مستقبلات شبيهة بتول

📅 آخر تحديث: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة

مستقبلات تول ( TLRs ) هي فئة من البروتينات التي تلعب دورًا محوريًا في جهاز المناعة الفطرية . وهي مستقبلات أحادية النطاق، تُعبر عنها عادةً الخلايا الحارسة مثل البلاعم والخلايا المتغصنة ، وتتعرف على جزيئات محفوظة بنيويًا مشتقة من الميكروبات . بمجرد وصول هذه الميكروبات إلى الحواجز الفيزيائية، مثل الجلد أو الغشاء المخاطي للأمعاء ، تتعرف عليها مستقبلات تول، مما يُنشط استجابات الخلايا المناعية . تشمل مستقبلات تول: TLR1 ، TLR2 ، TLR3 ، TLR4 ، TLR5 ، TLR6 ، TLR7 ، TLR8 ، TLR9 ، TLR10 ، TLR11 ، TLR12 ، و TLR13 . يفتقر البشر إلى جينات TLR11، TLR12، وTLR13 [ 1 ] ، بينما تفتقر الفئران إلى جين وظيفي لـ TLR10. [ 2 ] تقع مستقبلات TLR1 وTLR2 وTLR4 وTLR5 وTLR6 وTLR10 على غشاء الخلية ، بينما تقع مستقبلات TLR3 وTLR7 وTLR8 وTLR9 في حويصلات داخل الخلايا (لأنها مستشعرات للأحماض النووية ). [ 3 ]

استمدت مستقبلات TLR اسمها من تشابهها مع البروتين المشفر بواسطة جين toll . [ 4 ]

وظيفة

إن قدرة الجهاز المناعي على التعرف على الجزيئات المشتركة على نطاق واسع بين مسببات الأمراض تعود جزئياً إلى وجود مستقبلات مناعية تسمى مستقبلات شبيهة بتول (TLRs) والتي تُعبر عنها أغشية الكريات البيضاء ، بما في ذلك الخلايا المتغصنة ، والبلعميات ، والخلايا القاتلة الطبيعية ، وخلايا المناعة التكيفية ( الخلايا التائية والخلايا البائية ) ، والخلايا غير المناعية ( الخلايا الظهارية والخلايا البطانية والخلايا الليفية ). [ 5 ]

يُعد ارتباط الليجاندات - سواءً كانت على شكل مواد مساعدة تُستخدم في اللقاحات أو على شكل جزيئات غازية أثناء العدوى الطبيعية - بمستقبلات TLR من الأحداث الجزيئية الرئيسية التي تؤدي في النهاية إلى الاستجابات المناعية الفطرية وتطوير المناعة المكتسبة النوعية للمستضد. [ 6 ] [ 7 ]

عند تنشيط مستقبلات TLR، تستقطب هذه المستقبلات بروتينات مُهايِئة (بروتينات تُوَسِّط تفاعلات بروتين-بروتين أخرى) داخل سيتوبلازم الخلية المناعية لنشر مسار نقل الإشارة المُحفَّز بالمستضد. وتُصبح هذه البروتينات المُستقطبة مسؤولةً عن التنشيط اللاحق لبروتينات أخرى في مسار الإشارة ، بما في ذلك كينازات البروتين (IKK1، IRAK1 ، IRAK4 ، و TBK1 ) التي تُضخِّم الإشارة بشكل أكبر، وتؤدي في النهاية إلى زيادة أو تثبيط الجينات التي تُنظِّم الاستجابات الالتهابية وغيرها من العمليات النسخية . بعض هذه العمليات يُؤدي إلى إنتاج السيتوكينات ، والتكاثر ، والبقاء، بينما يُؤدي البعض الآخر إلى تعزيز المناعة التكيفية. [ 7 ] إذا كان المُستَقبِل عاملًا بكتيريًا، فقد يتم ابتلاع العامل المُمرض وهضمه، وعرض مستضداته على الخلايا التائية المساعدة CD4+ . أما في حالة العامل الفيروسي، فقد تُوقف الخلية المُصابة تخليق البروتين لديها، وقد تخضع للموت الخلوي المُبرمج ( الاستماتة ). قد تقوم الخلايا المناعية التي اكتشفت الفيروس أيضاً بإطلاق عوامل مضادة للفيروسات مثل الإنترفيرونات .

كما ثبت أن مستقبلات تول-لايك تشكل حلقة وصل مهمة بين الجهاز المناعي الفطري والجهاز المناعي التكيفي من خلال وجودها في الخلايا المتغصنة . [ 8 ] ويحفز الفلاجيلين ، وهو ربيطة لمستقبل تول-لايك 5، إفراز السيتوكينات عند تفاعله مع مستقبل تول-لايك 5 على الخلايا التائية البشرية. [ 8 ]

عائلة خارقة

نطاق TIR من TLR2. هذا نطاق لنقل الإشارة يختلف عن نطاق LRR الذي تمت مناقشته سابقًا.

تُعدّ مستقبلات تول-لايك (TLRs) نوعًا من مستقبلات التعرّف على الأنماط (PRR)، وهي تتعرّف على جزيئات مشتركة بين مسببات الأمراض ، ولكنها تختلف عن جزيئات المضيف، وتُعرف مجتمعةً باسم الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs). إضافةً إلى التعرّف على الأنماط الجزيئية الخارجية المرتبطة بمسببات الأمراض، تستطيع مستقبلات تول-لايك أيضًا الارتباط بالأنماط الجزيئية الداخلية المرتبطة بالضرر (DAMPs)، مثل بروتينات الصدمة الحرارية (HSPs) أو مكونات غشاء البلازما. [ 9 ] تُشكّل مستقبلات تول-لايك، إلى جانب مستقبلات الإنترلوكين-1 ، عائلةً فائقةً من المستقبلات ، تُعرف باسم "عائلة مستقبلات الإنترلوكين-1/مستقبلات تول-لايك"؛ وتشترك جميع أفراد هذه العائلة في نطاق يُسمى نطاق TIR (مستقبل تول-إنترلوكين-1).

توجد ثلاث مجموعات فرعية من نطاقات TIR. البروتينات التي تحتوي على نطاقات TIR من المجموعة الفرعية 1 هي مستقبلات للإنترلوكينات التي تنتجها الخلايا البلعمية الكبيرة ، والخلايا الوحيدة ، والخلايا المتغصنة، وجميعها تحتوي على نطاقات الغلوبولين المناعي (Ig) خارج الخلية. أما البروتينات التي تحتوي على نطاقات TIR من المجموعة الفرعية 2 فهي مستقبلات TLR الكلاسيكية، وترتبط بشكل مباشر أو غير مباشر بجزيئات من أصل ميكروبي. وتتكون المجموعة الفرعية الثالثة من البروتينات التي تحتوي على نطاقات TIR من بروتينات محولة موجودة حصريًا في السيتوبلازم، وتتوسط الإشارات من بروتينات المجموعتين الفرعيتين 1 و2.

العائلة الممتدة

توجد مستقبلات TLR في الفقاريات واللافقاريات على حد سواء . وتوجد الوحدات البنائية الجزيئية لهذه المستقبلات في البكتيريا والنباتات، ومن المعروف أن مستقبلات التعرف على الأنماط النباتية ضرورية للدفاع المناعي ضد العدوى. وبذلك، تبدو مستقبلات TLR من أقدم مكونات الجهاز المناعي وأكثرها حفظًا .

