موت الخلايا المبرمج

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

مسار إشارات النخر المبرمج

النخر المبرمج هو شكل مُبرمج من أشكال النخر ، وهو أحد أنماط موت الخلايا المبرمج العديدة التي تم وصفها. [ 1 ] يرتبط النخر تقليديًا بالضرر الناجم عن قوى خارجية صادمة، مثل الضرر الميكانيكي، والحرارة، والضغط الأسموزي، والاضطراب الناتج عن بعض الطفيليات. على عكس موت الخلايا المبرمج والمنظم عبر الاستماتة ، فإن النخر بهذا المعنى لا يتضمن عمليات بيولوجية تحدث داخل الخلية. لا يهم محتوى الخلية إلا بعد موتها: إذ تُطلق بعض الجزيئات، الموجودة عادةً داخل الخلايا فقط، في البيئة خارج الخلوية، ويمكن للخلايا الأخرى اكتشافها. تُعرف هذه الجزيئات باسم الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر (DAMPs) ، وتعمل كمؤشرات لتلف الأنسجة، مما يستدعي استجابات مقابلة من الخلايا المستقبلة. أظهر اكتشاف النخر المبرمج أن الخلايا قادرة على تنفيذ النخر بطريقة مُبرمجة، وأن الاستماتة ليست دائمًا الشكل المُفضل لموت الخلايا. قد يكون الموت النخري مفيدًا لسرعة تحفيزه للاستجابة على مستوى الخلية، والتي تتمثل في الاستجابة المناعية المنسقة متعددة الأوجه . يُعرف النخر المبرمج جيدًا بأنه آلية دفاعية ضد الفيروسات، تسمح للخلية بالخضوع لـ"الانتحار الخلوي" بطريقة مستقلة عن الكاسبيز في وجود مثبطات الكاسبيز الفيروسية للحد من تكاثر الفيروس. [ 2 ] بالإضافة إلى كونه استجابة للمرض، فقد وُصف النخر المبرمج أيضًا بأنه أحد مكونات الأمراض الالتهابية مثل داء كرون والتهاب البنكرياس واحتشاء عضلة القلب . [ 3 ] [ 4 ]

إن مسار الإشارات المسؤول عن حدوث النخر المبرمج مفهومٌ عمومًا. يؤدي عامل نخر الورم (TNF) إلى تحفيز مستقبله TNFR1 . يقوم بروتين TRADD المرتبط بمستقبل TNFR1، وعامل TRAF2 المرتبط بمستقبل TNF2، بإرسال إشارات إلى RIPK1 الذي بدوره يستقطب RIPK3 مُشكِّلًا النكروسوم، المعروف أيضًا باسم الريبوبتوسوم. [ 2 ] يؤدي فسفرة MLKL بواسطة الريبوبتوسوم إلى تكوين قليل الوحدات من MLKL، مما يسمح له بالاندماج في أغشية البلازما والعضيات الخلوية وزيادة نفاذيتها. [ 5 ] [ 6 ] يؤدي اندماج MLKL إلى ظهور النمط الظاهري الالتهابي وإطلاق جزيئات الإنذار الخلوي (DAMPs) ، التي تُثير استجابات مناعية.

وظيفة

يُعدّ النخر المبرمج خاصًا بالفقاريات، وقد يكون نشأ كآلية دفاعية إضافية ضد مسببات الأمراض. كما يعمل النخر المبرمج كمسار بديل "آمن" لموت الخلايا في الحالات التي تعجز فيها الخلايا عن الخضوع للاستماتة، كما هو الحال أثناء العدوى الفيروسية التي تُعطّل فيها الفيروسات بروتينات الإشارة الخاصة بالاستماتة.

في المناعة الفطرية

يُعدّ موت الخلية المبرمج وسيلة فعّالة لوقف انتشار العامل الممرض في جميع أنحاء الكائن الحي. في الاستجابات الاستماتية للعدوى، تُحتوى محتويات الخلية المصابة (بما في ذلك العامل الممرض) وتُبتلع عن طريق البلعمة . تُعبّر بعض العوامل الممرضة، مثل الفيروس المضخم للخلايا البشري ، عن مثبطات الكاسبيز التي تُوقف آلية الاستماتة في الخلية المضيفة. [ 7 ] يسمح عدم اعتماد النخر المبرمج على الكاسبيز للخلية بتجاوز تنشيط الكاسبيز، مما يُقلل من الفترة التي يستطيع خلالها العامل الممرض التواجد في الخلية.

