عوامل شبيهة بكروپيل

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

في علم الوراثة الجزيئية ، تُعدّ عائلة عوامل النسخ الشبيهة بكروپيل ( KLFs ) مجموعة من البروتينات حقيقية النواة التي ترتبط بالحمض النووي (DNA) وتحتوي على نطاقي سيستين وهيستيدين وأصابع زنك، وتعمل على تنظيم التعبير الجيني . وقد توسعت هذه العائلة لتشمل أيضًا عامل النسخ Sp والبروتينات ذات الصلة، لتشكل عائلة Sp/KLF . [ 1 ]

أعضاء

تشفر الجينات البشرية التالية عوامل شبيهة بكروپيل: KLF1 ، KLF2 ، KLF3 ، KLF4 ، KLF5 ، KLF6 ، KLF7 ، KLF8 ، KLF9 ، KLF10 ، KLF11 ، KLF12 ، KLF13 ، KLF14 ، KLF15 ، KLF16 ، KLF17

الجينات التالية هي عوامل Sp: Sp1 ، Sp2 ، Sp3 ، [ 2 ] Sp4 ، Sp5 ، Sp6 ، Sp7 ، Sp8 ، و Sp9 .

تجدر الإشارة إلى أنه على الرغم من أن KLF14 كان اسمًا بديلًا لـ Sp6 ( Q3SY56 )، إلا أنه يشير الآن إلى بروتين ( Q8TD94 ) مشتق من KLF16 عن طريق حدث نقل رجعي. [ 3 ]

الوظيفة والخصائص

شجرة تطورية لبروتينات KLF البشرية السبعة عشر. تُقسّم هذه البروتينات إلى ثلاث مجموعات متميزة بناءً على نطاقاتها الوظيفية وخصائصها الأخرى  . وحدة القياس هي 100 حمض أميني . مُعدّلة عن ماكونيل ويانغ 2010. [ 4 ]

تُعدّ KLF/Sps عائلة من عوامل النسخ التي تحتوي على ثلاثة أنماط بنيوية من نوع أصابع الزنك Cys2 His2 في الطرف الكربوكسيلي ( C-terminal ) ، والتي ترتبط بالمناطق الغنية بالـ GC في الحمض النووي DNA، وتنظم وظائف خلوية متنوعة، مثل التكاثر والتمايز والاستماتة ، بالإضافة إلى نمو وتوازن أنواع مختلفة من الأنسجة. يرتبط الطرف الكربوكسيلي (C-terminal) بمناطق المحفز والمعزز للجين. كما يمتلك كل عامل KLF طرفًا أمينيًا ( N-terminal ) فريدًا يعمل كنطاق وظيفي يسمح له بالارتباط بشكل خاص بشريك معين. تشترك عوامل KLF في وظيفة تنظيم النسخ عبر استقطاب البروتينات التنظيمية . تتميز هذه العوامل بتشابه بنيوي محفوظ بين أنواع الثدييات، مما يسمح لها بأداء وظائف مماثلة نظرًا لتشابه أنماط تفاعل البروتين في نطاقاتها الأمينية (N-terminal). الطرف الكربوكسيلي محفوظٌ بدرجة عالية، حيث يحتوي كلٌ من إصبعي الزنك الأول والثاني على 25 حمضًا أمينيًا، بينما يحتوي الثالث على 23 حمضًا أمينيًا. يتعرف كل إصبع من أصابع الزنك الثلاثة على ثلاثة أزواج قواعد فريدة لمواقع ارتباطه بالحمض النووي، والتي تُشكل معًا الصيغة العامة NCR CRC CCN (حيث N أي قاعدة وR بيورين). تشير بعض الأدلة إلى أن الأحماض الأمينية موجبة الشحنة داخل أصابع الزنك الثلاثة قد تُساهم في تحديد موقع البروتين في النواة. [ 5 ] يسمح الطرف الأميني بارتباط مُنشطات ومثبطات ومُعدِّلات مُختلفة . [ 4 ] تشترك جميع أفراد العائلة في بصمة إصبع الزنك KLF-DBD وتستخدم نطاق TAD مكونًا من 9 أحماض أمينية . [ 3 ]CxxxxCxxxxxxxxxxxxHxxxHxxxxxxxCxxxxCxxxxxxxxxxxxHxxxHxxxxxxxCxxCxxxxxxxxxxxxHxxxH

