سرطان الثدي ثلاثي السلبية

سرطان الثدي ثلاثي السلبية ( TNBC ) هو أي سرطان ثدي يفتقر إلى مستقبلات هرمون الإستروجين (ER) ومستقبلات هرمون البروجسترون (PR) ومستقبلات عامل نمو البشرة البشري 2 (HER2) أو يُظهر مستويات منخفضة منها، مع فرط التعبير عن هذه المستقبلات و/أو تضخيم الجينات (أي أن الورم يكون سلبيًا في جميع الاختبارات الثلاثة، مما يُعطيه اسم ثلاثي السلبية ). ^{[ 1 ]} يُستخدم مصطلح ثلاثي السلبية أحيانًا كبديل لمصطلح شبيه بالخلايا القاعدية . ^{[ 2 ]}

يشكل سرطان الثدي ثلاثي السلبية ما بين 15 و20% من جميع حالات سرطان الثدي ^{[ 3 ]} ، ويصيب النساء الحاملات لطفرة في جين BRCA1 أكثر من أنواع سرطان الثدي الأخرى. ^{[ 4 ]} يُعد سرطان الثدي ثلاثي السلبية مجموعة شديدة التباين من السرطانات، وهو أصعب أنواع سرطان الثدي علاجًا. ^{[ 5 ]} لا يُجدي العلاج الهرموني المُستخدم لأنواع سرطان الثدي الأخرى نفعًا مع سرطان الثدي ثلاثي السلبية. ^{[ 6 ]} في مراحله المبكرة، يُعالج السرطان عادةً بالجراحة والإشعاع والعلاج الكيميائي. أما في المراحل اللاحقة، حيث لا تكون الجراحة ممكنة أو ينتشر السرطان من المنطقة الموضعية الأولية، فيقتصر العلاج على العلاج الكيميائي، وفي بعض الحالات، على العلاج الموجه . ^{[ 6 ]}

تختلف أنماط انتكاس سرطان الثدي ثلاثي السلبية اختلافًا كبيرًا عن سرطان الثدي الإيجابي للهرمونات؛ إذ يكون خطر انتكاس سرطان الثدي ثلاثي السلبية أعلى بكثير خلال السنوات الثلاث إلى الخمس الأولى، ولكنه ينخفض ​​بشكل حاد وكبير عن خطر انتكاس سرطان الثدي الإيجابي للهرمونات بعد ذلك. ^{[ 2 ] [ 7 ]}

تتشابه النسبة الإجمالية لسرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) بشكل كبير في جميع الفئات العمرية. وتشهد الشابات معدلاً أعلى من سرطان الثدي الثلاثي السلبي القاعدي أو المرتبط بجين BRCA، بينما تشهد النساء الأكبر سناً نسبة أعلى من الأنواع الفرعية الأبوكرينية، والأنواع الشبيهة بالأنواع الطبيعية، والأنواع النادرة بما في ذلك سرطان الثدي الثلاثي السلبي العصبي الصماوي. ^{[ 2 ]}

أظهرت دراسة أجريت في الولايات المتحدة أن النساء الأمريكيات من أصل أفريقي والنساء اللاتينيات، من بين الشابات، أكثر عرضة للإصابة بسرطان الثدي الثلاثي السلبي، ^{[ 8 ]} حيث تواجه النساء الأمريكيات من أصل أفريقي تشخيصًا أسوأ عند تشخيص إصابتهن في وقت متأخر مقارنة بالمجموعات العرقية الأخرى. ^{[ 9 ]}

من عوامل الخطر المعروفة لسرطان الثدي ثلاثي السلبية الطفرات الجينية . وهي تغيرات في السلالة الوراثية التي تنتقل إلى النسل. ونظرًا لارتفاع احتمالية الإصابة بسرطانات الثدي والمبيض والبنكرياس والبروستاتا، فقد تم تحديد جيني BRCA1 وBRCA2 كعوامل خطر عالية للإصابة بسرطان الثدي ثلاثي السلبية. ^{[ 10 ]} كما ارتبطت التغيرات أو الطفرات في الموضعين 19p13.1 وMDM4 بسرطان الثدي ثلاثي السلبية، ولكن ليس بأنواع سرطان الثدي الأخرى. وبالتالي، يمكن تمييز أورام الثدي ثلاثية السلبية عن الأنواع الفرعية الأخرى من سرطان الثدي من خلال نمط فريد من التغيرات الجينية الشائعة والنادرة. ^{[ 11 ]}

