احصاء4

الموسوعة الحرة
احصاء4
المعرفات
أسماء مستعارةSTAT4 ، SLEB11، محول الإشارة ومنشط النسخ 4
معرفات خارجيةOMIM : 600558؛ MGI : 103062؛ HomoloGene : 20679؛ GeneCards : STAT4؛ OMA : STAT4 - نظائر
نظائرها
صِنفبشرالفأر
دخول

6775

20849

فرقة موسيقية

ENSG00000138378

ENSMUSG00000062939

يونيبروت

س14765

ص42228

تسلسل مرجعي (mRNA)

رقم ن م_001243835
رقم ن م_003151

رقم NM_011487
رقم NM_001308266

RefSeq (بروتين)

رقم NP_001230764
رقم NP_003142

رقم NP_001295195
رقم NP_035617

الموقع (UCSC)العدد 2: 191.03 – 191.15 ميجا بايتالمجلد 1: 52.03 – 52.15 ميجا بايت
البحث في PubMed[3][4]
ويكي بيانات
عرض/تحرير الإنسانعرض/تحرير الماوس

محول الإشارة ومنشط النسخ 4 ( STAT4 ) هو عامل نسخ ينتمي إلى عائلة بروتين STAT ، المكونة من STAT1 و STAT2 و STAT3 وSTAT4 و STAT5A و STAT5B و STAT6 . [5] بروتينات STAT هي منشطات رئيسية لنسخ الجينات التي ترتبط بالحمض النووي استجابة لتدرج السيتوكين. [6] بروتينات STAT هي جزء شائع من مسارات إشارات Janus kinase (JAK)، والتي يتم تنشيطها بواسطة السيتوكينات. مطلوب STAT4 لتطوير خلايا Th1 من خلايا T CD4+ الساذجة [7] وإنتاج IFN-γ استجابةً لـ IL-12 . [8] هناك نسختان معروفتان من STAT4، STAT4α وSTAT4β، تختلفان في مستويات إنتاج الإنترفيرون جاما (IFN-γ) في المصب. [9]

بناء

تقع جينات STAT4 البشرية والفئران بجوار موضع جين STAT1 مما يشير إلى أن الجينات نشأت عن طريق تكرار الجينات . [5] تحتوي بروتينات STAT على ستة مجالات وظيفية : 1. مجال التفاعل الطرفي الأميني - وهو أمر بالغ الأهمية لثنائية STATs غير النشطة والنقل النووي؛ 2. مجال الملف اللولبي الحلزوني - الارتباط بالعوامل التنظيمية؛ 3. مجال ربط الحمض النووي المركزي - الارتباط بمنطقة المعزز لجينات عائلة تسلسل IFN-γ المنشط (GAS)؛ 4. مجال الرابط - المساعدة أثناء عملية ربط الحمض النووي؛ 5. مجال التماثل Src 2 (SH2) - مهم للارتباط المحدد بمستقبل السيتوكين بعد فسفرة التيروزين؛ 6. مجال التنشيط الطرفي C - تحفيز العملية النسخية. [10] [11] يبلغ طول البروتين 748 حمضًا أمينيًا، والوزن الجزيئي 85941 دالتون . [12]

تعبير

يقتصر توزيع STAT4 على الخلايا النخاعية والغدة الزعترية والخصية . [5] في الخلايا التائية البشرية الساكنة ، يتم التعبير عنها بمستويات منخفضة للغاية، ولكن يتم تضخيم إنتاجها عن طريق تحفيز PHA . [8]

السيتوكينات التي تنشط STAT4

اي ال-12

يتم إنتاج السيتوكين المؤيد للالتهابات IL-12 في شكل ثنائي غير متماثل بواسطة الخلايا البائية والخلايا المقدمة للمستضد . يؤدي ارتباط IL-12 بـ IL-12R، والذي يتكون من وحدتين فرعيتين مختلفتين (IL12Rβ1 وIL12Rβ2)، إلى تفاعل IL12Rβ1 وIL12Rβ2 مع JAK2 وTYK2، والذي يتبعه فسفرة تيروسين STAT4 693. ثم يحفز المسار إنتاج IFNγ وتمايز Th1. يعد STAT4 أمرًا بالغ الأهمية في تعزيز الاستجابة المضادة للفيروسات للخلايا القاتلة الطبيعية (NK) من خلال استهداف مناطق المحفز لـ Runx1 وRunx3. [13]

IFNα و IFNβ

تفرز كريات الدم البيضاء، أو الخلايا الليفية على التوالي، إنترفيرون ألفا إنترفيرون بيتا معًا لتنظيم المناعة المضادة للفيروسات، وانتشار الخلايا والتأثيرات المضادة للأورام. [14] في مسار إشارات العدوى الفيروسية، يرتبط أي من إنترفيرون ألفا أو بيتا بمستقبل إنترفيرون (IFNAR)، المكون من IFNAR1 وIFNAR2، يليه على الفور فسفرة جينات الهدف STAT1 وSTAT4 وIFN. [15] أثناء المرحلة الأولية من العدوى الفيروسية في الخلايا القاتلة الطبيعية، يتم استبدال تنشيط STAT1 بتنشيط STAT4.