في ظروف معينة، يمكن لمستقبلات TLR3 وTLR4، المنتمية إلى مجموعة مستقبلات تول (TLRs)، أن تُحفز موت الخلايا النخري استجابةً لإشارات جزيئية مرتبطة بالعدوى البكتيرية والفيروسية، مثل عديد السكاريد الشحمي (LPS) والحمض النووي ثنائي السلسلة (dsDNA) في السيتوبلازم. [ 2 ] يؤدي تنشيط مستقبلات تول إلى تكوين "الجسيم النخري" الذي يتألف من RIPK1 وRIPK3، والذي بدوره يستقطب وينشط MLKL. وبصفته البروتين الوحيد من عائلة مستقبلات تول وعامل نخر الورم (TNF)، يمكن لبروتين ZBP1، وهو بروتين سيتوبلازمي يتعرف على الحمض النووي، أن يُحفز موت الخلايا النخري. وباعتباره المُنفذ النهائي لموت الخلايا النخري، يتجمع MLKL المُنشط ويُدخل في غشاء الخلية، مما يؤدي إلى تمزقه وتسرب محتويات الخلية وموتها. [ 8 ]

على عكس موت الخلايا المبرمج

في عملية الاستماتة ، تؤدي الإشارات الخارجية عبر مستقبلات سطح الخلية أو الإشارات الداخلية عن طريق إطلاق السيتوكروم ج من الميتوكوندريا إلى تنشيط الكاسبيز. ويتوج التحلل البروتيني لداخل الخلية بتجميع بقاياها في أجسام استماتية ، والتي تتحلل وتُعاد تدويرها عن طريق البلعمة . على عكس الاستماتة، لا تتضمن النخر والنخر المبرمج تنشيط الكاسبيز. ويتوج موت الخلايا النخري بتسرب محتويات الخلية إلى الفضاء خارج الخلوي، على عكس التخلص المنظم من محتويات الخلية في الأجسام الاستماتية. [ 9 ]

عملية

كما هو الحال في جميع أشكال موت الخلايا النخرية، تتمزق الخلايا التي تخضع للنخر المبرمج وتتسرب محتوياتها إلى الفراغ بين الخلايا. وعلى عكس النخر، فإن نفاذية غشاء الخلية أثناء النخر المبرمج تخضع لتنظيم دقيق. وبينما لا تزال العديد من هذه الآليات ومكونات المسار قيد الاكتشاف، فقد تم تحديد الخطوات الرئيسية لإشارات النخر المبرمج في السنوات الأخيرة. أولًا، يُحفز عامل نخر الورم ألفا (TNFα) عبر مستقبل TNF استقطاب نطاق الموت المرتبط بمستقبل TNF (TRADD)، والذي بدوره يستقطب RIPK1 . في غياب الكاسبيز 8 النشط، يقوم كل من RIPK1 وRIPK3 بفسفرة بعضهما البعض ذاتيًا وعبر الفسفور، مما يؤدي إلى تكوين مركب يشبه الخيوط الدقيقة يُسمى النكروسوم. [ 2 ] ثم يقوم النكروسوم بتنشيط بروتين MLKL المحفز للنخر المبرمج عبر الفسفرة. يحفز بروتين MLKL النمط الظاهري للنخر عن طريق اندماجه في الأغشية ثنائية الطبقة الدهنية للعضيات والغشاء البلازمي، مما يؤدي إلى طرد محتويات الخلية إلى الفضاء خارج الخلوي. [ 5 ] [ 6 ] ويؤدي التمزق الالتهابي للخلية إلى إطلاق أنماط جزيئية مرتبطة بالضرر (DAMPs) في الفضاء خارج الخلوي. لا يزال العديد من هذه الأنماط الجزيئية غير معروف، ومع ذلك، من المعروف أن إشارات "ابحث عني" و"التهمني" تجذب الخلايا المناعية إلى الأنسجة التالفة/المصابة. [ 9 ]

التنظيم المشترك للنخر المبرمج والاستماتة

أظهرت دراسات حديثة تفاعلاً كبيراً بين مساري موت الخلايا المبرمج (الاستماتة) والنخر المبرمج (النخر الخلوي). ففي مراحل متعددة من سلسلة الإشارات الخاصة بكل منهما، يمكن للمسارين تنظيم بعضهما البعض. وأفضل مثال موثق على هذا التنظيم المشترك هو قدرة كاسبيز 8 على تثبيط تكوين النكروسوم عن طريق شطر RIPK1. في المقابل، يمكن تجاوز تثبيط كاسبيز 8 للنخر المبرمج بواسطة آلية النخر المبرمج من خلال البروتين المضاد للاستماتة cFLIP الذي يعطل كاسبيز 8 عبر تكوين ثنائي غير متجانس. [ 4 ]