تُقسّم بروتينات KLF إلى ثلاث مجموعات فرعية؛ المجموعة الأولى (KLF 3 و8 و12) هي مثبطات عبر تفاعلها مع البروتين الرابط الطرفي الكربوكسيلي 1 و2 ( CtBP1 و CtBP2 ). المجموعة الثانية (KLF 1 و2 و4 و5 و6 و7) هي منشطات نسخ . المجموعة الثالثة (KLF 9 و10 و11 و13 و12 و16) لها نشاط مثبط عبر تفاعلها مع المثبط النسخي المشترك Sin3A . أما KLF 15 و17 فهما غير مرتبطين ارتباطًا وثيقًا، ولا توجد بينهما أي أنماط تفاعل بروتينية محددة. [ 4 ]

انفصلت أفراد عائلة Sp عن KLFs منذ عهد الفيلوزوا . وعادةً ما تُقسم إلى مجموعتين: Sp1-4 و Sp5-9. ومن السمات المميزة لها "مربع Btd" CxCPxCالذي يسبق KLF-DBD. [ 3 ]

الآليات التطورية والكيميائية الحيوية

يُعدّ انتشار جينات KLF، التي يُفترض أنها تنحدر من جين KLF سلفي، أمرًا مثيرًا للاهتمام. في بعض الحالات، تُعبّر جينات مختلفة من هذه العائلة في أنسجة مختلفة. يُعبّر عن أول جين KLF، وهو KLF1 ، المعروف سابقًا باسم Erythroid KLF (EKLF)، فقط في خلايا الدم الحمراء والخلايا النواءية . يُحفّز هذا الجين تمايز خلايا الدم الحمراء ويُثبّط تكوين الخلايا النواءية. ويبدو أنه نشأ كعضو من عائلة KLF له دور خاص في هذين النوعين من خلايا الدم. [ 6 ] تُعبّر جينات KLF الأخرى على نطاق أوسع، وهناك تفاعلات بين أفراد العائلة. على سبيل المثال، يُحفّز KLF1 التعبير عن KLF3 ، كما هو الحال مع KLF8 . [ 7 ] من ناحية أخرى، يُثبّط KLF3 التعبير عن KLF8 . يحدث هذا التنظيم المتبادل على نطاق واسع في عائلات عوامل النسخ. تُنظّم العديد من جينات عوامل النسخ مُحفّزاتها الخاصة، وعندما يتضاعف الجين أثناء التطور، غالبًا ما يحدث تنظيم متبادل. يمكن للتنظيم المتبادل أن يضمن مراقبة الكمية الإجمالية لـ KLFs في الخلية والتحكم فيها.

أخيرًا، تحظى الأدوار البيولوجية لعوامل النسخ KLF باهتمام واسع. يُعدّ KLF1 عاملًا بالغ الأهمية في بيولوجيا خلايا الدم الحمراء. وقد رُبطت الطفرات البشرية الطبيعية في جين KLF1 بإزالة تثبيط جين الغلوبين الجنيني. [ 8 ] كما يلعب KLF2 (المعروف سابقًا باسم Lung KLF [ 9 ] ) دورًا في التعبير الجيني للغلوبين الجنيني ، [ 10 ] وكذلك KLF3 (المعروف سابقًا باسم Basic KLF). ويؤدي KLF3 أيضًا أدوارًا في تكوين الخلايا الدهنية، وفي الخلايا الليمفاوية البائية. وقد تبين مؤخرًا أن KLF3 مهم في نمو القلب. أما KLF4 (المعروف سابقًا باسم Gut KLF) فهو جين مهم في الأمعاء والجلد، ولكنه برز مؤخرًا كواحد من الجينات الأربعة القادرة على إعادة برمجة خلايا الجسم لتصبح خلايا جذعية. [KLF4] هو أحد عوامل النسخ الأربعة السحرية، إلى جانب KLF4 و Oct4 و SOX2 و MYC . يُعدّ KLF5 ، مثل KLF3 ، مهماً في الخلايا الدهنية [ 11 ]، كما أن KLF6 هو جين كابت للورم مهم، وغالباً ما يتعرض للطفرات في سرطانات البروستاتا. [ 12 ]

