ليرونليماب

ليرونليماب (الاسم الرمزي PRO 140 ) هو جسم مضاد أحادي النسيلة بشري مُستهدف لمستقبل CCR5 الموجود على الخلايا اللمفاوية التائية في الجهاز المناعي البشري . ويجري البحث فيه كعلاج محتمل لسرطان الثدي ثلاثي السلبية ^{[ 1 ]} وعدوى فيروس نقص المناعة البشرية ^{[ 2 ]} .

منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية دواء PRO 140 الموافقة السريعة . ^{[ 3 ]}

تمت دراسته كعلاج لمرض كوفيد-19، ولكن تبين أنه غير فعال لهذا الغرض.

يجري تطوير دواء PRO 140 من قِبل شركة Cytodyn Inc. في مايو 2007، أظهرت نتائج المرحلة الأولى من التجارب السريرية للدواء فعاليةً مضادةً للفيروسات قوية وسريعة وممتدة تعتمد على الجرعة وذات دلالة إحصائية عالية. تلقى المشاركون في المجموعة التي تلقت أعلى جرعة 5 ملليغرامات لكل كيلوغرام، وأظهروا انخفاضًا متوسطًا في الحمل الفيروسي قدره -1.83 لوغاريتم _10. في المتوسط، استمر الانخفاض بأكثر من -1 لوغاريتم ₁₀ لكل ملليلتر لمدة تتراوح بين أسبوعين وثلاثة أسابيع، وذلك من جرعة واحدة فقط من الدواء. ^{[ 4 ]} تراوحت أكبر انخفاضات فردية في الحمض النووي الريبي لفيروس نقص المناعة البشرية حتى -2.5 لوغاريتم ₁₀ بين المرضى الذين تلقوا جرعتي 2 و5  ملليغرام/كيلوغرام. ^{[ 5 ]}

في فبراير 2018، أعلنت شركة Cytodyn Inc عن تحقيق الهدف الرئيسي في التجربة السريرية المحورية للعلاج المركب PRO 140 لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية، والتي ستستمر لمدة 24 أسبوعًا إضافية (حتى نهاية أغسطس 2018) مع حقن PRO 140 تحت الجلد أسبوعيًا والعلاج المضاد للفيروسات القهقرية المُحسَّن. ^{[ 6 ]} ويشير التقرير إلى أن حقنة واحدة تحت الجلد من PRO 140 بجرعة 350 ملغ أدت إلى انخفاض الحمل الفيروسي لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1 RNA) بأكثر من 0.5 لوغاريتم أو 68% خلال أسبوع واحد مقارنةً بالمرضى الذين تلقوا دواءً وهميًا . وقد عُرضت نتائج الهدف الرئيسي للفعالية في مؤتمر ASM Microbe 2018. وفي التجربة المحورية لعقار Leronlimab مع العلاجات القياسية المضادة للفيروسات القهقرية لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية الذين سبق لهم تلقي العلاج، حقق 81% من المرضى الذين أكملوا التجربة كبتًا للحمل الفيروسي لفيروس نقص المناعة البشرية إلى أقل من 50 نسخة/مل. تتراوح نسبة نجاح الأدوية المعتمدة حديثًا لهذه الفئة من المرضى بين 43% بعد 24 أسبوعًا و45% بعد 48 أسبوعًا، مع انخفاض الحمل الفيروسي إلى أقل من 50 نسخة/مل. في مارس 2019، قدمت شركة CytoDyn إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) الجزء الأول من طلب ترخيص المنتج البيولوجي (BLA) لعقار ليرونليماب (PRO140) كعلاج مُركّب مع العلاج المضاد للفيروسات القهقرية عالي الفعالية (HAART) لمرضى فيروس نقص المناعة البشرية. وفي ديسمبر 2019، أكدت الشركة خططها لاستكمال طلب ترخيص المنتج البيولوجي في يناير 2020، مع احتمال الحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في الربع الثاني من عام 2020. كما تُجري CytoDyn تجربة سريرية بحثية أحادية لعقار ليرونليماب (PRO140) لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية. وفي حال نجاحها، فإن إعطاء ليرونليماب ذاتيًا مرة واحدة أسبوعيًا سيُمثل نقلة نوعية في علاج فيروس نقص المناعة البشرية. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

