إنترلوكين 23

الإنترلوكين 23 ( IL-23 ) هو سيتوكين غير متجانس يتكون من وحدة فرعية IL-12B (IL-12p40) (المشتركة مع IL-12 ) ووحدة فرعية IL-23A (IL-23p19). ^{[ 1 ]} يُعد IL-23 جزءًا من عائلة السيتوكينات IL-12. ^{[ 2 ]} يتكون المستقبل الوظيفي لـ IL-23 ( مستقبل IL-23 ) من ثنائي غير متجانس بين IL-12Rβ1 و IL-23R . ^{[ 3 ]}

تم اكتشاف IL-23 في عام 2000 بواسطة روبرت كاستيلين وزملائه في معهد أبحاث DNAX باستخدام مزيج من الأساليب الحسابية والكيميائية الحيوية والخلوية المناعية . ^{[ 1 ]}

يُعدّ الإنترلوكين-23 (IL-23) سيتوكينًا التهابيًا . وقد ثبت أنه سيتوكين أساسي للحفاظ على الخلايا التائية المساعدة من النوع 17 (Th17) وتكاثرها. ويتم تحفيز استقطاب هذه الخلايا إلى النمط الظاهري Th17 بواسطة الإنترلوكين -6 (IL-6 ) وعامل النمو المحول بيتا (TGF-β) ، اللذين يُنشّطان عامل النسخ RORγt الخاص بـ Th17 . يعمل IL-23 على تثبيت RORγt ، مما يُمكّن خلايا Th17 من إطلاق سيتوكيناتها المؤثرة، مثل IL-17 و IL-21 و IL-22 وعامل تحفيز مستعمرات المحببات والبلعميات (GM-CSF) ، والتي تُساهم في الحماية من الفطريات والبكتيريا خارج الخلوية، وتُشارك في المناعة الحاجزة. ^{[ 4 ]} وقد وُصفت تأثيرات مشابهة لتأثيرات IL-23 على خلايا Th17 في الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع 3 ، والتي تُفرز سيتوكينات Th17 بنشاط عند تحفيزها بواسطة IL-23. ^{[ 5 ]} كما تُعبّر الخلايا القاتلة الطبيعية عن مستقبل IL-23. تستجيب هذه الخلايا بزيادة إفراز الإنترفيرون غاما وتعزيز السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة . كما يحفز الإنترلوكين-23 تكاثر خلايا الذاكرة التائية CD4 (وليس الخلايا التائية الساذجة). ^{[ 6 ]} بالإضافة إلى تأثيراته الالتهابية، يعزز الإنترلوكين-23 تكوين الأوعية الدموية . ^{[ 7 ]} 

يُفرز الإنترلوكين-23 بشكل رئيسي من قِبَل الخلايا المتغصنة المُنشَّطة ، والبلعميات ، والخلايا الوحيدة . كما تُنتج الخلايا اللمفاوية الفطرية وخلايا تي γδ الإنترلوكين-23 أيضًا. ^{[ 2 ]} تُنتج الخلايا البائية الإنترلوكين-23 عبر إشارات مستقبلات المستضدات على سطحها . ^{[ 8 ]} يُحفَّز الإفراز بواسطة مُحفِّز مستضدي يتعرف عليه مستقبل التعرف على الأنماط . ^{[ 9 ]} يرتبط اختلال توازن الإنترلوكين-23 وزيادته بأمراض المناعة الذاتية والسرطان ، ولذلك يُعد هدفًا للبحوث العلاجية. ^{[ 4 ]} يُحفَّز التعبير عن الإنترلوكين-23 بواسطة الخلايا المتغصنة بواسطة الليمفوبويتين السدوي التيمي ، وهو سيتوكين مُحفِّز للحساسية تُفرزه الخلايا الكيراتينية، ويرتفع مستواه في آفات الصدفية. ^{[ 10 ]} في آلية مرض الصدفية، تُحفَّز الخلايا العصبية الحسية للألم الخلايا المتغصنة الجلدية لإطلاق الإنترلوكين-23. ^{[ 11 ]} يرتفع مستوى إنترلوكين-23 أيضًا أثناء التهاب السحايا الجرثومي، مما يؤدي إلى خلل في تنظيم الخلايا الظهارية والتهابها. ^{[ 12 ]}