العامل الشبيه بكروپيل 3

يحتوي بروتين KLF3 على وحدة بنائية قصيرة في الطرف الأميني (على شكل برولين-إيزولوسين-أسبارتات-ليوسين-سيرين أو PIDLS) تستقطب بروتيني CtBP1 وCtBP2. [ 13 ] بدوره، يستقطب CtBP إنزيمات تعديل الهيستون. فهو يجلب إنزيمات نزع أسيتيل الهيستون، وإنزيمات نزع مثيل الهيستون، وإنزيمات مثيل الهيستون، والتي يُعتقد أنها تزيل علامات الكروماتين النشطة وتضع علامات كابحة لكبح التعبير الجيني.

العوامل الشبيهة بكروپيل 4 و 5

يعمل Klf4، المعروف أيضًا باسم عامل كروبل الشبيه المُخصب في الأمعاء (GKLF)، كمنشط أو مثبط للنسخ اعتمادًا على سياق المحفز و/أو التعاون مع عوامل نسخ أخرى. على سبيل المثال، ينشط Klf4 محفز iNOS بالتعاون مع p65 ( RelA )، ومحفز p21Cip1 /Waf1 بالتعاون مع p53 ، ولكنه يثبط محفز p53 مباشرةً، ويمنع نشاط محفز أورنيثين ديكاربوكسيلاز ( ODC ) من خلال التنافس مع البروتين النوعي-1 ( Sp-1 ). يتفاعل Klf4 أيضًا مع المنشطات المساعدة للنسخ p300/CBP . يُعرف Klf5 أيضًا باسم عامل كروپيل المعوي المُخصب (IKLF) أو بروتين ربط عنصر النسخ الأساسي 2 (Bteb2)، وله نشاط تنشيط نسخي بحت، ولكنه، على غرار Klf4، يرتبط بـ p300 الذي يُؤَسْتِل أول إصبع زنك، مما يُكسبه وظيفة تنشيط النسخ. ومن المهم بالنسبة لـ Klf4 وKlf5 أن الأحماض الأمينية التي يُتوقع تفاعلها مع الحمض النووي متطابقة، ويتنافس كلاهما على نفس عنصر CACCC أو التسلسل الغني بـ GC في منطقة مُحفز الجين لتنظيم تكاثر الخلايا أو التعبير الجيني المرتبط بالتمايز. يمكن أن يعمل Klf4 وKlf5 بشكل مُضاد أثناء تكاثر الخلايا وتمايزها وتنشيط المُحفز، إما عن طريق التنافس المباشر أو عن طريق تغييرات في التعبير الجيني الخاص بهما. ويُعد التعبير عن Klf4 في خلايا الظهارة المعوية المُتمايزة نهائيًا وغير القابلة للانقسام، مُقارنةً بخلايا الخبايا المُتكاثرة التي تحتوي على مستويات عالية من Klf5، مثالًا على هذه التأثيرات المُتعارضة. يُثبّط Klf4 تكاثر الخلايا عبر تنشيط p21Cip1/Waf1، وكبح التعبير الجيني لـ cyclin D1 و cyclin B1 بشكل مباشر. يعمل كل من بروتيني Klf4 وKlf5 على مُحفّز Klf4، حيث يزيد Klf4 من التعبير الجيني لـ mRNA الخاص بـ Klf4، بينما يُقلّل Klf5 من التعبير الجيني له. كما يلعب مسار إشارات Wnt / APC دورًا هامًا في تنظيم التعبير عن KLF4. يُعدّ فقدان التغاير الزيجوتي (LOH) ، والطفرات النقطية في المنطقة المشفرة، وفرط مثيلة المُحفّز، من الأسباب الرئيسية لكبت جين klf4.