في عام ٢٠٠٩، وصفت دراسة مقارنة بين الحالات والشواهد شملت ١٨٧ مريضة بسرطان الثدي ثلاثي السلبية، ارتفاعًا في خطر الإصابة بهذا النوع من السرطان بمقدار ٢.٥ ضعف لدى النساء اللواتي استخدمن موانع الحمل الفموية لأكثر من عام، مقارنةً بالنساء اللواتي استخدمنها لأقل من عام أو لم يستخدمنها مطلقًا. ^{[ ١٢ ]} وكان هذا الخطر أكثر وضوحًا بين النساء في سن الأربعين أو أقل، حيث ارتفع الخطر النسبي للإصابة بسرطان الثدي ثلاثي السلبية إلى ٤.٢ لدى من استخدمن موانع الحمل الفموية لأكثر من عام، بينما لم يُلاحظ أي ارتفاع في الخطر لدى النساء بين سن ٤١ و٤٥ عامًا. كما لوحظ ازدياد خطر الإصابة بسرطان الثدي ثلاثي السلبية مع ازدياد مدة استخدام موانع الحمل الفموية.

يُستخدم تصنيف سرطان الثدي لتقييم الورم وتحديد العلاج والتنبؤ بمآل المرض. ويمكن إجراء التصنيف باستخدام الخصائص الجزيئية والمناعية النسيجية والسريرية. ^{[ 13 ]} يُعدّ تصنيف حالة المستقبلات أحد أهم أنواع التصنيف ، لأنه يُحدد أنواع السرطان التي تتوفر لها علاجات مُستهدفة مُحددة. وقد صُنفت أورام سرطان الثدي تقليديًا باستخدام الكيمياء النسيجية المناعية إلى أربعة أنواع: ^{[ 13 ]}

• مستقبلات الإستروجين إيجابية
• مستقبلات البروجسترون إيجابية
• إيجابية فرط التعبير عن HER2
• ثلاثي السلبية

توجد علاجات موجهة لسرطانات مستقبلات الإستروجين والبروجسترون، ومؤخراً لسرطانات مستقبلات HER2، ولكن لا توجد علاجات موجهة لسرطان الثدي الثلاثي السلبي ككل. ^{[ 13 ]}

تم تغيير مستوى العتبة لإيجابية مستقبلات الهرمونات في عام 2010، ويتطلب الآن وجود أكثر من 1% من نوى الخلايا السرطانية الإيجابية في عينة الورم. ^{[ 14 ]}

تعتمد التقنيات الحديثة لتصنيف سرطان الثدي على التعبير الجيني في الورم الذي يصنف سرطان الثدي إلى: ^{[ 15 ] [ 16 ]}

• النوع اللمعي أ (مستقبلات هرمونية إيجابية/مستقبلات عامل نمو البشرة 2 سلبية) 68%
• النوع اللمعي ب (HR+/HER2+) 10%
• فرط التعبير عن HER2 (HR-/HER2+) 4%
• الخلايا القاعدية (HR-/HER2-) 10%

مع 7% من النوع الفرعي غير المعروف. يشير HR إلى مستقبل الهرمون ، ويشير +/- إلى الحالة سواء كانت إيجابية أو سلبية.

