الببتيد المدر للصوديوم
الببتيد المدر للصوديوم هو جزيء هرموني يلعب دورًا حاسمًا في تنظيم الجهاز القلبي الوعائي . اكتُشفت هذه الهرمونات لأول مرة في ثمانينيات القرن الماضي، ووُجد أن لها تأثيرات قوية جدًا كمدر للبول ، ومُدر للصوديوم ، وموسع للأوعية الدموية . هناك ثلاثة أنواع رئيسية من الببتيدات المدرة للصوديوم: الببتيد الأذيني المدر للصوديوم (ANP) ، والببتيد الدماغي المدر للصوديوم (BNP) ، والببتيد المدر للصوديوم من النوع C (CNP) . [ 1 ] ومن الهرمونات الثانوية اليوروديلاتين (URO) الذي يُعالَج في الكلى ويُشفَّر بواسطة نفس الجين الذي يُشفِّر ANP، ودندرواسبيس NP (DNP) الذي اكتُشِف من خلال عزل سم أفعى المامبا الخضراء. [ 2 ] ونظرًا لتنشيطها أثناء قصور القلب ، فإنها مهمة لحماية القلب وأنسجته. [ 1 ]
بالإضافة إلى ذلك، توجد ثلاثة مستقبلات للببتيدات المدرة للصوديوم: مستقبل الببتيد المدر للصوديوم A (NPR-A)، ومستقبل الببتيد المدر للصوديوم B (NPR-B)، ومستقبل الببتيد المدر للصوديوم C (NPR-C). يستخدم كل من NPR-A وNPR-B أحادي فوسفات الغوانوزين الحلقي (cGMP) كناقل إشارة داخل الخلايا. يرتبط NPR-A بشكل انتقائي بالببتيد الأذيني المدر للصوديوم (ANP) والببتيد الدماغي المدر للصوديوم (BNP)، بينما يرتبط NPR-B بشكل انتقائي بالببتيد الدماغي المدر للصوديوم (CNP). [ 1 ] على الرغم من الاعتقاد الأولي بعدم وجود نشاط إشاري لـ NPR-C، يُعتقد الآن أنه يثبط أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP) باستخدام الوحدة الفرعية Giα، بالإضافة إلى تنشيط فوسفوليباز C-β باستخدام الوحدة الفرعية Giβγ . يمكن للببتيدات المدرة للصوديوم الثلاثة ANP وBNP وCNP الارتباط بـ NPR-C، إلا أن الأخير يتمتع بألفة أعلى تجاه ANP وCNP. تفقد الببتيدات المدرة للصوديوم نشاطها عند تحللها بواسطة إنزيم النيبريليسين الموجود على غشاء البلازما. [ 1 ]
أصل
The existence of natriuretic peptides was predicted over fifty years ago by key cell biological observations. Atrial cells were found to contain highly developed Golgi networks and spherical granules, while balloon distension of the atria correlated with increased urination in dogs.[3] De Bold and colleagues linked these studies and discovered the first natriuretic peptide that works by stimulating renal sodium and water secretion. Shortly after, atrial peptides with natriuretic, diuretic, and/or smooth muscle relaxing activity were purified and sequenced.[3] The 1980s saw an increase in natriuretic peptide research, particularly due to the 1981 work by de Bold et al., which found that giving rats an extract of rat atrial tissue quickly reduced blood pressure and increased urination.[1] To pinpoint the molecule causing this action, various structures that would eventually come to be known as an atrial natriuretic peptide, or ANP, were discovered. Kangawa and Matsuo determined the complete amino acid sequence of α-hANP using protein isolated from human atrial tissue.[1] They were able to isolate and identify BNP and CNP from porcine brain in 1988 and 1990, respectively.[1] The first of these hormones is most frequently referred to as atrial natriuretic peptide (ANP), whereas the second hormone, B-type natriuretic peptide (BNP), was formerly known as brain natriuretic peptide but is now more frequently linked to the cardiac ventricles of people with heart failure.[3] C-type natriuretic peptide (CNP), the third hormone, was isolated from the swine brain and could relax smooth muscle. The three hormones share a similar structural makeup but come from different genes.[3] These preliminary findings produced more investigation to establish the genetic makeup and regulatory mechanisms of these molecules.