تتشارك العديد من مكونات المسارين. إذ يمكن لمستقبل عامل نخر الورم أن يُرسل إشاراتٍ لكلٍّ من الاستماتة والنخر المبرمج. كما يمكن لبروتين RIPK1 أن يُرسل إشاراتٍ لكلٍّ من الاستماتة والنخر المبرمج، وذلك اعتمادًا على التعديلات اللاحقة للترجمة التي تُجريها بروتينات إشارات أخرى. علاوةً على ذلك، يمكن تنظيم RIPK1 بواسطة مثبطات الاستماتة الخلوية 1 و2 (cIAP1، cIAP2) التي تُضيف سلاسل متعددة من اليوبيكويتين إلى RIPK1، مما يؤدي إلى بقاء الخلية عبر مسار إشارات NF-kB . كما يمكن تنظيم cIAP1 وcIAP2 بواسطة البروتين المحفز للاستماتة SMAC (المنشط الثاني للكاسبازات المشتق من الميتوكوندريا)، الذي يُمكنه شطر cIAP1 وcIAP2، مما يدفع الخلية نحو الموت المبرمج. [ 2 ]

استهداف العضيات

قد تخضع الخلايا لعملية النخر المبرمج استجابةً لاضطراب التوازن الخلوي في ظروف معينة. فاستجابةً لتلف الحمض النووي ، يتم فسفرة بروتيني RIPK1 وRIPK3، مما يؤدي إلى تدهور الخلية في غياب تنشيط الكاسبيز. يثبط النكروسوم ناقل نيوكليوتيدات الأدينين في الميتوكوندريا لخفض مستويات الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) الخلوية. [ 9 ] يؤدي انفصال سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا إلى مزيد من تلف الميتوكوندريا وفتح مسام نفاذية الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى إطلاق بروتينات الميتوكوندريا في السيتوسول. كما يتسبب النكروسوم في تسرب إنزيمات الهضم الليزوزومية إلى السيتوبلازم عن طريق تحفيز أنواع الأكسجين التفاعلية بواسطة JNK، وإنتاج السفينغوزين، وتنشيط الكالبين عن طريق إطلاق الكالسيوم.

الأهمية الطبية

يُعتقد أن النخر المبرمج يلعب دورًا في أمراض العديد من أنواع تلف الأنسجة الحاد، بما في ذلك احتشاء عضلة القلب، والسكتة الدماغية، وإصابة نقص التروية وإعادة التروية. بالإضافة إلى ذلك، يُلاحظ أن النخر المبرمج يُساهم في تصلب الشرايين، والتهاب البنكرياس، ومرض التهاب الأمعاء، والتنكس العصبي، وبعض أنواع السرطان. [ 10 ] كما يُعتقد أنه يلعب دورًا في مرض الزهايمر الناجم عن إنتاج بروتين MEG3 في خلايا الدماغ. [ 11 ] [ 12 ]

في عمليات زراعة الأعضاء الصلبة، قد يحدث تلف ناتج عن نقص التروية وإعادة التروية عند عودة الدم إلى الأنسجة لأول مرة لدى متلقي الزرع. وينتج عن تنشيط النخر المبرمج المنظم عامل رئيسي في تلف الأنسجة، والذي قد يشمل مساهمات من كل من النخر المبرمج وانتقال نفاذية الميتوكوندريا. ويُحسّن العلاج بدواء السيكلوسبورين ، الذي يثبط السيكلوفيلين د ، وهو مُؤثر انتقال نفاذية الميتوكوندريا ، من بقاء الأنسجة بشكل أساسي عن طريق تثبيط موت الخلايا النخرية، وليس عن طريق وظيفته الإضافية كمثبط للمناعة. [ 4 ]

العلاج القائم على النخر المبرمج

في الآونة الأخيرة، اقتُرح العلاج السرطاني القائم على النخر المبرمج، باستخدام مسار جزيئي مميز لتنظيم هذه العملية، كطريقة بديلة للتغلب على مقاومة الاستماتة الخلوية. فعلى سبيل المثال، تُطلق الخلايا النخرية جزيئات DAMPs شديدة الاستمناع ، مما يُحفز الاستجابة المناعية التكيفية . كما يمكن لهذه الخلايا المحتضرة تنشيط عامل النسخ NF-κB لإنتاج السيتوكينات ، مما يؤدي إلى استقطاب البلاعم . [ 13 ] اعتبارًا من عام 2018لا يُعرف الكثير عن المنظمات السلبية للنخر المبرمج، ولكن يبدو أن CHIP و cFLIP و FADD أهداف محتملة للعلاج القائم على النخر المبرمج. [ 13 ]