يتميز النمط الفرعي الشبيه بالخلايا القاعدية بالعديد من الخصائص المتداخلة مع سرطان الثدي الثلاثي السلبي، وبالإضافة إلى كونه سلبيًا للمستقبلات، فإنه يتميز بزيادة التعبير عن الكيراتينات الخلوية القاعدية. ^{[ 15 ]} 85% من الأورام الشبيهة بالخلايا القاعدية هي سرطان ثدي ثلاثي سلبي. ^{[ 13 ]}

تُستخدم الأنواع الفرعية لمحاولة تحديد علاجات أفضل أو تشخيص أدق. مع ذلك، لا يوجد تصنيف موحد للأنواع الفرعية لسرطان الثدي الثلاثي السلبي. ^{[ 13 ]} على الرغم من أن سرطان الثدي الثلاثي السلبي له أنواع فرعية متنوعة قد تختلف باختلاف طريقة تحديدها، إلا أن العلاج الكيميائي لا يزال هو العلاج الموحد حتى الآن، مع إمكانية وجود علاجات موجهة إضافية. ^{[ 13 ]} أحد التصنيفات الشائعة للأنواع الفرعية لسرطان الثدي الثلاثي السلبي هو: ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 17 ]}

• 35% من الخلايا القاعدية الشبيهة 1 (BL1)
• الخلايا القاعدية الشبيهة 2 (BL2) 22%
• الخلايا اللحمية المتوسطة (M) 25%
• مستقبلات الأندروجين اللمعية (LAR) 16%

معظم حالات سرطان الثدي الثلاثي السلبي هي سرطان غازي من النوع غير المحدد . أما أورام الثدي النادرة التالية، فنسبة كونها من النوع الثلاثي السلبي أعلى: ^{[ 18 ]}

• سرطان الغدد الكيسية 78.2% منها سرطان ثلاثي السلبية
• 76.2% من حالات سرطان الثدي المتحول هي سرطان الثدي الثلاثي السلبي
• سرطان النخاع 60.5% منه سرطان ثلاثي السلبية
• 56.7% من سرطان الغدد العرقية المفرزة هي سرطانات ثلاثية السلبية
• 25.9% من حالات سرطان الثدي الالتهابي هي حالات سرطان الثدي الثلاثي السلبي

يُعد سرطان الثدي الثلاثي السلبي أكثر عرضةً للانتكاس خلال السنوات الخمس الأولى بعد العلاج مقارنةً بأنواع سرطان الثدي الأخرى. مع ذلك، بعد مرور خمس سنوات، تقل احتمالية الانتكاس بشكل ملحوظ مقارنةً بأنواع سرطان الثدي الأخرى. ^{[ 19 ]} يبلغ خطر الانتكاس ذروته بعد ثلاث سنوات من التشخيص، ثم يتناقص بعد ذلك. ^{[ 20 ]}

تعتمد نسبة النجاة من سرطان الثدي عادةً على معدلات البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات، وهي نسبة النجاة مقارنةً بالنساء غير المصابات بسرطان الثدي، وتستند إلى مرحلة تشخيص السرطان. ولا تنطبق هذه الإحصائيات في حال عودة السرطان بعد العلاج. ^{[ 6 ]}

حوالي 25% من المصابين بالمرض الموضعي سيعانون من انتكاس مع انتشار نقائل بعيدة، وهو ما يُعرف أيضًا بالمرحلة الرابعة. ^{[ 20 ]} يبلغ متوسط ​​البقاء على قيد الحياة بعد تشخيص النقائل حوالي 12 شهرًا. ^{[ 20 ]} تختلف نقائل سرطان الثدي الثلاثي السلبي عن أنواع سرطان الثدي الأخرى، إذ تميل إلى الانتشار إلى الدماغ وأعضاء أخرى مثل الرئتين والكبد، بينما تقل احتمالية انتشارها إلى العظام. ^{[ 20 ]}

تُجرى اختبارات متكررة على مثبطات تكوين الأوعية الدموية ومثبطات مستقبلات عامل نمو البشرة (HER-1) في بيئات تجريبية، وقد أظهرت فعالية. ^{[ 27 ]} إلا أن أساليب العلاج لم تُعتمد بشكل كافٍ للاستخدام الروتيني، كما أنه من غير الواضح في أي مرحلة يكون استخدامها الأمثل، وأي المرضى سيستفيدون منها.