في السنوات الأخيرة، تم تحديد مستقبلات TLR أيضًا في الجهاز العصبي للثدييات. وقد تم الكشف عن أفراد عائلة TLR على الخلايا الدبقية والخلايا العصبية والخلايا السلفية العصبية حيث تنظم تحديد مصير الخلية. [ 10 ]

تشير التقديرات إلى أن معظم أنواع الثدييات تمتلك ما بين عشرة وخمسة عشر نوعًا من مستقبلات تول. وقد تم تحديد ثلاثة عشر مستقبلًا من مستقبلات تول (TLRs) (تُسمى ببساطة TLR1 إلى TLR13) في كل من الإنسان والفأر، كما وُجدت أشكال مكافئة للعديد منها في أنواع أخرى من الثدييات. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] ومع ذلك، فإن نظائر بعض مستقبلات تول الموجودة في الإنسان غير موجودة في جميع الثدييات. على سبيل المثال، يوجد في الفئران جين يُشفّر بروتينًا مشابهًا لمستقبل تول 10 في الإنسان ، ولكن يبدو أنه قد تضرر في وقت ما في الماضي بسبب فيروس قهقري . من ناحية أخرى، تُعبّر الفئران عن مستقبلات تول 11 و12 و13، والتي لا يوجد أي منها في الإنسان. وقد تُعبّر ثدييات أخرى عن مستقبلات تول غير موجودة في الإنسان. كما قد تمتلك أنواع أخرى من غير الثدييات مستقبلات تول مختلفة عن تلك الموجودة في الثدييات، كما يتضح من مستقبل تول 14 المضاد لجدار الخلية ، الموجود في سمكة تاكيفوجو المنتفخة. [ 14 ] قد يؤدي هذا إلى تعقيد عملية استخدام الحيوانات التجريبية كنماذج للمناعة الفطرية البشرية.

تنقسم مستقبلات TLR في الفقاريات حسب التشابه إلى عائلات TLR 1/2/6/10/14/15، وTLR 3، وTLR 4، وTLR 5، وTLR 7/8/9، وTLR 11/12/13/16/21/22/23. [ 14 ]

مستقبلات TLR في مناعة ذبابة الفاكهة

مسار مناعة تول كما هو موجود في ذبابة الفاكهة [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

تم إثبات دور إشارات تول في المناعة لأول مرة في ذبابة الفاكهة، دروسوفيلا ميلانوجاستر . [ 19 ] تمتلك ذباب الفاكهة استجابات مناعية فطرية فقط، مما يسمح بتجنب تداخل آليات المناعة التكيفية في نقل الإشارات. تحدث استجابة الذبابة للعدوى الفطرية أو البكتيرية عبر مسارين إشاريين متميزين، أحدهما مسار تول والآخر مسار نقص المناعة . يشبه مسار تول إشارات مستقبلات تول (TLR) لدى الثدييات، ولكن على عكس مستقبلات تول لدى الثدييات، لا يتم تنشيط تول مباشرةً بواسطة الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض ( PAMPs ). يتعرف النطاق الخارجي لمستقبله على الشكل المنشطر من السيتوكين سباتزل، الذي يُفرز في الدم كطليعة ثنائية غير نشطة. يشترك مستقبل تول في نطاق TIR السيتوبلازمي مع مستقبلات تول لدى الثدييات، لكن النطاق الخارجي والذيل داخل السيتوبلازم يختلفان. قد يعكس هذا الاختلاف وظيفة هذه المستقبلات كمستقبلات للسيتوكينات بدلاً من كونها مستقبلات التعرف على الأنماط .

يتم تنشيط مسار تول بواسطة محفزات مختلفة، مثل البكتيريا موجبة الجرام والفطريات وعوامل الضراوة . [ 17 ] [ 20 ] أولًا، يتم تنشيط إنزيم معالجة بروتين سباتزل (SPE) استجابةً للعدوى، حيث يقوم بتحليل بروتين سباتزل ( spz ). ثم يرتبط بروتين سباتزل المُحلل بمستقبل تول ويربط نطاقاته الخارجية. يؤدي هذا إلى تغييرات بنيوية في المستقبل، مما ينتج عنه إرسال إشارات عبر مسار تول. من هذه النقطة فصاعدًا، تكون سلسلة الإشارات مشابهة جدًا لإشارات الثدييات عبر مستقبلات تول (TLRs). يتكون مُركب الإشارات المُحفز بواسطة تول (TICS) من بروتينات MyD88 وTube وPelle (المُماثل لبروتين IRAK في الثدييات). ثم يتم نقل الإشارة من TICS إلى Cactus (المماثل لـ IκB في الثدييات )، ويتم فسفرة Cactus وتحلله، مما يسمح بانتقال DIF (عامل المناعة المرتبط بالظهر؛ وهو مماثل لـ NF-κB في الثدييات ) إلى النواة وتحفيز نسخ الجينات الخاصة بالببتيدات المضادة للميكروبات (AMPs) مثل دروسوميسين . [ 21 ]

تمتلك ذبابة الفاكهة ما مجموعه 9 جينات من عائلة Toll و 6 جينات من عائلة spz تتفاعل مع بعضها البعض بدرجات متفاوتة. [ 22 ]

TLR2

وقد تم تسمية TLR2 أيضًا باسم CD282 (مجموعة التمايز 282).

TLR3

لا يستخدم TLR3 مسار MyD88. بل يرتبط به جزيء RNA مزدوج السلسلة ( dsRNA ) من الفيروسات القهقرية، والذي يُفعّل مسار إشارات TRIF . لاستكشاف دور هذا المسار في إعادة برمجة الفيروسات القهقرية، طُوّرت تقنيات تثبيط TLR3 أو TRIF، وأظهرت النتائج أن مسار TLR3 وحده كافٍ لتحفيز التعبير الجيني المستهدف بالكامل بواسطة ناقل التعبير الفيروسي القهقري. يُحفّز هذا التعبير الفيروسي القهقري لأربعة عوامل نسخ ( Oct4 ، Sox2 ، Klf4، و c-Myc ؛ OSKM) قدرة الخلايا الجسدية على التمايز إلى أنواع مختلفة من الخلايا. يدعم ذلك دراسة أخرى تُبيّن أن كفاءة وكمية توليد الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات البشرية (iPSC) باستخدام نواقل الفيروسات القهقرية تنخفض عند تثبيط المسار باستخدام مثبطات ببتيدية أو تثبيط TLR3 أو بروتين TRIF المُكيّف له باستخدام shRNA . يؤدي تحفيز مستقبل TLR3 مجتمعاً إلى تغييرات كبيرة في إعادة تشكيل الكروماتين وإعادة برمجة النواة، ويتطلب تنشيط المسارات الالتهابية هذه التغييرات، وتحفيز جينات القدرة على التمايز إلى أنواع متعددة من الخلايا، وتوليد مستعمرات الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات البشرية (iPSC). [ 23 ]

TLR11

كما ذُكر سابقًا، لا تُعبّر الخلايا البشرية عن مستقبل TLR11 ، بينما تُعبّر عنه خلايا الفئران. يتعرف مستقبل TLR11 الخاص بالفئران على بكتيريا الإشريكية القولونية المسببة لالتهابات المسالك البولية، وعلى طفيل التوكسوبلازما جوندي من شعبة الأبيكومبلكسا . يرتبط مستقبل TLR11 بالتوكسوبلازما ببروتين البروفيلين، بينما يرتبط بالإشريكية القولونية ببروتين الفلاجيلين . كما يتعرف مستقبل TLR11 على بروتين الفلاجيلين من السالمونيلا المسببة للأمراض المعوية. [ 24 ]