تُجري شركة CytoDyn حاليًا أبحاثًا حول استخدام دواء Leronlimab (PRO140) في علاج أنواع مختلفة من الأورام الصلبة. في 18 فبراير 2019، أعلنت الشركة عن بدء 8 دراسات ما قبل السريرية على سرطان الجلد ، وسرطان البنكرياس ، وسرطان الثدي ، وسرطان البروستاتا ، وسرطان القولون، وسرطان الرئة ، وسرطان الكبد ، وسرطان المعدة . في 23 نوفمبر 2018، حصلت CytoDyn على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على طلبها للحصول على ترخيص دواء جديد (IND)، ما سمح لها ببدء تجربة سريرية من المرحلة 1ب/2 لمرضى سرطان الثدي النقيلي ثلاثي السلبية (mTNBC). في مايو 2019، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) دواء Leronlimab (PRO 140) تصنيف المسار السريع للاستخدام مع كاربوبلاتين لعلاج مرضى سرطان الثدي النقيلي ثلاثي السلبية الإيجابي لمستقبل CCR5. في يوليو 2019، أعلنت CytoDyn عن بدء إعطاء الجرعة لأول مريض مصاب بسرطان الثدي النقيلي ثلاثي السلبية ضمن برنامج الاستخدام الرحيم. في الوقت نفسه، تجري حاليًا المرحلة الأولى/الثانية من التجارب السريرية على مرضى سرطان الثدي الثلاثي السلبي النقيلي غير المعالجين سابقًا، ومن المتوقع صدور البيانات الأولية في عام 2020. وفي حال نجاحها، يمكن أن تُستخدم بيانات هؤلاء المرضى كأساس لطلب الموافقة السريعة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. ^{[ 9 ]} في 11 نوفمبر 2019، أفادت شركة CytoDyn أن أول مريضة بسرطان الثدي الثلاثي السلبي خضعت للحقن وفقًا لبروتوكولها الخاص بالمرضى غير المعالجين سابقًا (أي الذين لم يتلقوا علاجًا سابقًا لسرطان الثدي الثلاثي السلبي) أظهرت انخفاضًا ملحوظًا في مستويات الخلايا السرطانية المنتشرة (CTCs) وانخفاضًا في حجم الورم عند فترات مراقبة مدتها أسبوعان وخمسة أسابيع مقارنةً بالملاحظات الأساسية. تُعد الخلايا السرطانية المنتشرة مؤشرًا بديلًا محتملًا في التجارب السريرية للأورام، حيث يشير انخفاض مستوياتها إلى فائدة سريرية طويلة الأمد. ^{[ 10 ]} أظهرت دراسات منشورة حديثًا أن دواء ليرونليماب قلل من عدد وحجم النقائل الجديدة لسرطان الثدي لدى الإنسان في نموذج فأر، وقلل من حجم النقائل الموجودة، مما أدى إلى إطالة أمد البقاء على قيد الحياة. ^{[ 11 ]}

في مايو 2019، بدأت شركة CytoDyn أيضًا دراسة ما قبل السريرية لعقار Leronlimab (PRO 140) للوقاية من التهاب الكبد الدهني غير الكحولي بالتعاون مع عيادة كليفلاند . وفي نوفمبر، أعلنت الشركة عن نتائج إيجابية.