بحلول عام 2009، تم اختبار عدد من الاستراتيجيات الجديدة لعلاج سرطان الثدي الثلاثي السلبي في التجارب السريرية، ^{[ 28 ]} بما في ذلك مثبط PARP BSI 201 ، ^{[ 29 ]} NK012 . ^{[ 30 ]}

كما أظهر مركب جديد من الأجسام المضادة والأدوية يُعرف باسم glembatumumab vedotin (CDX-011)، والذي يستهدف البروتين GPNMB ، نتائج تجارب سريرية مشجعة في عام 2009. ^{[ 31 ]}

أظهرت مثبطات PARP بعض النتائج الواعدة في التجارب المبكرة ^{[ 29 ]} لكنها فشلت في بعض التجارب اللاحقة. ^{[ 32 ]}

بدأت في نوفمبر 2013 تجربة سريرية من المرحلة الثانية للموافقة المعجلة (METRIC) التي تقارن بين غليمباتوموماب فيدوتين وكابيسيتابين ، ومن المتوقع أن تشمل 300 مريض مصابين بسرطان الثدي الثلاثي السلبي النقيلي الذي يعبر عن GPNMB. ^{[ 33 ]}

أبلغت ثلاث تجارب في مراحلها المبكرة عن نتائج علاج سرطان الثدي الثلاثي السلبي في يونيو 2016، وذلك بالنسبة لـ IMMU-132 و Vantictumab و atezolizumab بالاشتراك مع العلاج الكيميائي nab-paclitaxel . ^{[ 34 ]}

في عام ٢٠١٩، بدأت شركة CytoDyn تجربة سريرية من المرحلة ١ب/٢ باستخدام جسمها المضاد أحادي النسيلة المؤنسن، ليرونليماب ( PRO ١٤٠ )، بالاشتراك مع العلاج الكيميائي، وذلك بعد نتائج واعدة في نماذج حيوانية (فئران). يُعتقد أن ليرونليماب، من بين آليات عمله الأخرى، يثبط انتشار السرطان عن طريق تثبيط مستقبل CCR5 على أسطح الخلايا، والذي يُعبر عنه عادةً في سرطان الثدي ثلاثي السلبية. في ١١ نوفمبر ٢٠١٩، أفادت CytoDyn أن أول مريضة بسرطان الثدي ثلاثي السلبية، والتي حُقنت وفقًا لبروتوكولها العلاجي الأولي (لم يسبق علاجها من سرطان الثدي ثلاثي السلبية)، أظهرت انخفاضًا ملحوظًا في مستويات الخلايا السرطانية المنتشرة (CTCs) وانخفاضًا في حجم الورم عند فترات مراقبة لمدة أسبوعين وخمسة أسابيع مقارنةً بالملاحظات الأساسية. تُعد الخلايا السرطانية المنتشرة مؤشرًا بديلًا محتملًا في التجارب السريرية للأورام، حيث يشير انخفاض مستوياتها إلى فائدة سريرية طويلة الأمد. ^{[ ٣٥ ] [ ٣٦ ]}

اعتبارًا من عام 2022يخضع مزيج من الأوستارين ، وهو مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الأندروجين ، والسابيزابولين للدراسة في تجربة سريرية من المرحلة الثانية. ^{[ 37 ]}

تُظهر سرطانات الثدي ثلاثية السلبية (TNBC)، في المتوسط، امتصاصًا أعلى بكثير للجلوكوز الفلوري المشعّ (FDG) (يُقاس بقيم SUVmax) مقارنةً بامتصاصه في أورام مستقبلات الإستروجين الإيجابية/البروجسترون الإيجابية/HER2 السلبية، وذلك باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني للجلوكوز الفلوري المشعّ ( FDG-PET ). ^{[ 38 ]} يُعتقد أن زيادة تحلل الجلوكوز في هذه الأورام قد تكون مرتبطة بطبيعتها العدوانية. يُعد الجالاكتين-1 في سرطان الثدي ثلاثي السلبية بروتينًا رابطًا لإنزيم بيتا-جالاكتوزيداز، يحمي الخلايا السرطانية من آثار العلاج الإشعاعي عن طريق تثبيط الاستماتة الخلوية المُحفزة بواسطة دوكسوروبيسين المضاد للأورام. ونظرًا لأن آلية كبت المناعة هذه تكون أعلى في سرطان الثدي ثلاثي السلبية مقارنةً بأنواع السرطان الأخرى، فقد أظهر الجالاكتين-1 إمكانية واعدة كعلامة علاجية لسرطان الثدي ثلاثي السلبية. ^{[ 39 ]}