بما أن مستقبل TLR11 في الفئران قادر على التعرف على السالمونيلا بكفاءة، فإن الفئران الطبيعية لا تُصاب بالسالمونيلا التيفية الفموية ، التي تُسبب التهاب المعدة والأمعاء وحمى التيفوئيد المنقولة بالغذاء والماء لدى البشر. في المقابل، تُصاب الفئران المُعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى مستقبل TLR11 بكفاءة عالية. ونتيجة لذلك، يُمكن استخدام هذه الفئران المُعدلة وراثيًا كنموذج لمرض حمى التيفوئيد لدى البشر. [ 25 ]

ملخص لمستقبلات TLR المعروفة لدى الثدييات

ترتبط مستقبلات تول-لايك وتُفعَّل بواسطة روابط مختلفة، والتي بدورها تتواجد على أنواع مختلفة من الكائنات الحية أو التراكيب. كما أنها تمتلك محولات مختلفة للاستجابة للتفعيل، وتتواجد أحيانًا على سطح الخلية وأحيانًا في الحجيرات الخلوية الداخلية . [ 26 ] علاوة على ذلك، يتم التعبير عنها بواسطة أنواع مختلفة من الكريات البيضاء أو أنواع أخرى من الخلايا .

مستقبلالرابط(ات) [ 27 ]موقع الربيطة [ 27 ]المحول (المحولات)موقعأنواع الخلايا [ 27 ]
TLR 1ليبوببتيدات ثلاثية الغليسير المتعددةالبروتين الدهني البكتيريMyD88 /MALسطح الخلية
TLR 2جليكوليبيدات متعددةالببتيدوغليكان البكتيريMyD88/MALسطح الخلية
العديد من الليبوببتيدات والبروتيوبيديداتالببتيدوغليكان البكتيري
حمض الليبوتيكويكالبكتيريا موجبة الجرام
HSP70الخلايا المضيفة
زيموزان ( بيتا جلوكان )الفطريات
وآخرون كثيرون
TLR 3الحمض النووي الريبي ثنائي السلسلة ، متعدد I:Cالفيروساتتريفحجرة الخلية
  • الخلايا المتغصنة
  • الخلايا اللمفاوية البائية
TLR 4الليبوبوليسكاريدالبكتيريا سالبة الجرامMyD88 /MAL/ TRIF / TRAMسطح الخلية
  • الخلايا الوحيدة/البلعمية
  • العدلات [ 28 ]
  • الخلايا المتغصنة النخاعية [ 29 ]
  • الخلايا البدينة
  • الخلايا الليمفاوية البائية (فقط في الفئران) [ 30 ]
  • الظهارة المعوية [ 31 ]
  • خلايا سرطان الثدي
العديد من بروتينات الصدمة الحراريةالبكتيريا والخلايا المضيفة
الفيبرينوجينالخلايا المضيفة
شظايا كبريتات الهيبارانالخلايا المضيفة
شظايا حمض الهيالورونيكالخلايا المضيفة
النيكل [ 32 ]
أنواع مختلفة من الأدوية الأفيونية
TLR 5الفلاجيلين البكتيريالبكتيرياMyD88سطح الخلية
  • الخلايا الوحيدة/البلعمية
  • مجموعة فرعية من الخلايا المتغصنة
  • الظهارة المعوية
  • خلايا سرطان الثدي
  • الخلايا اللمفاوية البائية
بروفيلين [ 33 ]توكسوبلازما جوندي
TLR 6ليبوببتيدات ثنائية الأسيل المتعددةالميكوبلازماMyD88/MALسطح الخلية
  • الخلايا الوحيدة/البلعمية
  • الخلايا البدينة
  • الخلايا اللمفاوية البائية
TLR 7إيميدازوكينولينمركبات اصطناعية صغيرةMyD88حجرة الخلية
لوكسوريبين ( نظير الغوانوزين )
بروبيريمين
resiquimod
الحمض النووي الريبي أحادي السلسلةفيروسات الحمض النووي الريبي
TLR 8مركبات اصطناعية صغيرة؛ حمض نووي ريبوزي فيروسي أحادي السلسلة، حمض نووي ريبوزي بكتيري مبتلع (24)MyD88حجرة الخلية
  • الخلايا الوحيدة/البلعمية
  • مجموعة فرعية من الخلايا المتغصنة
  • الخلايا البدينة
  • الخلايا الظهارية المعوية (IECs) *فقط في داء كرون أو التهاب القولون التقرحي
  • الخلايا العصبية البينية في الحصين [ 34 ]
TLR 9الحمض النووي قليل النوكليوتيدات CpG غير الميثيليالبكتيريا، فيروسات الحمض النوويMyD88حجرة الخلية
  • الخلايا الوحيدة/البلعمية
  • الخلايا المتغصنة البلازمية [ 29 ]
  • الخلايا اللمفاوية البائية
TLR 10الليبوببتيدات ثلاثية الأسيل [ 35 ]مجهولسطح الخلية
  • الخلايا البائية [ 36 ] [ 37 ]
  • الخلايا الظهارية المعوية [ 38 ]
  • الخلايا الوحيدة/البلعمية [ 38 ]
TLR 11بروفيلينتوكسوبلازما جوندي [ 39 ]MyD88حجرة الخلية [ 40 ]
فلاجيلينالبكتيريا ( الإشريكية القولونية ، السالمونيلا ) [ 24 ]
TLR 12بروفيلينتوكسوبلازما جوندي [ 41 ]MyD88حجرة الخلية
  • الخلايا العصبية [ 42 ]
  • الخلايا المتغصنة البلازمية
  • الخلايا المتغصنة التقليدية
  • الخلايا البلعمية
TLR 13 [ 43 ] [ 44 ]تسلسل الحمض النووي الريبوزي البكتيري "CGGAAAGACC" (ولكن ليس النسخة الميثيلية) [ 45 ]فيروسات، بكتيرياMyD88، TAK-1حجرة الخلية
  • الخلايا الوحيدة/البلعمية
  • الخلايا المتغصنة التقليدية

الروابط

روابط مستقبلات تول (TLR) بين فيروسات الحمض النووي الريبي (RNA) والحمض النووي الريبي منقوص الأكسجين (DNA)، والبكتيريا موجبة وسالبة الجرام، والفطريات، والطلائعيات

نظراً لخصوصية مستقبلات تول (وغيرها من مستقبلات المناعة الفطرية)، يصعب تغييرها خلال التطور. تتعرف هذه المستقبلات على جزيئات مرتبطة باستمرار بالتهديدات (مثل مسببات الأمراض أو إجهاد الخلايا)، وهي شديدة التخصص لهذه التهديدات (أي لا يمكن الخلط بينها وبين جزيئات الجسم التي تُعبر عنها الخلايا عادةً في الظروف الفيزيولوجية). يُعتقد أن الجزيئات المرتبطة بمسببات الأمراض والتي تستوفي هذا الشرط ضرورية لوظيفة مسبب المرض، ويصعب تغييرها عن طريق الطفرات؛ ويُقال إنها محفوظة تطورياً. تشمل السمات المحفوظة إلى حد ما في مسببات الأمراض عديدات السكاريد الدهنية (LPS) الموجودة على سطح الخلية البكتيرية ، والبروتينات الدهنية ، والببتيدات الدهنية، والليبوأرابينومانان ؛ وبروتينات مثل الفلاجيلين من الأسواط البكتيرية؛ والحمض النووي الريبي ثنائي السلسلة للفيروسات؛ أو جزر CpG غير المُمَثْيَلَة في الحمض النووي البكتيري والفيروسي ؛ وكذلك جزر CpG الموجودة في محفزات الحمض النووي حقيقيات النوى. بالإضافة إلى جزيئات أخرى من الحمض النووي الريبي (RNA) والحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA). ونظرًا لوجود روابط مستقبلات تول لايك (TLR) في معظم مسببات الأمراض، فمن المحتمل وجودها أيضًا في اللقاحات المشتقة من مسببات الأمراض (مثل لقاح الحصبة والنكاف والحصبة الألمانية، ولقاحات الإنفلونزا وشلل الأطفال). وقد خضعت معظم اللقاحات المتوفرة تجاريًا للتقييم من حيث قدرة روابط مستقبلات تول لايك (TLR) الكامنة فيها على تنشيط مجموعات فرعية متميزة من الخلايا المناعية. [ 46 ] [ 47 ] بالنسبة لمعظم مستقبلات تول لايك (TLR)، تم الآن تحديد خصوصية التعرف على الروابط من خلال استهداف الجينات (المعروف أيضًا باسم "حذف الجينات"): وهي تقنية يمكن من خلالها حذف جينات فردية بشكل انتقائي في الفئران. [ 48 ] [ 49 ] انظر الجدول أعلاه للاطلاع على ملخص لروابط مستقبلات تول لايك (TLR) المعروفة.