Applications
Mechanism
Natriuretic peptides and their receptors have many different effects on the body, such as controlling blood pressure and helping bones grow. Each peptide has its own unique effects and interacts with specific receptors. Scientists have observed these effects by studying mice with specific natriuretic peptides or receptors removed.[3]
تتمتع الببتيدات المدرة للصوديوم بنطاق واسع من التأثيرات الفيزيولوجية ، بما في ذلك تنظيم ضغط الدم، وتوازن السوائل والكهارل، ووظائف القلب والأوعية الدموية. [ 1 ] كما أنها تُشارك في تنظيم إعادة تشكيل الأوعية الدموية، والالتهاب ، وموت الخلايا المبرمج . ومن أهم التطبيقات السريرية للببتيدات المدرة للصوديوم تشخيص وعلاج قصور القلب. ويُلاحظ ارتفاع مستويات الببتيد الأذيني المدر للصوديوم (ANP) والببتيد الدماغي المدر للصوديوم (BNP) بشكل شائع لدى مرضى قصور القلب، ويمكن استخدامهما كمؤشرات حيوية لتشخيص هذا المرض والتنبؤ بمآله. [ 1 ]
| العضو المستهدف | التأثيرات البيولوجية |
|---|---|
| كلية | زيادة معدل الترشيح الكبيبي عن طريق تحفيز توسع الأوعية الدموية الواردة وانقباض الأوعية الدموية الصادرة تحفيز إدرار الصوديوم عن طريق تثبيط مبادل الصوديوم والهيدروجين في الأنبوب القريب ، والناقل المشترك للصوديوم والكلوريد في الأنبوب البعيد ، وقنوات الصوديوم في القناة الجامعة. تأثيرات مدرة للصوديوم والبول نتيجة لزيادة تدفق الدم النخاعي تحفيز إدرار البول نتيجة تثبيط دمج الأكوابورين-2 الناتج عن الفازوبريسين الأرجينيني في الغشاء القمي للقنوات الجامعة |
| القلب | انخفاض التحميل المسبق والتحميل اللاحق تأثيرات مدرة للصوديوم والبول تثبيط إعادة تشكيل القلب (تضخم القلب والتليف) |
| ديناميكا الدم | توسيع الأوعية الدموية (عن طريق التأثير الحاد على خلايا العضلات الملساء الوعائية والتأثيرات المزمنة على نفاذية الخلايا البطانية الوعائية) تثبيط تكاثر خلايا العضلات الملساء الوعائية كبح التليف الوعائي انخفاض ارتفاع ضغط الدم الرئوي / التليف ارتفاع الموصلية الهيدروليكية الشعرية انخفاض في التحميل القبلي والبعدي للقلب |
| الغدد الصماء | حظر ما يلي: - محور الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون - التدفق الودي - فازوبريسين الأرجينين |
| الانقسام الخلوي | تحفيز نمو العظام الطويلة تثبيط تضخم الخلايا الليفية بوساطة عامل النمو |
يتفاعل الببتيد المدر للصوديوم من النوع C (CNP) بشكل أساسي مع مستقبلات الببتيد المدر للصوديوم من النوع B (NPR-B)، مما يؤدي إلى زيادة تركيز أحادي فوسفات الغوانوزين الحلقي (cGMP) في الخلية. قد تُفضي هذه العملية إلى العديد من التأثيرات الفيزيولوجية، مثل إعادة تشكيل الأنسجة، والحد من ارتفاع ضغط الدم الرئوي والتليف، وتحفيز نمو العظام الطويلة. [ 1 ] يتواجد CNP بتركيز عالٍ في الخلايا البطانية الوعائية، ويلعب دورًا حاسمًا في تنظيم توتر الأوعية الدموية من خلال تأثيره الموسع للأوعية. علاوة على ذلك، فقد ثبت أن لـ CNP تأثيرات مضادة لتكاثر خلايا العضلات الملساء الوعائية، وتأثيرًا مثبطًا على هجرة خلايا العضلات الملساء للشريان التاجي البشري. [ 1 ]
التأثيرات والاستخدامات البيولوجية
