنة أيضًا أن تحفز تحمل الخلايا التائية (عدم الاستجابة). تساعد بعض مستقبلات الليكتين من النوع C (CLRs) الموجودة على سطح الخلايا المتغصنة، والتي يعمل بعضها كمستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs)، في توجيه الخلايا المتغصنة بشأن الوقت المناسب لتحفيز التسامح المناعي بدلاً من تنشيط الخلايا اللمفاوية. ^{[ 13 ]}

كل خلية تائية مساعدة متخصصة في مستضد واحد محدد. الخلايا العارضة للمستضدات (APCs: البلاعم، والخلايا اللمفاوية البائية، والخلايا المتغصنة) هي الوحيدة القادرة على تنشيط الخلية التائية المساعدة الخاملة عند عرض المستضد المطابق. مع ذلك، في الأعضاء غير اللمفاوية، لا تستطيع البلاعم والخلايا البائية سوى تنشيط الخلايا التائية الذاكرة، بينما تستطيع الخلايا المتغصنة تنشيط كل من الخلايا التائية الذاكرة والساذجة ، وهي الأقوى بين جميع الخلايا العارضة للمستضدات. في العقد اللمفاوية والأعضاء اللمفاوية الثانوية، تستطيع جميع الخلايا العارضة للمستضدات الثلاث تنشيط الخلايا التائية الساذجة. في حين أن الخلايا المتغصنة الناضجة قادرة على تنشيط الخلايا التائية الساذجة CD8 ⁺ المتخصصة في مستضد معين ، فإن تكوين الخلايا التائية الذاكرة CD8 ⁺ يتطلب تفاعل الخلايا المتغصنة مع الخلايا التائية المساعدة CD4 ⁺ . ^{[ 14 ]} يُسهم هذا الدعم من الخلايا التائية المساعدة CD4 ⁺ في تنشيط الخلايا المتغصنة الناضجة، ويُمكّنها من تحفيز إنتاج خلايا الذاكرة التائية السامة CD8 ⁺ بكفاءة ، والتي يمكن أيضًا تكثيرها مرة أخرى. ^{[ 14 ] [ 15 ]} ويبدو أن تنشيط الخلايا التائية السامة CD8+ يتطلب تفاعلًا متزامنًا بين جميع أنواع الخلايا الثلاثة، وهي الخلايا التائية المساعدة CD4 ^{+ ، والخلايا التائية السامة CD8 + ، والخلايا المتغصنة. [ 15 ]}

كما ذُكر سابقًا، يُحتمل أن تنشأ الخلايا المتغصنة النخاعية (mDC) من الخلايا الوحيدة ، وهي خلايا دم بيضاء تدور في الجسم، ويمكنها، اعتمادًا على الإشارة المناسبة، أن تتحول إما إلى خلايا متغصنة أو خلايا بلعمية . وتتكون الخلايا الوحيدة بدورها من الخلايا الجذعية في نخاع العظم . ويمكن توليد الخلايا المتغصنة المشتقة من الخلايا الوحيدة في المختبر من الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي (PBMCs). ويسمح زرع الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي في قارورة زراعة الأنسجة بالتصاق الخلايا الوحيدة. ويؤدي علاج هذه الخلايا الوحيدة بالإنترلوكين 4 (IL-4) وعامل تحفيز مستعمرات المحببات والبلعميات (GM-CSF) إلى تمايزها إلى خلايا متغصنة غير ناضجة (iDCs) في غضون أسبوع تقريبًا. ويؤدي العلاج اللاحق بعامل نخر الورم (TNF) إلى زيادة تمايز الخلايا المتغصنة غير الناضجة إلى خلايا متغصنة ناضجة. يمكن تحفيز الخلايا الوحيدة على التمايز إلى خلايا متغصنة بواسطة ببتيد ذاتي Ep1.B مشتق من البروتين الشحمي E. ^{[ 16} ] وهذه في الأساس ^خلايا متغصنة بلازمية متسامحة . ^{[ 17 ]}

في الفئران، تشير التقديرات إلى أن الخلايا المتغصنة يتم تجديدها من الدم بمعدل 4000 خلية في الساعة، وتخضع لعدد محدود من الانقسامات خلال فترة إقامتها في الطحال على مدى 10 إلى 14 يومًا. ^{[ 18 ]}

لا يزال فهمنا لنشأة وتطور أنواع وفئات الخلايا المتغصنة المختلفة وعلاقاتها المتبادلة محدودًا للغاية ، نظرًا لندرة هذه الخلايا وصعوبة عزلها، ما جعلها محط اهتمام بحثي مكثف في السنوات الأخيرة فقط. ولم تُعرف المستضدات السطحية المميزة للخلايا المتغصنة إلا منذ عام 2000؛ فقبل ذلك، كان على الباحثين العمل بمزيج من عدة مستضدات، والتي يؤدي استخدامها مجتمعة إلى عزل خلايا ذات خصائص فريدة للخلايا المتغصنة.