الروابط الداخلية

أثارت الاستجابة الالتهابية النمطية الناتجة عن تنشيط مستقبلات تول-لايك تكهناتٍ بأن المنشطات الداخلية لهذه المستقبلات قد تُسهم في أمراض المناعة الذاتية. ويُشتبه في ارتباط مستقبلات تول-لايك بجزيئاتٍ مضيفة، بما في ذلك الفيبرينوجين (المشارك في تخثر الدم )، وبروتينات الصدمة الحرارية (HSPs)، وHMGB1 ، ومكونات المصفوفة خارج الخلوية، والحمض النووي الذاتي (الذي يتحلل عادةً بواسطة النيوكليازات، ولكنه في ظل ظروف الالتهاب والمناعة الذاتية، يُمكن أن يُشكل مُركبًا مع البروتينات الداخلية، ويُصبح مُقاومًا لهذه النيوكليازات، ويصل إلى مستقبلات تول-لايك الموجودة في الحويصلات الداخلية مثل TLR7 أو TLR9). وعادةً ما تُنتج هذه الروابط الداخلية نتيجةً لموت الخلايا غير الفيزيولوجي. [ 50 ]

الإشارات

مسار الإشارات لمستقبلات تول-لايك. تمثل الخطوط الرمادية المتقطعة ارتباطات غير معروفة.

يُعتقد أن مستقبلات TLR تعمل على شكل ثنائيات . مع أن معظم مستقبلات TLR تعمل على شكل ثنائيات متجانسة ، إلا أن TLR2 يُشكّل ثنائيات غير متجانسة مع TLR1 أو TLR6، ولكل ثنائي منها خصوصية ارتباط مختلفة. قد تعتمد مستقبلات TLR أيضًا على مستقبلات مساعدة أخرى لتحقيق حساسية كاملة للارتباط، كما هو الحال في تعرف TLR4 على LPS ، والذي يتطلب MD-2. من المعروف أن CD14 وبروتين ربط LPS ( LBP ) يُسهّلان عرض LPS على MD-2.

تتعرف مجموعة من مستقبلات TLR الموجودة في الحويصلات الداخلية، والتي تشمل TLR3 وTLR7 وTLR8 وTLR9، على الأحماض النووية المشتقة من الفيروسات، بالإضافة إلى الأحماض النووية الذاتية المنشأ في سياق الأحداث المرضية. ويؤدي تنشيط هذه المستقبلات إلى إنتاج السيتوكينات الالتهابية ، بالإضافة إلى الإنترفيرونات من النوع الأول ، للمساعدة في مكافحة العدوى الفيروسية.

تم استهداف البروتينات المحولة والكينيزات التي تتوسط إشارات مستقبلات تول لايك (TLR). بالإضافة إلى ذلك، استُخدمت الطفرات العشوائية في الخلايا الجرثومية باستخدام ENU لفهم مسارات إشارات TLR. عند تنشيطها، تستقطب مستقبلات TLR جزيئات محولة داخل سيتوبلازم الخلايا لنقل الإشارة. من المعروف أن أربعة جزيئات محولة تشارك في عملية الإشارة، وهي: MyD88 ، وTIRAP (المعروف أيضًا باسم Mal)، وTRIF ، و TRAM (جزيء محول مرتبط بـTRIF). [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]

تنقسم إشارات TLR إلى مسارين متميزين للإشارات، وهما المسار المعتمد على MyD88 والمسار المعتمد على TRIF.

المسار المعتمد على MyD88

تحدث الاستجابة المعتمدة على MyD88 عند ازدواج مستقبلات TLR، وتستخدمها جميع مستقبلات TLR باستثناء TLR3. يتمثل تأثيرها الأساسي في تنشيط NFκB وكينيز البروتين المنشط بالميتوجين . يؤدي ارتباط الليجاند والتغيرات التركيبية التي تحدث في المستقبل إلى استقطاب بروتين MyD88، وهو أحد أفراد عائلة TIR . يقوم MyD88 بدوره باستقطاب IRAK4 و IRAK1 و IRAK2 . تقوم كينيزات IRAK بعد ذلك بفسفرة وتنشيط بروتين TRAF6 ، الذي بدوره يقوم بإضافة سلاسل متعددة من اليوبيكويتين إلى بروتين TAK1، بالإضافة إلى نفسه، لتسهيل الارتباط بـ IKK-β . عند الارتباط، يقوم TAK1 بفسفرة IKK-β، الذي يقوم بدوره بفسفرة IκB مما يؤدي إلى تحلله ويسمح لـ NFκB بالانتشار إلى نواة الخلية وتنشيط النسخ وما يتبعه من تحفيز السيتوكينات الالتهابية. [ 50 ]

المسار المعتمد على TRIF

يستخدم كل من TLR3 وTLR4 مسار TRIF، الذي يُحفز بواسطة dsRNA وLPS على التوالي. بالنسبة لـTLR3، يؤدي dsRNA إلى تنشيط المستقبل، مما يؤدي إلى استقطاب البروتين المحول TRIF . يُنشط TRIF الكينازات TBK1 و RIPK1 ، مما يُنشئ فرعًا في مسار الإشارة. يقوم مُركب الإشارة TRIF/TBK1 بفسفرة IRF3 ، مما يسمح بانتقاله إلى النواة وإنتاج الإنترفيرون من النوع الأول . في الوقت نفسه، يُسبب تنشيط RIPK1 إضافة سلاسل متعددة من اليوبيكويتين وتنشيط نسخ TAK1 وNFκB بنفس طريقة مسار MyD88. [ 50 ]

تؤدي إشارات مستقبلات تول لايك (TLR) في نهاية المطاف إلى تحفيز أو تثبيط الجينات التي تنظم الاستجابة الالتهابية. إجمالاً، يتم تنشيط آلاف الجينات بواسطة إشارات TLR، وتشكل مستقبلات تول لايك مجتمعةً واحدة من أكثر البوابات تعددًا في التأثيرات مع كونها محكمة التنظيم لتعديل الجينات.