في الجهاز الوعائي

يزداد التعبير عن جين Klf4 في حالات إصابات الأوعية الدموية. فهو يثبط بشكل كبير تنشيط التعبير الجيني الناتج عن SRF/myocardin، ويُثبط مباشرةً التعبير عن جين myocardin في خلايا العضلات الملساء الوعائية (VSMCs)، وبالتالي يمنع تحولها إلى نمط ظاهري تكاثري. علاوة على ذلك، تم تحديد Klf4 كجين مضاد للتكاثر يستجيب لإجهاد القص، ويؤدي فرط التعبير القسري عن Klf4 في خلايا العضلات الملساء الوعائية إلى توقف النمو. لذلك، قد يكون Klf4 عاملًا وقائيًا مهمًا في الحالات المرضية المتأثرة بإجهاد القص، مثل التخثر ، وإعادة التضيق ، وتصلب الشرايين . كما يتوسط Klf4 الاستجابة الوعائية لأكسيد النيتريك (NO) عن طريق تنشيط محفزات إنزيم أكسيد النيتريك القابل للتحفيز (iNOS) في الخلايا البطانية، وإنزيم كيناز البروتين 1α المعتمد على cGMP/كيناز البروتين G 1α ( PKG 1α ) في خلايا العضلات الملساء الوعائية. يُفعَّل PKG 1α بواسطة أكسيد النيتريك (NO) ويُساهم في استرخاء خلايا العضلات الملساء الوعائية (VSMC). يُثبَّط هذا التأثير المُنشِّط لـ Klf4 على مُحفِّز PKG 1α بواسطة بلمرة الأكتين المُحفَّزة بواسطة RhoA، ربما عبر تنظيم G-actin بواسطة مُنشِّط أو مُثبِّط مُشارك لـ Klf4. تُشارك مسارات إشارات RhoA وتفعيلها في ارتفاع ضغط الدم وزيادة المقاومة الوعائية، وهو ما يُمكن تفسيره جزئيًا من خلال هذا التفاعل مع Klf4 وتأثيراته على الاستجابة لأكسيد النيتريك. لا يُؤثر Klf5 على مُحفِّز PKG 1α، على الرغم من أن التعبير البروتيني والتموضع النووي لـ Klf5 كان مُشابهًا لـ Klf4.

يرتبط تنشيط KLF-2 بتدفق الدم الصفائحي، وهو عامل وقائي رئيسي في جدران الشرايين يساعد على منع تصلب الشرايين لأنه يحفز نمطًا ظاهريًا وقائيًا في الخلايا البطانية. في المناطق ذات الإجهاد القصي المنخفض، يثبط KLF-2 مركبًا حسيًا ميكانيكيًا يتكون من جزيء التصاق الخلايا البطانية الصفيحية (PECAM-1)، والكادهيرين البطاني الوعائي (VE-cadherin)، ومستقبل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية 2/3 (VEGFR2/3). [ 14 ]