اي ال-23

تحفز الخلايا الوحيدة والخلايا الشجيرية المنشطة والبلعميات تراكم IL-23 بعد التعرض لجزيئات البكتيريا أو الفيروسات إيجابية الجرام/سلبية الجرام. يحتوي مستقبل IL-23 على وحدات فرعية IL12β1 و IL23R، والتي عند ارتباطها بـ IL-23 تعزز فسفرة STAT4. يتيح وجود IL12β1 نشاطًا مماثلًا، وإن كان أضعف، مقارنة بـ IL-12. أثناء الالتهاب المزمن، يشارك مسار إشارات IL-23/STAT4 في تحريض التمايز وتوسع الخلايا التائية المساعدة المؤيدة للالتهابات Th17. [16]

بالإضافة إلى ذلك، من المعروف أن السيتوكينات الأخرى مثل IL2، وIL 27، وIL35، وIL18، وIL21 تعمل على تنشيط STAT4.

مثبطات مسارات إشارات STAT4

في الخلايا ذات التعبير المتزايد تدريجيًا عن IL12 وIL6، يعمل إنتاج SOCSs ونشاطه على قمع إشارات السيتوكين وفسفرة مسارات JAK-STAT في حلقة تغذية مرتدة سلبية . [17]

مثبطات أخرى للمسارات هي: مثبط البروتين لـ STAT المنشط (PAIS) (تنظيم النشاط النسخي في النواة، كما لوحظ في مجمع ربط الحمض النووي STAT4)، بروتين تيروزين الفوسفاتيز (PTP) (إزالة مجموعات الفوسفات من التيروزين المفسفر في بروتينات مسار JAK/STAT)، بروتين LIM المتفاعل مع STAT (SLIM) (يمنع رباط يوبيكويتين E3 STAT فسفرة STAT4) أو microRNA (miRNA) (تحلل mRNA STAT4 وتنظيمه بعد النسخ). [11]

الجينات المستهدفة

يرتبط STAT4 بمئات المواقع في الجينوم، [18] من بين أمور أخرى بمحفزات الجينات للسيتوكينات ( IFN -γ ، TNF )، والمستقبلات ( IL18R1 ، IL12rβ2 ، IL18RAP )، وعوامل الإشارة ( MYD88 ). [18]

مرض

يشارك STAT4 في العديد من أمراض المناعة الذاتية والسرطان في النماذج الحيوانية البشرية، بشكل كبير في تطور المرض وعلم الأمراض. زاد STAT4 بشكل ملحوظ في المرضى الذين يعانون من التهاب القولون التقرحي [19] وخلايا الجلد T لدى مرضى الصدفية . [20] علاوة على ذلك، طورت الفئران STAT4 -/- التهاب الدماغ والنخاع المناعي التجريبي (EAE) أقل شدة من الفئران البرية. [21] [22]

لقد ثبت أن تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة داخل الإنترون (SNP) في الغالب في الإنترون الثالث لـ STAT4 يرتبط بخلل المناعة والمناعة الذاتية بما في ذلك الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) [23] والتهاب المفاصل الروماتويدي [24] بالإضافة إلى مرض سجوجرن (SD)، [25] والتصلب الجهازي ، [26] والصدفية [27] وكذلك مرض السكري من النوع الأول . [28] إن ارتفاع معدل تعدد أشكال الجينات STAT4 والحساسية للأمراض المناعية الذاتية هو سبب لاعتبار STAT4 موضعًا عامًا لحساسية الأمراض المناعية الذاتية. [29]