يُعدّ TLR4 مستقبل TLR الوحيد الذي يستخدم جميع المحولات الأربعة. يقوم المركب المكون من TLR4 وMD2 وLPS باستقطاب المحولات TIRAP وMyD88 الحاوية على نطاق TIR، وبالتالي يبدأ تنشيط NFκB (المرحلة المبكرة) وMAPK. ثم يخضع مركب TLR4-MD2-LPS لعملية البلعمة الخلوية، وفي الجسيم الداخلي يُشكّل مركبًا إشاريًا مع محولات TRAM وTRIF. يؤدي هذا المسار المعتمد على TRIF مرة أخرى إلى تنشيط IRF3 وإنتاج الإنترفيرونات من النوع الأول، ولكنه يُنشّط أيضًا تنشيط NFκB في المرحلة المتأخرة. يُعدّ كل من تنشيط NFκB في المرحلتين المبكرة والمتأخرة ضروريًا لإنتاج السيتوكينات الالتهابية. [ 50 ]

الأهمية الطبية

يُعدّ إيميكويمود (المستخدم بشكل أساسي في طب الأمراض الجلدية ) مُحفزًا لمستقبل TLR7، بينما يُعدّ ريسيكيمود ، وهو خليفته ، مُحفزًا لمستقبلي TLR7 وTLR8. [ 54 ] وقد تمّ مؤخرًا استكشاف ريسيكيمود كعامل للعلاج المناعي للسرطان، [ 55 ] حيث يعمل من خلال تحفيز البلاعم المرتبطة بالورم.

العديد من روابط TLR قيد التطوير السريري أو يتم اختبارها في نماذج حيوانية كمواد مساعدة للقاحات ، [ 56 ] مع أول استخدام سريري في البشر في لقاح الهربس النطاقي المؤتلف في عام 2017، والذي يحتوي على مكون أحادي فوسفات الليبيد A.

تم الإبلاغ عن مستويات التعبير عن الحمض النووي الريبوزي المرسال TLR7 في حيوانات الألبان في حالة تفشي مرض الحمى القلاعية بشكل طبيعي. [ 57 ]

ثبتت أهمية مستقبل TLR4 في الآثار الجانبية طويلة الأمد للمواد الأفيونية . يؤدي تنشيطه إلى إطلاق عوامل مُعدِّلة للالتهاب، بما في ذلك TNF-α و IL-1β ، ويُعتقد أن الإطلاق المستمر لهذه العوامل بمستويات منخفضة يقلل من فعالية العلاج بالأدوية الأفيونية مع مرور الوقت، كما أنه يُسهم في تحمل الأفيون [ 58 ] [ 59 ] وفرط التألم والألم اللمسي [ 60 ] [ 61 ] . يُضعف تنشيط مستقبل TLR4 الناتج عن المورفين تسكين الألم بواسطة المواد الأفيونية ، ويعزز تطور تحمل الأفيون والإدمان عليه ، وإساءة استخدام الأدوية ، وغيرها من الآثار الجانبية السلبية مثل تثبيط التنفس وفرط التألم. [ 62 ] لقد ثبت أن الأدوية التي تمنع عمل TNF-α أو IL-1β تزيد من التأثيرات المسكنة للأفيونيات وتقلل من تطور التحمل والآثار الجانبية الأخرى، [ 63 ] [ 64 ] وقد تم إثبات ذلك أيضًا مع الأدوية التي تمنع TLR4 نفسها.

تفتقر المتصاوغات الضوئية "غير الطبيعية" للأدوية الأفيونية، مثل (+)-مورفين و(+)-نالوكسون، إلى الألفة لمستقبلات الأفيون، ومع ذلك تُنتج نفس النشاط على مستقبل TLR4 مثل متصاوغاتها الضوئية "الطبيعية". [ 65 ] [ 66 ] لذا، يمكن استخدام المتصاوغات الضوئية "غير الطبيعية" للأفيونيات، مثل (+)-نالوكسون، لحجب نشاط مستقبل TLR4 للأدوية المسكنة الأفيونية دون أن يكون لها أي ألفة لمستقبل μ-أفيوني. [ 67 ] [ 66 ] [ 68 ]

اكتشاف

عندما تم التعرف على الميكروبات لأول مرة كمسبب للأمراض المعدية، كان من الواضح فورًا أن الكائنات متعددة الخلايا قادرة على التعرف عليها عند الإصابة، وبالتالي، قادرة على التعرف على جزيئات فريدة خاصة بالميكروبات. ويشهد كمٌّ هائل من الدراسات، التي تغطي معظم القرن الماضي، على البحث عن الجزيئات الرئيسية ومستقبلاتها. قبل أكثر من مئة عام، صاغ ريتشارد فايفر ، أحد تلاميذ روبرت كوخ ، مصطلح " الذيفان الداخلي " لوصف مادة تنتجها البكتيريا سالبة الغرام، والتي يمكن أن تسبب الحمى والصدمة في الحيوانات المخبرية . في العقود اللاحقة، تم توصيف الذيفان الداخلي كيميائيًا وتحديده على أنه عديد سكاريد دهني (LPS) تنتجه معظم البكتيريا سالبة الغرام. يُعد هذا الليبوسكاريد جزءًا لا يتجزأ من غشاء البكتيريا سالبة الغرام، ويتم إطلاقه عند تدمير البكتيريا. كما تبين أن جزيئات أخرى ( مثل الببتيدات الدهنية البكتيرية ، والفلاجيلين ، والحمض النووي غير المُمَثْيَل ) بدورها تحفز استجابات مناعية من المضيف، وهي استجابات وقائية في الظروف الطبيعية. مع ذلك، قد تكون هذه الاستجابات ضارة إذا طالت مدتها أو اشتدت بشكل مفرط. ومن المنطقي أن يكون هناك مستقبلات لهذه الجزيئات، قادرة على تنبيه الجسم إلى وجود العدوى، لكن هذه المستقبلات ظلت عصية على الاكتشاف لسنوات عديدة. تُعد مستقبلات تول الآن من بين الجزيئات الرئيسية التي تنبه الجهاز المناعي إلى وجود العدوى الميكروبية.

تم اكتشاف العضو النموذجي لهذه العائلة، وهو مستقبل تول ( P08953 ؛ Tl) في ذبابة الفاكهة دروسوفيلا ميلانوجاستر ، عام 1985 على يد الحائزين على جائزة نوبل عام 1995 كريستيان نوسلين-فولهارد وإريك فيشاوس وزملائهما. عُرف هذا المستقبل بدوره التنموي في تكوين الجنين من خلال تحديد المحور الظهري البطني . وقد سُمي بهذا الاسم نسبةً إلى عبارة كريستيان نوسلين-فولهارد الشهيرة عام 1985: " Das ist ja toll ! " ("هذا مذهل!")، في إشارة إلى الجزء البطني غير المكتمل النمو من يرقة ذبابة الفاكهة . [ 4 ] تم استنساخه في مختبر كاثرين أندرسون عام 1988. [ 69 ] في عام 1996، اكتشف جولز أ. هوفمان وزملاؤه أن جين "تول" يلعب دورًا أساسيًا في مناعة الذبابة ضد العدوى الفطرية ، وهو ما يحققه عن طريق تنشيط تخليق الببتيدات المضادة للميكروبات. [ 19 ]

وُصِفَ أول مستقبل شبيه بـ Toll في الإنسان من قِبَل نومورا وزملاؤه عام 1994، [ 70 ] وحُدِّدَ موقعه على الكروموسوم بواسطة تاغوتشي وزملاؤه عام 1996. [ 71 ] ولأن الوظيفة المناعية لـ Toll في ذبابة الفاكهة لم تكن معروفة آنذاك، فقد افتُرِضَ أن TIL (المعروف الآن باسم TLR1 ) قد يُشارك في نمو الثدييات. مع ذلك، في عام 1991 (قبل اكتشاف TIL)، لُوحِظَ أن جزيئًا له دور واضح في الوظيفة المناعية لدى الثدييات، وهو مستقبل الإنترلوكين-1 (IL-1)، يُظهر أيضًا تشابهًا مع Toll في ذبابة الفاكهة؛ إذ كانت الأجزاء السيتوبلازمية لكلا الجزيئين متشابهة. [ 72 ]