مراجع

  1. ↑ نيرمالا جي جي، لوبوس إم (أبريل 2020). " آليات موت الخلايا في حقيقيات النوى". علم الأحياء الخلوي وعلم السموم . 36 (2): 145-164 . doi : 10.1007/s10565-019-09496-2 . PMID 31820165. S2CID 208869679 .  
  2. 1 2 3 4 5 فاندن بيرغ تي، لينكرمان أ، جوان-لانويت إس، والتشاك إتش، فاندينابيلي بي (فبراير 2014). "النخر المنظم: الشبكة المتنامية لمسارات موت الخلايا غير الاستماتية". مجلة نيتشر ريفيوز لعلم الأحياء الخلوي الجزيئي . 15 (2): 135-147 . doi : 10.1038/nrm3737 . PMID 24452471. S2CID 13919892 .  
  3. ↑ غونتر سي، مارتيني إي، ويتكوف إن، أمان كيه، ويغمان بي، نيومان إتش، وآخرون . (سبتمبر 2011). "ينظم كاسبيز-8 النخر المبرمج للخلايا الظهارية والتهاب اللفائفي الطرفي الناجم عن عامل نخر الورم ألفا" . نيتشر . 477 ( 7364): 335-339 . Bibcode : 2011Natur.477..335G . doi : 10.1038/nature10400 . PMC 3373730. PMID 21921917 .   
  4. 1 2 3 لينكرمان أ ، غرين د.ر. (يناير 2014). "النخر المبرمج" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 370 (5): 455-465 . doi : 10.1056/nejmra1310050 . PMC 4035222. PMID 24476434 .  
  5. 1 2 وانغ هـ، صن ل، سو ل، ريزو ج، ليو ل، وانغ ل ف، وآخرون . (أبريل 2014). "بروتين MLKL الشبيه بنطاق كيناز السلالة المختلطة يُسبب تمزق الغشاء النخري عند فسفرته بواسطة RIP3" . الخلية الجزيئية . 54 (1): 133-146 . doi : 10.1016/j.molcel.2014.03.003 . PMID 24703947 .  
  6. 1 2 سو إل، كويد بي، وانغ إتش، صن إل، وانغ إكس، ريزو جيه (أكتوبر 2014). " آلية إطلاق السدادة لنفاذية الغشاء بواسطة MLKL" . ستراكشر . 22 (10): 1489-1500 . doi : 10.1016/j.str.2014.07.014 . PMC 4192069. PMID 25220470 .  
  7. ↑ موكارسكي إي إس، أبتون جيه دبليو، كايزر دبليو جيه (ديسمبر 2011). "العدوى الفيروسية وتطور مسارات الموت الخلوي المبرمج والنخري المنظمة بواسطة كاسبيز 8" . مجلة نيتشر ريفيوز. علم المناعة . 12 (2): 79-88 . doi : 10.1038/nri3131 . PMC 4515451. PMID 22193709 .  
  8. ↑ "عواقب موت الخلايا النخرية وأهميتها في الأمراض" . مجلة نيتشر إيمونولوجي . أكتوبر 2025. doi : 10.1038/s41590-025-02298-1 .
  9. 1 2 3 فاندينابيلي ب، غالوزي ل، فاندن بيرغ ت، كرومر ج (أكتوبر 2010). "الآليات الجزيئية للنخر المبرمج: انفجار خلوي منظم" . مجلة نيتشر ريفيوز لعلم الأحياء الخلوي الجزيئي . 11 (10): 700-14 . doi : 10.1038/nrm2970 . PMID 20823910. S2CID 7424865 .  
  10. ↑ تشو و، يوان ج (نوفمبر 2014). "النخر المبرمج في الصحة والأمراض" . ندوات في بيولوجيا الخلية والتطور . 35 : 14-23 . doi : 10.1016/j.semcdb.2014.07.013 . PMID 25087983 . 
  11. ↑ بالوسو إس، هوري ك، ثروب ن، كرايسارتس ك، سنيلينكس أ، سيرنيلز ل، وآخرون . (14 سبتمبر 2023). " ينشط MEG3 النخر المبرمج في طعوم الخلايا العصبية البشرية التي تحاكي مرض الزهايمر" . مجلة ساينس . 381 (6663): 1176-1182 . Bibcode : 2023Sci...381.1176B . doi : 10.1126/science.abp9556 . PMC 7615236. PMID 37708272 .   
  12. ↑ غالاغر ج (15 سبتمبر 2023). "علماء يكتشفون كيف تموت خلايا الدماغ في مرض الزهايمر" . بي بي سي نيوز . تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 سبتمبر 2023 .
  13. 1 2 رزاقي أ، هايمان ك، شيفر ب م، جيبسون س ب (يناير 2018). "المنظمات السلبية لمسارات موت الخلايا في السرطان: منظور حول المؤشرات الحيوية والعلاجات الموجهة". موت الخلايا المبرمج . 23 (2): 93-112 . doi : 10.1007/s10495-018-1440-4 . PMID 29322476. S2CID 3424489 .