في عضلة القلب

لا يُعرف الكثير عن بروتينات Klf في عضلة القلب. يُنشّط Klf5 مُحفّز عامل نمو الصفائح الدموية ( PDGFA )، وهو عامل مُحفّز لتضخم عضلة القلب، في الخلايا الليفية القلبية ، وهو عامل سبق تحديده على أنه مُحفّز بواسطة ET-1. وقد أظهرت الفئران المُعدّلة وراثيًا Klf5+/- (الموصوفة سابقًا) تليفًا وتضخمًا أقل في عضلة القلب عند تحفيزها بالأنجيوتنسين II مقارنةً بالفئران الضابطة. [ 14 ] يُنظّم Klf5 نفسه بواسطة الجين المُبكر الفوري egr-1 في خلايا العضلات الملساء الوعائية، والذي، إذا تم تنظيمه بشكل مماثل في خلايا عضلة القلب، يضع Klf5 في موقع يُحتمل أن يُنسّق الاستجابة الحادة للإجهاد الخارجي وإعادة تشكيل الأنسجة في عضلة القلب .

في الهندسة الجينومية

لقد ساهم فهم بنية ووظيفة عوامل النسخ KLFs في تصميم عوامل نسخ اصطناعية. ويمكن بناء أصابع الزنك الاصطناعية للتعرف على مواقع محددة في الحمض النووي، كما يمكن إضافة نطاقات وظيفية اصطناعية لتنشيط أو تثبيط الجينات التي تحتوي على هذه المواقع.