في عام ١٩٩٧، أظهر تشارلز جينواي ورسلان ميدزيتوف أن مستقبلًا شبيهًا بمستقبلات تول، يُعرف الآن باسم TLR4، قادر، عند ربطه اصطناعيًا باستخدام الأجسام المضادة، على تحفيز تنشيط جينات معينة ضرورية لبدء استجابة مناعية تكيفية . [ ٧ ] اكتشف بروس أ. بيوتلر وزملاؤه وظيفة TLR4 كمستقبل لاستشعار عديد السكاريد الشحمي (LPS) . [ ٧٣ ] استخدم هؤلاء الباحثون تقنية الاستنساخ الموضعي لإثبات أن الفئران التي لم تستجب لعديد السكاريد الشحمي (LPS) تحمل طفرات تُبطل وظيفة TLR4. وقد حدد هذا الاكتشاف TLR4 كأحد المكونات الرئيسية لمستقبل عديد السكاريد الشحمي ( LPS) .

تاريخ مستقبلات تول-لايك

وبدورها، تم استئصال جينات TLR الأخرى في الفئران عن طريق استهداف الجينات، وذلك بشكل رئيسي في مختبر شيزو أكيرا وزملائه. ويُعتقد الآن أن كل TLR يكشف عن مجموعة محددة من الجزيئات - بعضها من أصل ميكروبي، وبعضها الآخر ناتج عن تلف الخلايا - ويشير إلى وجود عدوى. [ 74 ]

تم اكتشاف نظائر نباتية لجين toll بواسطة باميلا رونالد في عام 1995 (أرز XA21) [ 75 ] وتوماس بولر في عام 2000 ( نبات الرشاد FLS2). [ 76 ]

في عام 2011، مُنح بيوتلر وهوفمان جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء تقديرًا لإسهاماتهما. [ 77 ] كما حصل هوفمان وأكيرا على جائزة غاردنر الدولية الكندية في عام 2011. [ 78 ]