في 15 ديسمبر 2020، اكتمل تسجيل المرضى في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية لشركة CytoDyn، والمخصصة لعلاج مرضى كوفيد-19 ذوي الحالات الشديدة إلى الحرجة. أظهرت النتائج انخفاضًا في معدل الوفيات، وهو الهدف الرئيسي للدراسة، بنسبة 24% بعد 28 يومًا مقارنةً بالمعيار العلاجي المعتمد. ورغم أن هذا الانخفاض ليس ذا دلالة إحصائية، إلا أنه يُعتقد على نطاق واسع أن الاكتفاء بجرعتين فقط في اليومين صفر وسبعة، بدلًا من الجرعات الأربع التي طلبتها الشركة، حال دون تحقيق الهدف الرئيسي للدراسة. يبلغ نصف عمر دواء ليرونليماب حوالي 10 أيام، مما يعني أن تأثير الدواء كان سيقل بشكل ملحوظ في اليوم 28.

أظهر التحليل الإحصائي للمرضى ذوي الحالات الحرجة (المرضى المنومين في المستشفى الذين يتلقون التهوية الميكانيكية الغازية أو الأكسجة الغشائية خارج الجسم) أن إضافة ليرونليماب إلى الرعاية القياسية قللت من معدل الوفيات بنسبة 82% بعد 14 يومًا (قيمة p = 0.0233، عدد المرضى = 62). وكان المرضى الذين تلقوا ليرونليماب أكثر عرضةً للبقاء على قيد الحياة في اليوم 14 بأكثر من خمسة أضعاف مقارنةً بالمرضى الذين تلقوا الرعاية القياسية فقط. كما انخفضت مدة الإقامة في المستشفى بمقدار 5.5 أيام لدى المرضى ذوي الحالات الحرجة (عدد المرضى = 62، قيمة p = 0.005).

PRO 140 هو جسم مضاد مُصنّع مخبريًا يعمل كمثبط لدخول الفيروس . ^{[ 12 ] [ 13 ]} يرتبط PRO 140 بمستقبل CCR5 على خلايا CD4، مما يعيق قدرة فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) على دخول الخلية. PRO 140، وهو شكل مُؤنسن من الجسم المضاد PA14، هو جسم مضاد أحادي النسيلة لمستقبل الكيموكين CCR5 ، ويمكنه تثبيط فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) المُستهدف لمستقبل CCR5 بتركيزات لا تُعاكس النشاط الطبيعي لمستقبل CCR5 في المختبر. يتم دخول فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) بواسطة البروتينات السكرية المُغلّفة gp120 و gp41 . يرتبط gp120 بخلايا CD4 وجزيء مستقبل CCR5co، مما يُحفز اندماج الأغشية الفيروسية والخلوية بواسطة gp41. يُعدّ مستقبل CCR5 ضروريًا لدخول الفيروس وإصابة الخلايا السليمة. يُمكن لـ PRO 140، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة مُضاد لمستقبل CCR5، أن يمنع فيروس نقص المناعة البشرية من دخول الخلية ويوقف تكاثره. فهو يمنع ارتباط الفيروس بالخلية في موقع مُحدد على المُستقبل المُساعد CCR5 دون التأثير على نشاطه الطبيعي. وعلى عكس مُثبطات الدخول الأخرى، فإن PRO 140 هو جسم مضاد أحادي النسيلة. آلية تثبيطه تنافسية وليست مُغايرة . ^{[ 14 ]} ولذلك، يجب حقنه ليكون فعالاً. مع ذلك، بمجرد دخوله الجسم، يرتبط PRO 140 بمستقبل CCR5 لأكثر من 60 يومًا، ^{[ 15 ]} مما قد يسمح بتناوله بجرعات مُتباعدة تصل إلى مرة كل أسبوعين. ^{[ 16 ] [ 17 ]} مُقارنةً بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية عالي الفعالية ، والذي ثبتت سميته لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية، فإن PRO 140 لا يُظهر مُقاومة للأدوية المُتعددة ولا يُسبب سمية. ^{[ 14 ]}

• اكتشاف وتطوير مضادات مستقبلات CCR5
• مضادات الفيروسات القهقرية

• "عرض توضيحي لآلية عمل دواء ليرونليماب أثناء علاج السرطان" . HER2.COM . تاريخ الاطلاع: 1 يناير 2021 .