تعتبر الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة والمحفزة بواسطة Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis أحد المساهمين في إنتاج IL-23، وبالتالي فإن الماشية المصابة بداء جون لديها مستويات مرتفعة من IL-23. ^{[ 13 ]}

قبل اكتشاف الإنترلوكين-23، كان يُعتقد أن الإنترلوكين-12 يُمثل وسيطًا رئيسيًا للالتهاب في نماذج الفئران المصابة بالالتهاب. ^{[ 14 ]} مع ذلك، استهدفت العديد من الدراسات التي هدفت إلى تقييم دور الإنترلوكين-12 عن طريق الحصار الدوائي، الإنترلوكين-12B، وبالتالي لم تكن دقيقة كما كان يُعتقد. لم تُسفر الدراسات التي حجبت وظيفة الإنترلوكين-12A عن نفس نتائج تلك التي استهدفت الإنترلوكين-12B، كما كان متوقعًا لو أن كلا الوحدتين الفرعيتين تُشكلان جزءًا من الإنترلوكين-12 فقط. ^{[ 15 ]}

أدى اكتشاف شريك ارتباط محتمل إضافي لـ IL-12B إلى إعادة تقييم دور IL-12 في هذا السياق. أظهرت الدراسات التي أُجريت على نموذج تجريبي لالتهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي ، وهو نموذج فأري للتصلب المتعدد ، أن IL-23 هو المسؤول عن الالتهاب الملاحظ، وليس IL-12 كما كان يُعتقد سابقًا. ^{[ 16 ]} لاحقًا، تبين أن IL-23 يُسهّل تطور الالتهاب في العديد من النماذج الأخرى للأمراض المناعية التي سبق أن تورط فيها IL-12، بما في ذلك نماذج التهاب المفاصل ، ^{[ 17 ]} والتهاب الأمعاء، ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]} والصدفية . ^{[ 21 ]} تدعم التركيزات المنخفضة من IL-23 نمو أورام الرئة، بينما تثبط التركيزات العالية تكاثر خلايا سرطان الرئة. ^{[ 22 ]} تم تحديد IL-23 وIL-23R في مصل مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا، واقتُرح استخدامهما كعلامات مصلية للتنبؤ بمآل المرض. ^{[ 23 ]} يمكن أن يُساهم إنترلوكين-23 أيضًا في تفاقم أمراض القلب والأوعية الدموية، مثل تصلب الشرايين، وارتفاع ضغط الدم، وتسلخ الأبهر، وتضخم عضلة القلب، واحتشاء عضلة القلب، وإصابة القلب الحادة . في الدماغ، يستطيع إنترلوكين-23 تنشيط خلايا γδ T لزيادة إنتاجها لإنترلوكين-17، مما يُساهم في الاستجابة الالتهابية، وبالتالي يلعب دورًا رئيسيًا في إصابة الدماغ الثانوية بعد النزف الدماغي التلقائي. ^{[ 24 ]}

يرتبط ثنائي IL-23 غير المتجانس بمستقبلاته: ترتبط الوحدة الفرعية p19 بمستقبل IL-23R، بينما ترتبط الوحدة الفرعية p40 بمستقبل IL-12RB1. يؤدي ارتباط المستقبلات إلى استقطاب كينازات Janus 2 و Tyrosine kinase 2. تنقل هذه الكينازات الإشارة وتُفسفر STAT3 و STAT4 . تتحد بروتينات STAT لتكوين ثنائيات وتنشط نسخ الجينات المستهدفة في النواة. يُعد STAT3 مسؤولاً عن سمات أساسية لتطور الخلايا التائية المساعدة 17 (Th17 ) ، مثل التعبير عن RORγt ونسخ السيتوكينات الخاصة بها . ^{[ 4 ]}