ورم الخلايا التغصنية البلازمية الأرومية هو نوع نادر من سرطان النخاع العظمي ، حيث تتسلل الخلايا التغصنية البلازمية الخبيثة إلى الجلد ونخاع العظم والجهاز العصبي المركزي وأنسجة أخرى. عادةً ما يظهر المرض على شكل آفات جلدية (مثل العُقيدات والأورام والحطاطات والبقع الشبيهة بالكدمات و/أو القرح) التي تظهر في أغلب الأحيان على الرأس والوجه والجزء العلوي من الجذع. ^{[ 21 ]} قد يترافق هذا العرض مع تسلل الخلايا التغصنية البلازمية إلى أنسجة أخرى، مما يؤدي إلى تضخم العقد اللمفاوية وتضخم الكبد والطحال، وأعراض خلل في الجهاز العصبي المركزي ، وتشوهات مماثلة في الثديين والعينين والكليتين والرئتين والجهاز الهضمي والعظام والجيوب الأنفية والأذنين و/أو الخصيتين. ^{[ 22 ]} قد يظهر المرض أيضًا على شكل سرطان دم الخلايا التغصنية البلازمية ، أي ارتفاع مستويات الخلايا التغصنية البلازمية الخبيثة في الدم (أي أكثر من 2% من الخلايا ذات النواة) ونخاع العظم، مع وجود دلائل (مثل نقص الخلايا ) على فشل نخاع العظم . ^{[ 22 ]} يتميز ورم الخلايا التغصنية البلازمية الأرومية بمعدل انتكاس مرتفع بعد العلاجات الأولية باستخدام بروتوكولات العلاج الكيميائي المختلفة . ونتيجة لذلك، فإن مآل المرض سيئ بشكل عام، ويجري حاليًا دراسة بروتوكولات علاجية كيميائية جديدة وبروتوكولات دوائية غير كيميائية مبتكرة لتحسين الحالة. ^{[ 23 ]}

يستطيع فيروس نقص المناعة البشرية ، المسبب لمرض الإيدز ، الارتباط بالخلايا المتغصنة عبر مستقبلات مختلفة موجودة على سطحها. ومن أبرز الأمثلة المدروسة مستقبل DC-SIGN (الذي يوجد عادةً على المجموعة الفرعية الأولى من الخلايا المتغصنة النخاعية، ولكنه قد يوجد أيضًا على مجموعات فرعية أخرى في ظروف معينة؛ ونظرًا لأن ليس كل مجموعات الخلايا المتغصنة الفرعية تُظهر مستقبل DC-SIGN، فإن دوره الدقيق في انتقال فيروس نقص المناعة البشرية-1 جنسيًا غير واضح) . عندما تلتقط الخلية المتغصنة فيروس نقص المناعة البشرية ثم تنتقل إلى العقدة الليمفاوية، يمكن نقل الفيروس إلى الخلايا التائية المساعدة CD4+، ^{[ 24 ]} مما يساهم في تطور العدوى. تفسر هذه العدوى للخلايا المتغصنة بفيروس نقص المناعة البشرية إحدى الآليات التي يمكن للفيروس من خلالها البقاء بعد العلاج المضاد للفيروسات القهقرية عالي الفعالية لفترة طويلة .

يبدو أن العديد من الفيروسات الأخرى، مثل فيروس سارس ، تستخدم مستقبل DC-SIGN للوصول إلى خلاياها المستهدفة. ^{[ 25 ]} مع ذلك، أُجريت معظم الدراسات التي تناولت ارتباط الفيروس بالخلايا التي تُعبّر عن مستقبل DC-SIGN باستخدام خلايا مُستخلصة مخبرياً، مثل الخلايا التغصنية المشتقة من الخلايا الوحيدة (moDCs). أما الدور الفسيولوجي لمستقبل DC-SIGN في الجسم الحي، فيصعب تحديده.

لا تتواجد الخلايا المتغصنة بكثرة عادةً في مواقع الأورام، ولكن زيادة كثافة أعدادها ارتبطت بتحسن النتائج السريرية، مما يشير إلى إمكانية مشاركة هذه الخلايا في السيطرة على تطور السرطان. ^{[ 26 ] [ 27 ]} وقد وُجد أن سرطان الرئة يحتوي على أربعة أنواع فرعية مختلفة من الخلايا المتغصنة: ثلاثة أنواع كلاسيكية، ونوع واحد بلازمي. ^{[ 28 ]} يمكن لبعض هذه الأنواع الفرعية على الأقل تنشيط الخلايا التائية المساعدة CD4+ والخلايا التائية السامة CD8+ ، وهي خلايا مناعية قادرة أيضًا على كبح نمو الورم . مع ذلك، غالبًا ما تُثبط الخلايا التغصنية بواسطة الخلايا التائية التنظيمية وعوامل أخرى متعددة. ^{[ 29 ]} وقد برزت العلاجات المحفزة للخلايا المتغصنة، مثل اللقاحات القائمة على هذه الخلايا، كعلاج ناجح بدرجات متفاوتة. ^{[ 30 ]} في النماذج التجريبية، ثبت أيضًا أن الخلايا المتغصنة تساهم في نجاح العلاجات المناعية للسرطان، على سبيل المثال مع مثبط نقطة التفتيش المناعية المضاد لـ PD-1. ^{[ 31 ] [ 32 ]}

من المعروف أيضاً أن اختلال وظيفة الخلايا المتغصنة يلعب دوراً رئيسياً، بل وربما أساسياً، في الحساسية وأمراض المناعة الذاتية مثل الذئبة الحمامية وأمراض الأمعاء الالتهابية ( داء كرون والتهاب القولون التقرحي ). ^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]}