مراجع

  1. ^ abc GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000138378 – Ensembl ، مايو 2017
  2. ^ abc GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000062939 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ^ "مرجع PubMed البشري:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ^ "مرجع PubMed الخاص بالفأرة:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ^ abc Yamamoto K, Quelle FW, Thierfelder WE, Kreider BL, Gilbert DJ, Jenkins NA, et al. (يوليو 1994). "Stat4، بروتين جديد لربط موقع تنشيط الإنترفيرون جاما يتم التعبير عنه في التمايز النخاعي المبكر". علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 14 (7): 4342–9. doi :10.1128/mcb.14.7.4342. PMC 358805. PMID  8007943 . 
  6. ^ Darnell JE, Kerr IM, Stark GR (يونيو 1994). "مسارات Jak-STAT والتنشيط النسخي استجابةً لإنترفيرونات وبروتينات إشارات خارج الخلية الأخرى". Science . 264 (5164): 1415–21. Bibcode :1994Sci...264.1415D. doi :10.1126/science.8197455. PMID  8197455.
  7. ^ Kaplan MH (2005). "STAT4: منظم حاسم للالتهاب في الجسم الحي". Immunologic Research . 31 (3): 231–42. doi :10.1385/IR:31:3:231. PMID  15888914.
  8. ^ ab Bacon CM, Petricoin EF, Ortaldo JR, Rees RC, Larner AC, Johnston JA, O'Shea JJ (أغسطس 1995). "يحفز الإنترلوكين 12 فسفرة التيروزين وتنشيط STAT4 في الخلايا الليمفاوية البشرية". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 92 (16): 7307–11. Bibcode :1995PNAS...92.7307B. doi : 10.1073 /pnas.92.16.7307 . PMC 41328. PMID  7638186. 
  9. ^ Hoey T, Zhang S, Schmidt N, Yu Q, Ramchandani S, Xu X, et al. (أغسطس 2003). "متطلبات مميزة لأشكال الوصل الطبيعية Stat4alpha وStat4beta في استجابات IL-12". مجلة EMBO . 22 (16): 4237–48. doi :10.1093/emboj/cdg393. PMC 175783. PMID  12912921 . 
  10. ^ Chang HC, Zhang S, Oldham I, Naeger L, Hoey T, Kaplan MH (أغسطس 2003). "يتطلب STAT4 المجال الطرفي الأميني من أجل الفسفرة الفعالة". مجلة الكيمياء الحيوية . 278 (34): 32471–7. doi : 10.1074/jbc.M302776200 . PMID  12805384.
  11. ^ ab Yang C, Mai H, Peng J, Zhou B, Hou J, Jiang D (2020). "STAT4: منظم مناعي يساهم في أمراض بشرية متنوعة". المجلة الدولية للعلوم البيولوجية . 16 (9): 1575–1585. doi :10.7150/ijbs.41852. PMC 7097918. PMID  32226303 . 
  12. ^ "STAT4 - Signal transducer and activator of transcription 4 - Homo sapiens (Human) - STAT4 gene & protein". www.uniprot.org . تم الاسترجاع في 2019-02-09 .
  13. ^ Rapp M, Lau CM, Adams NM, Weizman OE, O'Sullivan TE, Geary CD, Sun JC (ديسمبر 2017). "عامل ربط النواة β وعوامل النسخ Runx تعزز استجابات الخلايا القاتلة الطبيعية التكيفية". Science Immunology . 2 (18): eaan3796. doi :10.1126/sciimmunol.aan3796. PMC 6265048. PMID  29222089 . 
  14. ^ Li SF, Gong MJ, Zhao FR, Shao JJ, Xie YL, Zhang YG, Chang HY (2018). "الإنترفيرونات من النوع الأول: الأنشطة البيولوجية المميزة والتطبيقات الحالية للعدوى الفيروسية". علم وظائف الأعضاء الخلوية والكيمياء الحيوية . 51 (5): 2377-2396. doi : 10.1159/000495897 . PMID  30537741.
  15. ^ Rönnblom L (نوفمبر 2011). "نظام الإنترفيرون من النوع الأول في التسبب في الأمراض المناعية الذاتية". مجلة أوبسالا للعلوم الطبية . 116 (4): 227-37. doi :10.3109/03009734.2011.624649. PMC 3207297. PMID  22066971 . 
  16. ^ Parham C, Chirica M, Timans J, Vaisberg E, Travis M, Cheung J, et al. (يونيو 2002). "يتكون مستقبل السيتوكين غير المتجانس IL-23 من IL-12Rbeta1 ووحدة فرعية جديدة لمستقبل السيتوكين، IL-23R". مجلة المناعة . 168 (11): 5699–708. doi : 10.4049/jimmunol.168.11.5699 . PMID  12023369.
  17. ^ Alexander WS (يونيو 2002). "مثبطات إشارات السيتوكين (SOCS) في الجهاز المناعي". مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 2 (6): 410-6. doi :10.1038/nri818. PMID  12093007. S2CID  38009419.