انظر أيضاً

ملاحظات ومراجع

  1. ↑ ماهلا آر إس، ريدي إم سي، براساد دي في، كومار إتش (سبتمبر 2013). "تحلية أنماط جزيئية مرتبطة بمسببات الأمراض: دور الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض المرتبطة بالسكر في المناعة الفطرية وبيولوجيا اللقاحات" . مجلة فرونتيرز في علم المناعة . 4 : 248. doi : 10.3389/fimmu.2013.00248 . PMC 3759294. PMID 24032031 .  
  2. ↑ فور، فيث؛ إندريبوتري، كت؛ ماموتسي، جانيت؛ نوجراها، جوساك (2020). "TLR10 وخصائصه الفريدة المضادة للالتهابات واستخدامه المحتمل كهدف في العلاجات" . شبكة المناعة . 20 (3) e21. doi : 10.4110/in.2020.20.e21 . ISSN 1598-2629 . PMC 7327153. PMID 32655969 .   
  3. ↑ كيمبال سي سي، علي رضائي إم، ويتون جيه إل (2010). "فيروسات كوكساكي من النوع ب وتفاعلاتها مع الجهاز المناعي الفطري والتكيفي" . علم الأحياء الدقيقة المستقبلي . 5 (9): 1329-47 . doi : 10.2217/fmb.10.101 . PMC 3045535. PMID 20860480 .  
  4. 1 2 هانسون جي كي، إدفيلدت كي (يونيو 2005). "رسوم تُدفع عند مدخل جدار الوعاء الدموي" . تصلب الشرايين، والتخثر، وبيولوجيا الأوعية الدموية . 25 (6): 1085-1087 . doi : 10.1161/01.ATV.0000168894.43759.47 . PMID 15923538 . 
  5. ↑ ديلنست واي، بوفيلان سي، جانين بي (يناير 2007). " [ المناعة الفطرية: بنية ووظيفة مستقبلات تول-لايك ] " . الطب/العلوم . 23 (1): 67-73 . doi : 10.1051/medsci/200723167 . PMID 17212934 . 
  6. ↑ تاكيدا ك، أكيرا س (يناير 2005). "مستقبلات تول في المناعة الفطرية". علم المناعة الدولي . 17 (1): 1-14 . doi : 10.1093/intimm/dxh186 . PMID 15585605 . 
  7. ميدزيتوف ر، بريستون-هورلبورت ب، جينواي سي إيه (يوليو 1997). "نظير بشري لبروتين تول في ذبابة الفاكهة يُشير إلى تنشيط المناعة التكيفية" . نيتشر . 388 ( 6640): 394-397 . Bibcode : 1997Natur.388..394M . doi : 10.1038/41131 . PMID 9237759 . 
  8. 1 2 شارما ن، أخادي أ.س، قادري أ (أبريل 2013). "يُثبِّط سفينغوزين-1-فوسفات إفراز CXCL8 المُحفَّز بواسطة مستقبلات TLR من الخلايا التائية البشرية". مجلة بيولوجيا الكريات البيضاء . 93 (4): 521-528 . doi : 10.1189/jlb.0712328 . PMID 23345392 . 
  9. ↑ سمير أ.س، نزار س (2021). "مستقبلات تول-لايك (TLRs): البنية، والوظائف، والإشارات، ودور تعدد أشكالها في قابلية الإصابة بسرطان القولون والمستقيم" . مجلة البحوث الطبية الحيوية الدولية . 2021 1157023. doi : 10.1155/2021/1157023 . PMC 8452412. PMID 34552981 .  
  10. ↑ رولز أ، شيشتر ر، لندن أ، زيف ي، رونين أ، ليفي ر، شوارتز م (سبتمبر 2007). "مستقبلات تول-لايك تعدل تكوين الخلايا العصبية في الحصين لدى البالغين". بيولوجيا الخلية الطبيعية . 9 (9): 1081-1088 . doi : 10.1038/ncb1629 . PMID 17704767. S2CID 12517461 .  
  11. ↑ دو إكس، بولتوراك أ، وي واي، بيوتلر ب (سبتمبر 2000). "ثلاثة مستقبلات جديدة شبيهة بمستقبلات تول في الثدييات: بنية الجين، والتعبير الجيني، والتطور" . شبكة السيتوكينات الأوروبية . 11 (3): 362-371 . PMID 11022119 . 
  12. ↑ تشوانغ تي إتش، أوليفيتش آر جيه (سبتمبر 2000). "استنساخ وتوصيف عائلة فرعية من مستقبلات تول-لايك البشرية: hTLR7 وhTLR8 وhTLR9" . شبكة السيتوكينات الأوروبية . 11 (3): 372-378 . PMID 11022120 . 
  13. ↑ تابيتا ك، جورجيل ب، جانسن إي، دو إكس، هوبي ك، كروزات ك، وآخرون . (مارس 2004). "مستقبلات تول-لايك 9 و3 كمكونات أساسية للدفاع المناعي الفطري ضد عدوى الفيروس المضخم للخلايا في الفئران" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (10): 3516-21 . Bibcode : 2004PNAS..101.3516T . doi : 10.1073/pnas.0400525101 . PMC 373494. PMID 14993594 .   
  14. 1 2 روتش جيه سي، غلوسمان جي، روين إل، كور إيه، بورسيل إم كيه، سميث كيه دي، وآخرون . (يوليو 2005). "تطور مستقبلات تول الشبيهة في الفقاريات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 102 (27): 9577-82 . Bibcode : 2005PNAS..102.9577R . doi : 10.1073 / pnas.0502272102 . PMC 1172252. PMID 15976025 .   
  15. ↑ ليمايتر ب، هوفمان ج (2007). "آلية دفاع المضيف في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر)" . المراجعة السنوية لعلم المناعة . 25 : 697-743 . doi : 10.1146/annurev.immunol.25.022106.141615 . PMID 17201680 . 
  16. ↑ فالان إس، وانغ جيه إتش، راميت إم (يناير 2011). "مسار إشارات تول في ذبابة الفاكهة" . مجلة علم المناعة . 186 (2): 649-56 . doi : 10.4049/jimmunol.1002302 . PMID 21209287 . 
  17. 1 2 دودزيك جيه بي، هانسون إم إيه، إياتسينكو آي، كوندو إس، ليماتير بي (أبريل 2019). "أكثر من مجرد أسود أو أبيض: التصبغ الميلانيني و Toll يشتركان في بروتيازات السيرين التنظيمية في ذبابة الفاكهة" . تقارير الخلية . 27 (4): 1050-61 . doi : 10.1016/j.celrep.2019.03.101 . PMID 31018123 . 
  18. ↑ هانسون، إم. أ.، وهاملتون، ب. ت.، وبيرلمان، س. ج. (أكتوبر 2016). " الجينات المناعية والببتيدات المضادة للميكروبات المتباينة في ذباب جنس الدروسوفيلا" . مجلة بي إم سي لعلم الأحياء التطوري . 16 (1): 228. رمز Bibcode : 2016BMCEE..16..228H . doi : 10.1186/s12862-016-0805-y . PMC 5078906. PMID 27776480 .  
  19. 1 2 لومتر ب، نيكولاس إي، ميشو ل، رايشارت جيه إم، هوفمان جيه إيه (سبتمبر 1996). "يتحكم الجين التنظيمي الظهري البطني spätzle/Toll/cactus في الاستجابة القوية المضادة للفطريات في ذباب الفاكهة البالغ" . الخلية . 86 ( 6): 973-83 . doi : 10.1016/s0092-8674(00)80172-5 . PMID 8808632. S2CID 10736743 .  
  20. ↑ عيسى ن، غيوموت ن، لوريه إ، مات ن، شيفر-ريس س، فان دورسيلير أ، وآخرون (فبراير 2018). " إنزيم البروتياز بيرسيفون المنتشر في الدورة الدموية هو مستشعر مناعي للأنشطة البروتينية الميكروبية قبل مسار تول في ذبابة الفاكهة" . الخلية الجزيئية . 69 (4): 539-550.e6. doi : 10.1016/j.molcel.2018.01.029 . PMC 5823974. PMID 29452635 .   
  21. ↑ فيراندون د، إملر جيه إل، هيترو سي، هوفمان جيه إيه (نوفمبر 2007). "الاستجابة المناعية الجهازية في ذبابة الفاكهة: الاستشعار والإشارات أثناء العدوى البكتيرية والفطرية". مجلة نيتشر ريفيوز. علم المناعة . 7 (11): 862-74 . doi : 10.1038/nri2194 . PMID 17948019. S2CID 11104900 .  
  22. ↑ تشودري م، لي سي إف، هي ز، لو ي، ليو إكس إس، وانغ واي إف، وآخرون . (يونيو 2019). "ذبابة الفاكهة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 294 (26): 10172-81 . doi : 10.1074/jbc.RA118.006804 . PMC 6664172. PMID 31088910 .   
  23. ↑ لي جيه، سيد ن، هنتر أ، أو كيه إف، وونغ دبليو إتش، موكارسكي إي إس، وآخرون . (أكتوبر 2012). "تنشيط المناعة الفطرية ضروري لإعادة برمجة النواة بكفاءة" . مجلة الخلية . 151 (3): 547-558 . doi : 10.1016/j.cell.2012.09.034 . PMC 3506423. PMID 23101625 .   
  24. 1 2 هاتاي، هيروتسوغو؛ ليبيلي، أليس؛ زينغ، وانغيونغ؛ هايدن، ماثيو س.؛ غوش، سانكار (2016). "يتفاعل مستقبل تول-لايك 11 (TLR11) مع الفلاجيلين والبروفيلين من خلال آليات متباينة" . PLOS ONE . 11 (2) e0148987. Bibcode : 2016PLoSO..1148987H . doi : 10.1371/ journal.pone.0148987 . ISSN 1932-6203 . PMC 4747465. PMID 26859749 .   