مراجع

  1. ↑ فيرنانديز-زابيكو، إم إي، لومبيرك، جي إيه، تسوجي، إس، ديمارس، سي جيه، باردسلي، إم آر، لين، واي إتش، وآخرون  . (أبريل 2011). "فحص وظيفي شامل لعائلة بروتينات SP/KLF يُحدد مجموعة فرعية من مثبطات نمو الخلايا بوساطة KRAS" . مجلة الكيمياء الحيوية . 435 (2): 529-37 . doi : 10.1042/BJ20100773 . PMC 3130109. PMID 21171965 .  
  2. ↑ إسافي بنخادير ك، غروسو س، بويسان أ، روبرت ج، إسافي م، ديكرت م، وآخرون (2009). "الدور المزدوج لعامل النسخ Sp3 كمحفز للاستماتة وعلامة على شراسة الورم" . PLOS ONE . 4 (2) e4478. Bibcode : 2009PLoSO...4.4478E . doi : 10.1371/ journal.pone.0004478 . PMC 2636865. PMID 19212434 .   
  3. بريسنيل جيه إس ، وشنيتزلر سي إي، وبراون دبليو إي (يوليو 2015). "تطور عائلة عوامل النسخ KLF/SP: التوسع والتنوع والابتكار في حقيقيات النوى" . علم الأحياء التطوري وعلم الجينوم . 7 (8): 2289-309 . doi : 10.1093/gbe/evv141 . PMC 4558859. PMID 26232396 .  
  4. 1 2 3 ماكونيل بي بي، يانغ في دبليو (أكتوبر 2010). " عوامل شبيهة بكروپيل في الثدييات في الصحة والأمراض" . المراجعات الفسيولوجية . 90 (4): 1337-81 . doi : 10.1152/physrev.00058.2009 . PMC 2975554. PMID 20959618 .  
  5. ↑ بانديا ك، تاونز تي إم (مايو 2002). "البقايا القاعدية ضمن نطاقات ربط الحمض النووي لأصابع الزنك في كروبل هي المحددات الحاسمة للتوطين النووي لـ EKLF/KLF-1" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (18): 16304-16312 . doi : 10.1074/jbc.M200866200 . PMID 11844803 . 
  6. ↑ ميلر، آي جيه، وبيكر، جيه جيه (مايو 1993). "عامل نسخ جديد خاص بخلايا الدم الحمراء في الفئران ، يرتبط بعنصر CACCC وينتمي إلى عائلة بروتينات Krüppel النووية" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 13 (5): 2776-2786 . doi : 10.1128/mcb.13.5.2776 . PMC 359658. PMID 7682653 .  
  7. ↑ إيتون إس إيه، فانيل إيه بي، سو إن، نيكولاس إتش، بيرسون آر سي، كروسلي إم (أكتوبر 2008). "شبكة من عوامل كروپيل الشبيهة (Klfs). يتم تثبيط Klf8 بواسطة Klf3 وتنشيطه بواسطة Klf1 في الجسم الحي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 283 (40): 26937-47 . doi : 10.1074/jbc.M804831200 . PMC 2556010. PMID 18687676 .  
  8. ↑ بورغ ج، باترينوس ج ب، فيليس أ إ، فيليبسن س (مايو 2011). " الأنماط الظاهرية للخلايا الحمراء المرتبطة بطفرات KLF1" . مجلة هيماتولوجيكا . 96 (5): 635-638 . doi : 10.3324/haematol.2011.043265 . PMC 3084906. PMID 21531944 .  
  9. ↑ أندرسون كيه بي، كيرن سي بي، كرابل إس سي، لينغريل جيه بي (نوفمبر 1995). "عزل جين يُشفّر بروتينًا وظيفيًا من نوع الزنك ذي الأصابع، مُماثلًا لعامل كروبل الشبيه بعامل الكريات الحمراء: تحديد عائلة جينية متعددة جديدة" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 15 (11): 5957-65 . doi : 10.1128/mcb.15.11.5957 . PMC 230847. PMID 7565748 .  
  10. ↑ باسو ب، موريس ب.إ، هار ج.ل، واني م.أ، لينغريل ج.ب، غينسلر ك.م، لويد ج.أ (أكتوبر 2005). " يُعدّ KLF2 ضروريًا لتكوين خلايا الدم الحمراء البدائية، وينظم جينات غلوبين بيتا الجنينية البشرية والفأرية في الجسم الحي" . مجلة الدم . 106 (7): 2566-2571 . doi : 10.1182/blood-2005-02-0674 . PMC 1895257. PMID 15947087 .  
  11. ↑ أويشي واي، مانابي آي، توبي كيه، تسوشيما كيه، شيندو تي، فوجيو كيه، وآخرون . (يناير 2005). "عامل النسخ KLF5 الشبيه بـ Krüppel هو منظم رئيسي لتكوين الخلايا الدهنية" . أيض الخلية . 1 (1): 27-39 . doi : 10.1016/j.cmet.2004.11.005 . PMID 16054042 .  
  12. ↑ نارلا جي، هيث كي إي، ريفز إتش إل، لي دي، جيونو إل إي، كيملمان إيه سي، وآخرون . (ديسمبر 2001). "KLF6، جين مرشح لكبح الأورام، مُطفر في سرطان البروستاتا". مجلة ساينس . 294 (5551): 2563-2566 . Bibcode : 2001Sci...294.2563N . doi : 10.1126/science.1066326 . PMID 11752579. S2CID 31619019 .   
  13. ↑ تيرنر ج، كروسلي م (سبتمبر 1998). "استنساخ وتوصيف mCtBP2، وهو مثبط مشترك يرتبط بعامل كروبل الأساسي ومنظمات النسخ الأخرى في الثدييات" . مجلة EMBO . 17 (17): 5129-40 . doi : 10.1093/emboj/17.17.5129 . PMC 1170841. PMID 9724649 .  
  14. 1 2 سانتويو سواريز، ميشيل جي؛ ماريس-مونتمايور، خيمينا د.؛ باديلا ريفاس، جيراردو ر.؛ ديلجادو جاليجوس، خوان لويس؛ كيروز رييس، أدريانا ج.؛ رواتشو بيريز، خورخي أ؛ بينيتيز تشاو، دييغو إف؛ غارزا أوكانياس، لورد؛ أريفالو مارتينيز، جيلبرتو؛ جارزا تريفينيو، إلسا ن؛ إيسلاس، خوسيه فرانسيسكو (2023). "تورط العوامل المشابهة لكروبل في أمراض القلب والأوعية الدموية" . حياة . 13 (2): 420. بيب كود : 2023الحياة...13..420S . دوى : 10.3390/life13020420 . بمك 9962890 . PMID 36836777 .