ST.3

مُحَوِّل الإشارة ومنشط النسخ 3 ( STAT3 ) هو عامل نسخ يتم ترميزه في البشر بواسطة جين STAT3 . ^{[ 5 ]} وهو عضو في عائلة بروتينات STAT .

يُعدّ STAT3 أحد أفراد عائلة بروتينات STAT . استجابةً للسيتوكينات وعوامل النمو ، يُفسفر STAT3 بواسطة كينازات جانوس المرتبطة بالمستقبلات (JAK)، ويُشكّل ثنائيات متجانسة أو غير متجانسة، وينتقل إلى نواة الخلية حيث يعمل كمنشط للنسخ . تحديدًا، يُفعّل STAT3 بعد فسفرة التيروزين 705 استجابةً لروابط مثل الإنترفيرونات ، وعامل نمو البشرة (EGF)، والإنترلوكين 5 (IL-5)، والإنترلوكين 6 ( IL -6 ). بالإضافة إلى ذلك، قد يحدث تنشيط STAT3 عبر فسفرة السيرين 727 بواسطة كينازات البروتين المنشطة بالميتوجين (MAPK) ^{[ 6 ]} وعبر كيناز التيروزين غير المستقبل c-src . ^{[ 7 ] [ 8 ]} يقوم STAT3 بالتوسط في التعبير عن مجموعة متنوعة من الجينات استجابةً لمحفزات الخلية، وبالتالي يلعب دورًا رئيسيًا في العديد من العمليات الخلوية مثل نمو الخلايا وموتها المبرمج . ^{[ 9 ]}

لا تستطيع أجنة الفئران التي تفتقر إلى STAT3 النمو بعد اليوم السابع من التطور الجنيني، وهو اليوم الذي تبدأ فيه عملية التكوين الجنيني المبكر. ^{[ 10 ]} ويبدو أن تنشيط STAT3 ضروري في هذه المراحل المبكرة من النمو لتجديد الخلايا الجذعية الجنينية ذاتيًا . في الواقع، يمكن الاستغناء عن عامل تثبيط اللوكيميا (LIF ) ، الذي يُضاف إلى مزارع الخلايا الجذعية الجنينية للفئران للحفاظ على حالتها غير المتمايزة ، إذا تم تنشيط STAT3 بطريقة أخرى. ^{[ 11 ]}

يُعدّ STAT3 ضروريًا لتكوين الخلايا التائية المساعدة TH17 ، والتي ثبت تورطها في العديد من أمراض المناعة الذاتية . ^{[ 12 ]} أثناء العدوى الفيروسية، تُظهر الفئران التي تفتقر إلى STAT3 في الخلايا التائية خللًا في قدرتها على توليد الخلايا التائية المساعدة الجريبية (Tfh) وتفشل في الحفاظ على المناعة القائمة على الأجسام المضادة. ^{[ 13 ]}

تسبب STAT3 في زيادة تنظيم E-selectin، وهو عامل في انتشار السرطانات. ^{[ 14 ]}

يحدث فرط تنشيط STAT3 في عدوى كوفيد-19 وغيرها من العدوى الفيروسية. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

تؤدي الطفرات التي تُفقد وظيفة جين STAT3 إلى متلازمة فرط الغلوبولين المناعي E ، المرتبطة بالعدوى المتكررة بالإضافة إلى اضطراب نمو العظام والأسنان. ^{[ 17 ]}

أُبلغ عن أن طفرات اكتساب الوظيفة في جين STAT3 تُسبب أمراض المناعة الذاتية المبكرة التي تُصيب عدة أعضاء، مثل أمراض الغدة الدرقية، والسكري، والتهاب الأمعاء، وانخفاض تعداد الدم، ^{[ 18 ]} بينما يرتبط التنشيط المستمر لـ STAT3 بأنواع مختلفة من السرطانات البشرية، ويشير عادةً إلى سوء التشخيص. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]} وله تأثيرات مضادة للاستماتة وأخرى مُحفزة للتكاثر. ^{[ 19 ]}

يمكن لبروتين STAT3 أن يعزز تكوّن الأورام من خلال نشاطه المستمر عبر مسارات متعددة، كما ذُكر سابقًا. وقد أُشير أيضًا إلى دوره كمثبط للأورام. ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]} في دراسةٍ حول ورم الأرومة الدبقية البشرية ، أو سرطان الدماغ، تبيّن أن لبروتين STAT3 دورًا مُسرطنًا أو مثبطًا للأورام، وذلك تبعًا للطفرة الجينية للورم. كما أُثبت وجود صلة مباشرة بين محور PTEN-Akt-FOXO (المثبط) ومسار إشارات مستقبل عامل تثبيط اللوكيميا بيتا (LIFRbeta)-STAT3 (المُسرطن). يُعزز فرط تنشيط STAT3 بقاء الورم ويُقلل من استجابته للتيموزولوميد (TMZ)، وهو العلاج الكيميائي القياسي لهذا النوع من السرطان. مع ذلك، فإن التثبيط الجهازي لبروتين STAT3 يُعرّض الجهاز المناعي لخطر الخلل، مما يُعقّد استهدافه العلاجي. تُشير الدراسات الحديثة إلى وجود حمض نووي ريبوزي غير مشفر يُستنسخ من منطقة مُحسِّنة لجين STAT3، يُسمى TMZR1-eRNA، والذي يُنظِّم التعبير عن جين STAT3. ويؤدي تثبيط TMZR1-eRNA إلى خفض مستويات mRNA وبروتين STAT3، مما يزيد من حساسية خلايا الورم الأرومي الدبقي للموت الخلوي الناجم عن دواء تيموزولوميد (TMZ). وعلى المستوى الآلي، يُعزِّز TMZR1-eRNA نشاط مُحفِّز STAT3، مُنشئًا حلقة تغذية راجعة تُحافظ على التعبير عن STAT3. ومن الجدير بالذكر أن التعبير عن TMZR1-eRNA يكون ضئيلاً في أنسجة المخ السليمة وخلايا الدم المحيطية، مما يُشير إلى أن تثبيطه قد يُوفِّر استراتيجية مُخصَّصة للأورام للتغلب على مقاومة العلاج الكيميائي مع تقليل الآثار الجانبية غير المُستهدفة مُقارنةً بمثبطات STAT3 المُباشرة ^{[ 26 ].}

يؤدي ازدياد نشاط STAT3 في الخلايا السرطانية إلى تغييرات في وظيفة المركبات البروتينية التي تتحكم في التعبير عن الجينات الالتهابية، مما ينتج عنه تغيير عميق في الإفرازات الخلوية والأنماط الظاهرية للخلايا، ونشاطها في الورم، وقدرتها على الانتشار. ^{[ 27 ]}

ثبت أن STAT3 يتفاعل مع:

المثبطات

• نابابوكاسين ^{[ 56 ]}

• يبدو أن النيكلوزاميد يثبط مسار إشارات STAT3. ^{[ 57 ]}

• يثبط النيكوتيناميد (أحد أنواع فيتامين ب _{3 ) بشكل طبيعي STAT3.} ^{[ 58 ]} ومع ذلك، فإن NAC ( أسيتيل سيستئين ) يثبط مثبطات STAT3. ^{[ 59 ]}

• Stattic ^{[ 60 ]}

بروتاك

• SD36 ^{[ 61 ]}

• FactorBook STAT3