  18. ^ ab Good SR, Thieu VT, Mathur AN, Yu Q, Stritesky GL, Yeh N, et al. (سبتمبر 2009). "نمط الحث الزمني لجينات الهدف STAT4 يحدد الإمكانات للبرمجة الخاصة بسلالة Th1". مجلة المناعة . 183 (6): 3839–47. doi :10.4049/jimmunol.0901411. PMC 2748807. PMID  19710469 . 
  19. ^ Ohtani K, Ohtsuka Y, Ikuse T, Baba Y, Yamakawa Y, Aoyagi Y, et al. (أغسطس 2010). "زيادة التعبير المخاطي عن GATA-3 وSTAT-4 في التهاب القولون التقرحي عند الأطفال". طب الأطفال الدولي . 52 (4): 584–9. doi :10.1111/j.1442-200X.2009.03019.x. PMID  20030749. S2CID  21910658.
  20. ^ Eriksen KW, Lovato P, Skov L, Krejsgaard T, Kaltoft K, Geisler C, Ødum N (نوفمبر 2005). "زيادة الحساسية للإنترفيرون ألفا في الخلايا التائية المصابة بالصدفية". مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 125 (5): 936–44. doi : 10.1111/j.0022-202X.2005.23864.x . PMID  16297193.
  21. ^ Chitnis T, Najafian N, Benou C, Salama AD, Grusby MJ, Sayegh MH, Khoury SJ (سبتمبر 2001). "تأثير التعطيل المستهدف لـ STAT4 وSTAT6 على تحريض التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي". مجلة التحقيقات السريرية . 108 (5): 739-47. doi :10.1172/JCI12563. PMC 209380. PMID  11544280 . 
  22. ^ Korn T, Bettelli E, Oukka M, Kuchroo VK (2009). "IL-17 and Th17 Cells". Annual Review of Immunology . 27 : 485–517. doi :10.1146/annurev.immunol.021908.132710. PMID  19132915.
  23. ^ Remmers EF, Plenge RM, Lee AT, Graham RR, Hom G, Behrens TW, et al. (سبتمبر 2007). "STAT4 وخطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي والذئبة الحمامية الجهازية". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 357 (10): 977–86. doi :10.1056/NEJMoa073003. PMC 2630215. PMID  17804842 . 
  24. ^ Liang YL, Wu H, Shen X, Li PQ, Yang XQ, Liang L, et al. (سبتمبر 2012). "ارتباط تعدد أشكال STAT4 rs7574865 بأمراض المناعة الذاتية: تحليل تلوي". تقارير علم الأحياء الجزيئي . 39 (9): 8873-82. doi :10.1007/s11033-012-1754-1. PMID  22714917. S2CID  10984779.
  25. ^ Palomino-Morales RJ, Diaz-Gallo LM, Witte T, Anaya JM, Martín J (مايو 2010). "تأثير تعدد أشكال STAT4 في متلازمة شوغرن الأولية". مجلة أمراض الروماتيزم . 37 (5): 1016–9. doi : 10.3899/jrheum.091007 . PMID  20360187. S2CID  40894904.
  26. ^ Rueda B, Broen J, Simeon C, Hesselstrand R, Diaz B, Suárez H, et al. (يونيو 2009). "The STAT4 gene influences the genetic predisposition to systemic sclerosity phenotype". Human Molecular Genetics . 18 (11): 2071–7. doi : 10.1093/hmg/ddp119 . PMID  19286670.
  27. ^ فياريال-مارتينيز أ، غالاردو-بلانكو إتش، سيردا-فلوريس آر، توريس-مونيوز الأول، غوميز-فلوريس إم، سالاس-ألانيس جي، وآخرون. (أبريل 2016). “تعدد الأشكال الجينية المرشحة وخطر الإصابة بالصدفية: دراسة تجريبية”. الطب التجريبي والعلاجي . 11 (4): 1217-1222. دوى :10.3892/etm.2016.3066. بمك 4812537 . بميد  27073425. 
  28. ^ سانتين آي، إيزيريك دي إل (سبتمبر 2013). "الجينات المرشحة لمرض السكري من النوع الأول تعدل التهاب جزر البنكرياس وموت الخلايا بيتا". السكري والسمنة والتمثيل الغذائي . 15 ملحق 3 (s3): 71-81. doi : 10.1111/dom.12162 . PMID  24003923. S2CID  22297620.
  29. ^ Korman BD, Kastner DL, Gregersen PK, Remmers EF (سبتمبر 2008). "STAT4: علم الوراثة والآليات والآثار المترتبة على المناعة الذاتية". تقارير الحساسية والربو الحالية . 8 (5): 398-403. doi :10.1007/s11882-008-0077-8. PMC 2562257. PMID  18682104 . 

قراءة إضافية

  • Svenungsson E, Gustafsson J, Leonard D, Sandling J, Gunnarsson I, Nordmark G, et al. (مايو 2010). "أليل خطر STAT4 مرتبط بالأحداث الدماغية الوعائية الإقفارية والأجسام المضادة للفوسفوليبيد في الذئبة الحمامية الجهازية". حوليات الأمراض الروماتيزمية . 69 (5): 834-40. doi :10.1136/ard.2009.115535. hdl : 10616/40867 . PMID  19762360. S2CID  23362449.
  • STAT4+Transcription+Factor في المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ( MeSH)
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=STAT4&oldid=1227032686"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate