KLF4

العامل الشبيه بكروپيل 4 ( KLF4 ؛ العامل الشبيه بكروپيل المُستخلص من الأمعاء أو GKLF ) هو أحد أفراد عائلة KLF من عوامل النسخ ذات الأصابع الزنكية ، والتي تنتمي إلى عائلة عوامل النسخ الشبيهة بـ SP1 الكبيرة نسبيًا. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} يشارك KLF4 في تنظيم التكاثر والتمايز والاستماتة الخلوية وإعادة برمجة الخلايا الجسدية . تشير الأدلة أيضًا إلى أن KLF4 يعمل كمثبط للأورام في بعض أنواع السرطان ، بما في ذلك سرطان القولون والمستقيم . ^{[ 8 ]} يحتوي على ثلاثة أصابع زنك Cys ₂ His ₂ في طرفه الكربوكسيلي ، وهي وثيقة الصلة بعامل KLF آخر، وهو KLF2 . ^{[ 6 ]} يحتوي على تسلسلين لتحديد الموقع النووي ، مما يوجهه للتمركز في النواة. ^{[ 9 ]} في الخلايا الجذعية الجنينية ، ثبت أن KLF4 مؤشر جيد على قدرة الخلايا الجذعية على التمايز. ويُقترح أن الأمر نفسه ينطبق على الخلايا الجذعية الوسيطة .

يتكون البروتين في الإنسان من 513 حمضًا أمينيًا، ويبلغ وزنه الجزيئي المتوقع حوالي 55 كيلو دالتون، ويُشفّر بواسطة جين KLF4 . ^{[ 10 ]} ويُحفظ جين KLF4 في الشمبانزي، وقرد الريسوس ، والكلب، والبقرة، والفأر، والجرذ، والدجاج، وسمك الزيبرا ، والضفدع. ^{[ 11 ]} وقد تم التعرف على KLF4 لأول مرة عام 1996. ^{[ 12 ]}

يستطيع KLF4 تنشيط عملية النسخ من خلال التفاعل عبر طرفه الأميني مع مُنشِّطات نسخ مُحددة، مثل عائلة مُنشِّطات النسخ p300-CBP . ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} ويتم تثبيط النسخ بواسطة KLF4 من خلال مُنافسته للمُنشِّط على الارتباط بتسلسل الحمض النووي المُستهدف (9-12). ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} وقد ثبت أن KLF4 يتفاعل مع بروتين ربط CREB . ^{[ 14 ]} علاوة على ذلك، وُثِّق أيضًا أن KLF4 يلعب دورًا في تفاعلات الكروماتين بعيدة المدى عبر الجينوم. كما ثبت أن KLF4 يلعب دورًا في مثيلة الكروماتين، مما يُساهم في تغييرات هيكلية عالية المستوى عبر الجينوم. على وجه التحديد، ثبت أن KLF4 يرتبط بمواقع الجينات الميثيلية، مما يؤدي إلى تحول علامات الكروماتين من مثبطة إلى نشطة، وبالتالي زيادة نسخ الجينات المستهدفة لـ KLF4. ^{[ 20 ]} كما وُثِّق تفاعل KLF4 مع إنزيم ناقل ميثيل الأرجينين البروتيني 1 ( Prmt1 )، الذي يشارك في التعديلات ما بعد الترجمة المتعلقة بتحديد مصير الخلية عبر ميثيل الهستونات. وقد ثبت أن Prmt1 يقوم بميثلة KLF4، وأن هذه الميثلة تمنع ظهور الخلايا السلفية للأديم الباطن البدائي، مما يُظهر دور تفاعلات KLF4 في نمو الخلية. ^{[ 21 ]}

يؤدي KLF4 وظائف متنوعة، وقد حظي باهتمام كبير نظرًا لتناقض بعض وظائفه ظاهريًا، ولكن بشكل رئيسي منذ اكتشاف دوره المحوري كأحد العوامل الأربعة الأساسية اللازمة لتحفيز الخلايا الجذعية متعددة القدرات . ^{[ 22 ] [ 23 ]} يُعبر عن KLF4 بكثافة في الخلايا غير المنقسمة، ويؤدي فرط التعبير عنه إلى توقف دورة الخلية. ^{[ 12 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} يُعد KLF4 بالغ الأهمية في منع انقسام الخلية عند تلف الحمض النووي. ^{[ 24 ] [ 26] [27 ] [ 28 ] كما يُعد KLF4} مهمًا في تنظيم عدد الجسيمات المركزية وعدد الكروموسومات (الاستقرار الجيني)، ^{[ 8 ] [ 29 ] [ 30 ]} وفي تعزيز بقاء الخلية. ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]} مع ذلك، كشفت بعض الدراسات أنه في ظل ظروف معينة، قد يُغيّر KLF4 دوره من تعزيز بقاء الخلية إلى تعزيز موتها. ^{[ 35 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}

يُعبَّر عن KLF4 في الخلايا غير المنقسمة والمتمايزة نهائيًا في ظهارة الأمعاء ، حيث يلعب دورًا هامًا في تنظيم استتباب ظهارة الأمعاء (التمايز الخلوي النهائي والتموضع الصحيح لأنواع خلايا ظهارة الأمعاء المختلفة). ^{[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]} في ظهارة الأمعاء، يُعد KLF4 منظمًا هامًا لجينات مسار إشارات Wnt المسؤولة عن تنظيم التمايز. ^{[ 43 ]}

يُعبر عن KLF4 في مجموعة متنوعة من الأنسجة والأعضاء مثل: القرنية حيث يكون ضروريًا لوظيفة الحاجز الظهاري [44] [45] وهو منظم للجينات اللازمة لاستتباب القرنية؛ [46] الجلد حيث يكون ^{ضروريًا لتطوير وظيفة حاجز نفاذية الجلد} ؛ ^{[ 47 ]} [ 48 ^{] [ 49 ] أنسجة العظام والأسنان حيث ينظم} النمو الهيكلي الطبيعي؛ ^{[ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]} الخلايا الظهارية للجهاز التناسلي للذكور والإناث من الفئران ^{[ 54 ]} حيث يكون مهمًا في الذكور لتكوين الحيوانات المنوية بشكل سليم؛ ^{[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]} الخلايا البطانية الوعائية ^{[ 58 ]} حيث يكون حاسمًا في منع تسرب الأوعية الدموية استجابةً للمحفزات الالتهابية؛ ^{[ 59 ]} خلايا الدم البيضاء حيث تتوسط الاستجابات الالتهابية والتمايز الخلوي ^{[ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]} والتكاثر؛ ^{[ 63 ] [ 64 ]} الكلى حيث تشارك في تمايز الخلايا الجذعية الجنينية والخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات (iPS) إلى سلالة كلوية في المختبر ^{[ 65 ]} وقد تم ربط اختلال تنظيمها ببعض الأمراض الكلوية. ^{[ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]}

لقد أظهرت عدة أدلة أن دور KLF4 في المرض يعتمد على السياق، حيث قد يلعب دورًا معينًا في ظل ظروف معينة، وقد يتخذ دورًا معاكسًا تمامًا في ظل ظروف مختلفة.

يُعدّ KLF4 عاملًا مضادًا للأورام، وغالبًا ما يُفقد التعبير عنه في أنواع مختلفة من السرطانات البشرية، مثل سرطان القولون والمستقيم ، ^{[ 69 ]} وسرطان المعدة ، ^{[ 70 ]} وسرطان الخلايا الحرشفية في المريء، ^{[ 32 ]} وسرطان الأمعاء، ^{[ 71 ]} وسرطان البروستاتا ، ^{[ 72 ]} وسرطان المثانة ^{، [ 73 ]} وسرطان الرئة . ^{[ 74 ]}

مع ذلك، في بعض أنواع السرطان، قد يعمل KLF4 كمحفز للورم، حيث تم الإبلاغ عن زيادة في تعبيره، كما هو الحال في سرطان الخلايا الحرشفية الفموية ^{[ 75 ]} وسرطان الأقنية الثديية الأولي ^{[ 76 ]} . كذلك، أدى فرط التعبير عن KLF4 في الجلد إلى تضخم وخلل التنسج ^{[ 77 ]} ، مما أدى بدوره إلى تطور سرطان الخلايا الحرشفية ^{[ 78 ] . لوحظت نتائج مماثلة في ظهارة المريء، حيث أدى فرط التعبير عن KLF4 إلى زيادة الالتهاب الذي أدى في النهاية إلى تطور سرطان الخلايا الحرشفية المريئية في الفئران [ 79 ]} .

يُعد دور KLF4 في التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) مثيرًا للجدل. فقد أظهرت الدراسات أنه يحفز هذا التحول في بعض الأنظمة عن طريق تعزيز/الحفاظ على خصائص الخلايا الجذعية السرطانية، كما هو الحال في سرطان البنكرياس ^{[ 80 ] [ 81 ] [ 82 ]،} وسرطان الرأس والعنق ^{[ 83 ]} ، وسرطان بطانة الرحم ^{[ 84 ]} ، وسرطان البلعوم الأنفي ^{[ 85 ]} ، وسرطان البروستاتا ^{[ 86 ]} ، وسرطان الرئة غير صغير الخلايا ^{[ 87 ]} . وفي ظل ظروف التحول الظهاري-الميزانشيمي المُحفز بواسطة TGFβ، تبين أن KLF4 يثبط هذا التحول في الأنظمة نفسها التي ثبت أنه يحفزه فيها، مثل سرطان البروستاتا ^{[ 88 ]} وسرطان البنكرياس. ^{[ 89 ]} بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت أن KLF4 يثبط EMT في سرطان البشرة، ^{[ 90 ]} وسرطان الثدي، ^{[ 35 ]} وسرطان الرئة، ^{[ 91 ]} وخلايا سرطان البلعوم الأنفي المقاومة للسيسبلاتين، ^{[ 92 ]} وفي خلايا سرطان الكبد.

يلعب KLF4 دورًا هامًا في العديد من أمراض الأوعية الدموية، حيث ثبت أنه ينظم الالتهاب الوعائي من خلال التحكم في استقطاب البلاعم ^{[ 93 ]} وتكوين اللويحات في تصلب الشرايين ^{[ 94 ] [ 95 ] [ 96 ]} . كما أنه يزيد من مستوى البروتين الشحمي E ، وهو عامل مضاد لتصلب الشرايين ^{[ 95 ]} . ويشارك أيضًا في تنظيم تكوين الأوعية الدموية . وقد يثبط تكوين الأوعية الدموية من خلال تنظيم نشاط NOTCH1 ^{[ 97 ]} ، بينما يؤدي فرط التعبير عنه في الجهاز العصبي المركزي إلى خلل التنسج الوعائي ^{[ 98 ] .}

قد يُعزز KLF4 الالتهاب عن طريق التوسط في مسار الالتهاب المعتمد على NF-κB، كما هو الحال في البلاعم ^{[ 18 ]} ، وظهارة المريء ^{[ 79 ]} ، وفي التهاب القولون الحاد المُستحث كيميائيًا في الفئران ^{[ 99 ]} . بالإضافة إلى ذلك، يُثبط KLF-4 التعبير عن VCAM1 المُحفز بواسطة TNF-α عن طريق استهداف موقع ارتباط NF-κB بمُحفز VCAM1 ومنعه ^{[ 100 ] .}

ومع ذلك، قد يقوم KLF4 أيضًا بتثبيط تنشيط الإشارات الالتهابية كما هو الحال في الخلايا البطانية استجابةً للمحفزات المؤيدة للالتهاب. ^{[ 58 ]}

يُعدّ KLF4 ضروريًا للاستجابة الخلوية لتلف الحمض النووي. فهو مطلوب لمنع دخول دورة الخلية في الانقسام المتساوي بعد تلف الحمض النووي الناتج عن أشعة غاما، ^{[ 26 ] [ 27 ]} ولتعزيز آليات إصلاح الحمض النووي (20) ولمنع الخلية المُشعَّعة من الخضوع للموت الخلوي المبرمج (الاستماتة) (23، 25، 26). ^{[ 31 ] [ 33 ] [ 34 ]} في إحدى الدراسات، تم الكشف عن أهمية KLF4 في الجسم الحي في الاستجابة لتلف الحمض النووي الناتج عن أشعة غاما، حيث أدى حذف KLF4 تحديدًا من ظهارة الأمعاء في الفئران إلى عدم قدرة ظهارة الأمعاء على التجدد، مما أدى إلى زيادة معدل وفيات هذه الفئران. ^{[ 34 ]}

تشير الأبحاث إلى وجود أربعة عوامل رئيسية قادرة على إعادة برمجة الخلايا المتمايزة إلى حالة شبيهة بالخلايا الجذعية الجنينية من خلال إدخال عوامل ياماناكا، وهي Oct4 وSox2 وc-Myc وKLF4. ^{[ 101 ]} وعلى الرغم من أن KLF4 لم يُدرس بكثرة مثل Oct4 وSox2، إلا أنه أصبح ذا أهمية في مجال الخلايا الجذعية نظرًا لقدراته المعقدة على تحديد مصير الخلية وقدرتها على التمايز . فعلى وجه التحديد، تبين كيف يمكن لـKLF4 وحده أن يؤثر على مستوى قدرة الخلية على التمايز، فعلى سبيل المثال، يحدث انخفاض سريع في تنظيم جين KLF4 خلال ظروف تمايز الأجسام الجنينية في وجود المصل وفي غيابه. ^{[ 102 ]} علاوة على ذلك، أظهرت الخلايا الجذعية الجنينية التي تُفرط في التعبير عن KLF4 انخفاضًا في التمايز، إلى جانب قدرة أكبر على التجدد الذاتي. ^{[ 103 ]}

منذ عام 2006 وحتى اليوم، ازداد العمل البحثي ذو الصلة السريرية بالخلايا الجذعية وتحفيزها بشكل ملحوظ (أكثر من 10000 مقالة بحثية، مقارنةً بحوالي 60 مقالة فقط بين عامي 1900 و2005). وتُعدّ الدراسات الوظيفية التي تُجرى على الكائنات الحية لدراسة دور KLF4 في الخلايا الجذعية نادرة. وقد بحثت مجموعة بحثية مؤخرًا دور KLF4 في نوع معين من الخلايا الجذعية المعوية، وهي الخلايا الجذعية Bmi1+. تتميز هذه الخلايا الجذعية المعوية بانخفاض معدل انقسامها، ومقاومتها للتلف الإشعاعي، ومسؤوليتها عن تجديد ظهارة الأمعاء بعد الإصابة الإشعاعية. ^{[ 104 ]} وأظهرت الدراسة أنه في الأمعاء، وبعد تلف الحمض النووي الناتج عن أشعة غاما، قد يُنظّم KLF4 تجديد الظهارة من خلال تعديل مصير الخلايا الجذعية Bmi1+ نفسها ، وبالتالي تطور السلالة المشتقة من الخلايا الجذعية المعوية Bmi1+.

• عوامل شبيهة بكروپيل