ساعدت الدراسات التي أُجريت على الفئران الباحثين على فهم الدور الحاسم لهرمون الببتيد الأذيني المدر للصوديوم (ANP) في الوقاية من ارتفاع ضغط الدم. فعند دراسة الفئران التي تعاني من نقص في هرمون ANP، ظهرت عليها علامات ارتفاع ضغط الدم عند تناولها كميات كبيرة من الملح. [ 1 ] وبالمثل، عند تعطيل جين مستقبل NPR-A، وهو مستقبل لهرمون ANP، في الفئران، ظهرت عليها أيضًا علامات ارتفاع ضغط الدم وانخفاض الاستجابة لمدرات البول. يشير هذا إلى أن هرمون ANP ضروري لتنظيم ضغط الدم وتوازن السوائل. [ 1 ] ومن المثير للاهتمام، أنه عند تعطيل جين NPR-A تحديدًا في الخلايا البطانية المبطنة للأوعية الدموية، أظهرت الفئران زيادة في حجم البلازما ، مما يشير إلى أن هرمون ANP قد ينظم توازن السوائل عن طريق زيادة نفاذية الأوعية الدموية في هذه الخلايا. تشير هذه النتائج إلى أن هرمون ANP ومستقبله NPR-A ضروريان لتنظيم ضغط الدم وتوازن السوائل لدى الفئران. [ 1 ]
أدت التطورات الحديثة في بيولوجيا الببتيدات المدرة للصوديوم إلى تطوير ببتيدات مدرة للصوديوم مصممة خصيصًا. تتميز هذه الببتيدات بمساحة سطح أكبر مقارنةً بالجزيئات الطبيعية الأصغر حجمًا، مما يجعلها أكثر ملاءمة لتنشيط مستقبلات محددة مع الحد الأدنى من الآثار الجانبية. [ 2 ] في حين أن تثبيط التحلل الأنزيمي للببتيدات يمكن أن يعزز الببتيدات الذاتية، إلا أنه قد لا يكون كافيًا لتحقيق التحفيز الأمثل للمستقبلات. لذلك، قد تُشكل الببتيدات المصممة خصيصًا ذات الخصائص المحددة استراتيجية جديدة لتحسين العلاجات الحالية. [ 2 ] تم هندسة ثلاثة ببتيدات مدرة للصوديوم بيولوجيًا، واختبارها في فحوصات خلوية ونماذج حيوانية لفشل القلب، وخضعت لدراسات السمية الدوائية، وحصلت على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لإجراء الدراسات السريرية. [ 2 ]
تستطيع الببتيدات المدرة للصوديوم تثبيط نشاط نظام الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون (RAAS) ، المسؤول عن تنظيم ضغط الدم. وقد أظهرت الدراسات أن الببتيد الأذيني المدر للصوديوم (ANP) قادر على كبح إفراز الرينين وإنتاج الألدوستيرون . بالإضافة إلى ذلك، تُثبط الببتيدات المدرة للصوديوم الجهاز العصبي الودي (SNS) ، المسؤول عن استجابة الجسم للقتال أو الهروب. [ 1 ] وقد كشفت الدراسات عن وجود علاقة بين الببتيدات المدرة للصوديوم والفازوبريسين ، وهو هرمون ينظم توازن الماء، حيث أظهرت أن الببتيد الأذيني المدر للصوديوم (ANP) قادر على كبح إشارات الفازوبريسين. ويعمل الباحثون حاليًا على فهم هذه العلاقة بشكل أفضل. وتشير الدراسات التي أُجريت على الحيوانات إلى إمكانية استخدام مضاد لمستقبلات الفازوبريسين مع الببتيد الدماغي المدر للصوديوم (BNP) لتحسين وظائف القلب وتدفق الدم. [ 1 ]
يُعدّ الببتيد الناتريوتيكي من النوع B (BNP) وهرمونه الأولي NT-proBNP مفيدين بشكل خاص في تشخيص قصور القلب، إذ ترتفع مستوياتهما في الدم مع ازدياد شدة الحالة. [ 3 ] كما يُمكن أن يُساعد الاختبار السريع لـ BNP وNT-proBNP في التمييز بين ضيق التنفس الناتج عن أسباب قلبية وأخرى رئوية. ويُمكن أن تُوفّر مراقبة مستويات NT-proBNP بمرور الوقت معلومات مهمة حول احتمالية إصابة الفرد بقصور القلب أو أمراض القلب والأوعية الدموية في المستقبل. [ 3 ]
قد يصعب تحديد ما إذا كان الشخص يعاني من صعوبة في التنفس بسبب مشاكل في القلب أو الرئتين. ومع ذلك، يمكن توضيح ذلك غالبًا من خلال فحوصات مثل الأشعة السينية وتحاليل الدم. [ 3 ] كما يمكن للفحص السريع لمستويات BNP وNT-proBNP أن يحدد ما إذا كانت المشكلة في القلب أو الرئتين، مع العلم أن بعض مشاكل الرئة قد ترفع مستويات BNP أيضًا. ولهذا السبب، قد تكون مستويات BNP مرتفعة في حالات أخرى غير قصور القلب. [ 3 ]
الأنواع الرئيسية
الببتيد الأذيني المدر للصوديوم (ANP)