هناك مؤشر علاجي آخر لسرطان الثدي الثلاثي السلبي يفحص الخلايا التائية التنظيمية (Treg) ووجود الخلايا التائية التنظيمية الإيجابية لـ CCR2 مما يؤدي إلى انخفاض في تنشيط الخلايا التائية السامة الإيجابية لـ CD8 مما يؤدي إلى تعزيز نمو الورم وانتشاره حيث يتم تسلل الخلايا التائية التنظيمية إلى البيئة الدقيقة للورم. ^{[ 40 ]}

يُبشّر دواء الميتفورمين، وهو دواء شائع الاستخدام لعلاج داء السكري، بنتائج واعدة في علاج سرطان الثدي ثلاثي السلبية. ^{[ 41 ]} إضافةً إلى ذلك، قد يؤثر الميتفورمين على الخلايا السرطانية من خلال تأثيرات غير مباشرة (عبر الأنسولين)، أو قد يؤثر بشكل مباشر على تكاثر الخلايا السرطانية وموتها المبرمج. تشير الدراسات الوبائية والمخبرية قبل السريرية إلى أن للميتفورمين تأثيرات مضادة للأورام، عبر آليتين على الأقل، كلتاهما تتضمن تنشيط بروتين كيناز المنشط بالأدينوزين أحادي الفوسفات (AMPK). ويجري التخطيط لإجراء تجربة سريرية واسعة النطاق من المرحلة الثالثة للميتفورمين كعلاج مساعد لسرطان الثدي في عام 2009. ^{[ 42 ]}

تعتمد خلايا سرطان الثدي ثلاثي السلبية على إنزيم غلوتاثيون-إس-ترانسفيراز Pi1، وقد أظهر مثبط (LAS17) نتائج مشجعة في دراسة ما قبل السريرية. ^{[ 43 ]}

أظهرت مثبطات بروتينات BET (بروتينات نطاق البرومودومين والنطاق الطرفي الإضافي) مؤخرًا نشاطًا مضادًا للأورام في النماذج ما قبل السريرية لسرطان الثدي ثلاثي السلبية. ^{[ 44 ]}

استكشفت الدراسات البحثية إمكانية استخدام المؤشرات الجينية للتنبؤ بالحساسية الإشعاعية لتوجيه جرعات الإشعاع المُخصصة في سرطان الثدي الثلاثي السلبي. أحد الأساليب المقترحة، وهو نموذج جرعة الإشعاع المُعدلة جينياً ( GARD )، يدمج بصمات التعبير الجيني للورم لتقدير تأثير الإشعاع المُخصص لكل مريض.

• مؤسسة سرطان الثدي ثلاثي السلبية

• ليمان، ب.د.، وبيتنبول، ج.أ. (يناير 2014). "تحديد واستخدام المؤشرات الحيوية في استراتيجيات علاج الأنواع الفرعية لسرطان الثدي ثلاثي السلبية" . مجلة علم الأمراض . 232 (2): 142-150 . doi : 10.1002/path.4280 . PMC 4090031. PMID 24114677 .  

• الموقع الرسمي لمؤسسة سرطان الثدي ثلاثي السلبية
• مجموعة TNBC Thrivers - دعم مجتمع TNBC من قبل مجتمع TNBC
• الجمعية الخيرية البريطانية لسرطان الثدي ثلاثي السلبية