يُسمى الجين البشري المسؤول عن إنتاج الببتيد الأذيني المدر للصوديوم (ANP) بـ NPPA، ويقع على الكروموسوم 1 في الموقع 1p36.21. يبلغ طول هذا الجين حوالي 2 كيلوبايت، ويتكون من ثلاثة أجزاء تُسمى الإكسونات وجزأين يُسميان الإنترونات . يُنتج الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) من هذا الجين بروتينًا يُسمى preproANP، ويتكون من 151 حمضًا أمينيًا. [ 3 ] تُزال أول 25 جزءًا منه لتكوين بروتين proANP، ويتكون من 126 جزءًا، ويُخزن في الحبيبات الأذينية. عندما يحتاج الجسم إلى ANP، يقوم إنزيم كورين بتفكيك proANP لإنتاج الشكل النشط من ANP، والذي يتكون من 28 حمضًا أمينيًا. [ 3 ]
الببتيد المدر للصوديوم في الدماغ (BNP)
اكتُشف الببتيد الناتريوتيكي من النوع B (BNP) لأول مرة في أنسجة دماغ الخنزير، ثم وُجد لاحقًا أنه أكثر وفرة في القلب (موكوياما وآخرون، 1991؛ موكوياما وآخرون، 1990). يُسمى الجين البشري الذي يُشفّر BNP بـ NPPB (معرف الجين 4879) ويقع على الكروموسوم 1 في الموضع 1p36.2. أما في الفئران، فيوجد NPPB على الكروموسوم 4. [ 3 ] يحتوي NPPB على ثلاثة إكسونات وإنترونين، ويتألف بروتين ما قبل BNP (preproBNP) من 134 حمضًا أمينيًا. يتضمن هذا تسلسل إشارة مكونًا من 26 حمضًا أمينيًا، يليه 108 أحماض أمينية تحتوي على بروتين ما قبل BNP (proBNP). على عكس الببتيد الناتريوتيكي الأذيني (ANP)، فإن تسلسل BNP ليس متشابهًا بين الأنواع المختلفة. [ 3 ]
الببتيد المدر للصوديوم من النوع C (CNP)
اكتُشف الببتيد المدر للصوديوم CNP لأول مرة في مستخلصات دماغ الخنزير. يوجد معظم CNP في الدماغ، على الرغم من إمكانية وجوده أيضًا في الخلايا الغضروفية والخلايا المبطنة للأوعية الدموية. يقع جين CNP البشري (NPPC)، على عكس جيني ANP وBNP، على الكروموسوم 2 ويتكون من إكسونين فقط وإنترون واحد. [ 3 ] يقع جين CNP أيضًا على الكروموسوم 2 في الفئران. يتكون البروتين الذي ينتجه NPPC، والذي يبلغ طوله 126 حمضًا أمينيًا، من تسلسل إشارة مكون من 23 حمضًا أمينيًا، ثم جزء proCNP مكون من 103 أحماض أمينية. [ 3 ]
انظر أيضاً
مراجع
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 كواهارا، كويتشيرو (2021-11-01). "نظام الببتيد المدر للصوديوم في قصور القلب: الآثار التشخيصية والعلاجية" . علم الأدوية والعلاجات . 227 107863. doi : 10.1016/j.pharmthera.2021.107863 . ISSN 0163-7258 .
- 1 2 3 4 سانغارالينغهام، إس جيسون؛ كون، ميكايلا؛ كانون، فالنتينا؛ تشين، هورنغ إتش؛ بورنيت جونيور، جون سي (25 أغسطس 2022). "مسارات الببتيد المدر للصوديوم في قصور القلب: إمكانيات علاجية إضافية" . أبحاث القلب والأوعية الدموية . 118 ( 18): 3416-3433 - عبر أكسفورد أكاديميك.
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 بوتر، لينكولن ر.؛ يودر ، أندريا ر.؛ فلورا، دارسي ر.؛ أنتوس، لورا ك.؛ ديكي، ديبورا م. (2009)، "الببتيدات المدرة للصوديوم: بنيتها، ومستقبلاتها، ووظائفها الفيزيولوجية، وتطبيقاتها العلاجية"، في شميدت، هارالد هـ. هـ. و.؛ هوفمان، فرانز؛ ستاتش، يوهانس-بيتر (محررون)، cGMP: مولدات، ومؤثرات، وآثار علاجية ، دليل علم الأدوية التجريبي، المجلد 191، برلين، هايدلبرغ: سبرينغر، الصفحات 341-366 ، doi : 10.1007/978-3-540-68964-5_15 ، ISBN 978-3-540-68964-5، PMC 4855512 ، PMID 19089336
روابط خارجية
- الببتيدات المدرة للصوديوم في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
- الجهاز البولي
- الهرمونات الببتيدية