  25. ↑ ماثور ر، أوه هـ، تشانغ د، بارك إس جي، سيو ج، كوبلانسكي أ، وآخرون . (أكتوبر 2012). " نموذج فأري لعدوى السالمونيلا التيفية" . مجلة Cell . 151 (3): 590-602 . doi : 10.1016/j.cell.2012.08.042 . PMC 3500584. PMID 23101627 .   
  26. ↑ فلاينك، مارتن ف.؛ سينغ، نيفيل ج.؛ هولاند، ستيفن م.، محرران (2023). "الفصل 12. مستقبلات التعرف على الأنماط وعائلة IL-1". علم المناعة الأساسي لبول ( الطبعة الثامنة). فيلادلفيا، بالتيمور، نيويورك، لندن، بوينس آيرس، هونغ كونغ، سيدني، طوكيو: وولترز كلوير/ليبنكوت ويليامز وويلكنز. ISBN  978-1-9751-4251-3بشكل عام ، يتم التعبير عن TLRs 1 و2 و4 إلى 6 و10 على غشاء البلازما، بينما تقتصر TLRs 3 و7 إلى 9 و11 إلى 13 على الجسيمات الداخلية.
  27. ١ ٢ ٣ ما لم يُذكر خلاف ذلك في المربعات، فإن المرجع هو: والتنباو سي، دوان تي، ميلفولد آر، فيسيلي إس (٢٠٠٨). علم المناعة . مراجعات ليبينكوت المصورة. فيلادلفيا: وولترز كلوير هيلث/ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص ١٧. ISBN  978-0-7817-9543-2.
  28. 1 2 سابرو آي، داور إس كيه، وايت إم كيه (نوفمبر 2005). "دور مستقبلات تول في تنظيم هجرة العدلات وتنشيطها وموتها المبرمج" . الأمراض المعدية السريرية . 41 (ملحق 7): S421-6. doi : 10.1086/431992 . PMID 16237641 . 
  29. 1 2 3 4 سالوستو ف، لانزافيكيا أ (2002). " الدور التوجيهي للخلايا المتغصنة في استجابات الخلايا التائية" . أبحاث التهاب المفاصل . 4 (ملحق 3): ص 127-132. doi : 10.1186/ar567 . PMC 3240143. PMID 12110131 .  
  30. ↑ جيرونداكيس إس، جرومونت آر جيه، بانيرجي إيه (2007). "تنظيم تنشيط الخلايا البائية وبقائها استجابةً لإشارات مستقبلات تول لايك" . علم المناعة وبيولوجيا الخلية . 85 (6): 471-475 . doi : 10.1038/sj.icb.7100097 . PMID 17637697. S2CID 30443009 .  
  31. ↑ كاريو إي، روزنبرغ آي إم، براندوين إس إل، بيك بي إل، رينيكر إتش سي، بودولسكي دي كيه (يناير 2000). "ينشط الليبوبوليسكاريد مسارات إشارات متميزة في خطوط الخلايا الظهارية المعوية التي تعبر عن مستقبلات شبيهة بتول" . مجلة علم المناعة . 164 (2): 966-72 . doi : 10.4049/jimmunol.164.2.966 . PMID 10623846 . 
  32. ↑ بيانا م، زديب ك، ميديتشي س، بيلوتشيلي أ، سيمولا ج، غومينا-كونتيكا إ، زورودو م أ (ديسمبر 2017). "تفاعل النيكل (II) مع نموذج ببتيدي للنطاق الخارجي لمستقبل TLR4 البشري". مجلة العناصر النزرة في الطب وعلم الأحياء . 44 : 151-160 . Bibcode : 2017JTEMB..44..151P . doi : 10.1016/j.jtemb.2017.07.006 . PMID 28965571 . 
  33. ↑ سالازار غونزاليس، آر إم، وشحاتة، إتش، وأوكونيل، إم جيه، ويانغ، واي، ومورينو-فرنانديز، إم إي، وشوغنيت، سي إيه، وأليبرتي، جيه (2014). " يحفز بروتين البروفيلين المشتق من طفيل التوكسوبلازما غوندي إنتاج السيتوكينات المعتمدة على مستقبلات تول-5 البشرية" . مجلة المناعة الفطرية . 6 (5): 685-94 . doi : 10.1159/000362367 . PMC 4141014. PMID 24861338 .  
  34. ↑ سيزر إل، رحيمي إس، سانتوس-سييرا إس، دريكسل إم (2022). "تعبير مستقبل تول-لايك 8 (TLR8) في مجموعات محددة من الخلايا العصبية البينية في قرن آمون الفأر" . PLOS ONE . 17 (5) e0267860. Bibcode : 2022PLoSO..1767860S . doi : 10.1371/journal.pone.0267860 . PMC 9067651. PMID 35507634 .  
  35. ↑ غوان واي، رانوا دي آر، جيانغ إس، موثا إس كيه، لي إكس، بودري جيه، تابينغ آر آي (مايو 2010). "تشترك مستقبلات TLR البشرية 10 و1 في آليات مشتركة لاستشعار المناعة الفطرية، ولكن ليس في الإشارات" . مجلة علم المناعة . 184 (9): 5094-103 . doi : 10.4049/jimmunol.0901888 . PMID 20348427 . 
  36. ↑ تشوانغ تي، أوليفيتش آر جيه (مارس 2001). "تحديد hTLR10: مستقبل تول-لايك بشري جديد يُعبر عنه بشكل تفضيلي في الخلايا المناعية". بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - بنية الجينات وتعبيرها . 1518 ( 1-2 ): 157-161 . doi : 10.1016/s0167-4781(00)00289-x . PMID 11267672 . 
  37. ↑ هورنونغ ف، روثنفوسر س، بريتش س، كروغ أ، يارسدورفر ب، جيزه ت، إندريس س، هارتمان ج (مايو 2002). "التعبير الكمي عن الحمض النووي الريبوزي المرسال لمستقبلات تول-1-10 في مجموعات فرعية من خلايا الدم أحادية النواة الطرفية البشرية وحساسيتها لنيوكليوتيدات CpG قليلة الديوكسي" . مجلة علم المناعة . 168 (9): 4531-4537 . doi : 10.4049/jimmunol.168.9.4531 . PMID 11970999 . 
  38. 1 2 ريغان تي، نالي كيه، كارمودي آر، هيوستن إيه، شاناهان إف، ماكشاري جيه، برينت إي (ديسمبر 2013). "تحديد TLR10 كوسيط رئيسي للاستجابة الالتهابية لبكتيريا الليستيريا المستوحدة في الخلايا الظهارية المعوية والبلعميات" . مجلة علم المناعة . 191 (12): 6084-92 . doi : 10.4049/jimmunol.1203245 . PMID 24198280 . 
  39. ↑ ياروفينسكي ف، تشانغ د، أندرسن ج ف، باننبرغ ج ل، سرحان س ن، هايدن م س، وآخرون . (يونيو 2005). " تنشيط مستقبل TLR11 للخلايا المتغصنة بواسطة بروتين شبيه بالبروفيلين من الأوليات" . مجلة ساينس . 308 (5728): 1626-1629 . Bibcode : 2005Sci...308.1626Y . doi : 10.1126/science.1109893 . PMID 15860593. S2CID 34165967 .   
  40. ↑ بايفر ر، بنسون أ، ستورج سي آر، ياروفينسكي ف (فبراير 2011). "يُعدّ البروتين UNC93B1 ضروريًا لتفعيل مستقبل TLR11 ومقاومة المضيف المعتمدة على IL-12 لداء المقوسات " . مجلة الكيمياء البيولوجية . 286 (5): 3307-14 . doi : 10.1074/jbc.M110.171025 . PMC 3030336. PMID 21097503 .  
  41. ↑ كوبلانسكي وآخرون (يناير 2013). "يُعدّ التعرّف على البروفيلين بواسطة مستقبل تول-12 أمرًا بالغ الأهمية لمقاومة المضيف لداء المقوسات " . المناعة . 38 (1): 119-130 . doi : 10.1016/j.immuni.2012.09.016 . PMC 3601573. PMID 23246311 .   
  42. ↑ ميشرا، ب.ب.، غوندرا، أ.م.، تيل، ج.م. (ديسمبر 2008). "التعبير والتوزيع لمستقبلات تول-لايك 11-13 في الدماغ أثناء داء الكيسات المذنبة العصبي في الفئران" . مجلة التهاب الأعصاب . 5 : 53. doi : 10.1186/1742-2094-5-53 . PMC 2631477. PMID 19077284 .  
  43. ↑ شي ز، كاي ز، سانشيز أ، تشانغ ت، وين س، وانغ ج، وآخرون (فبراير 2011). "مستقبل جديد شبيه بمستقبلات تول يتعرف على فيروس التهاب الفم الحويصلي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 286 (6): 4517-24 . doi : 10.1074/jbc.M110.159590 . PMC 3039399. PMID 21131352 .   
  44. ↑ أولدنبورغ م، كروجر أ، فيرستل ر، كوفمان أ، نيس ج، سيغموند أ، وآخرون . (أغسطس 2012). "يتعرف TLR13 على الحمض النووي الريبوزي 23S البكتيري الخالي من التعديل المُسبب لمقاومة الإريثروميسين". مجلة ساينس . 337 (6098): 1111-1115 . Bibcode : 2012Sci...337.1111O . doi : 10.1126/science.1220363 . PMID 22821982. S2CID 206540638 .   
  45. ↑ هوشراين هـ، كيرشنينج سي جيه (مارس 2013). "تتجنب البكتيريا التعرف المناعي عبر مستقبل TLR13 وارتباط الحمض النووي الريبوزي 23S الخاص بها بالمضادات الحيوية من نوع MLS بنفس الآليات" . علم المناعة السرطانية . 2 (3) e23141. doi : 10.4161/onci.23141 . PMC 3661153. PMID 23802068 .  
  46. ^ شرايبيلت، جيرتي. بينيتيز ريباس، دانيال؛ شورهوس، دانيتا؛ لامبيك، أنشين جا؛ فان هوت كويجر، مايكي؛ شافت، نيلز. بونت، كورنيليس جا؛ فيجدور، كارل ج. أديما، غوس J.؛ دي فريس، آي. جولاندا م. (29 يوليو 2010). "اللقاحات الوقائية شائعة الاستخدام كبديل لروابط TLR المنتجة صناعيًا لتنضج الخلايا الجذعية المشتقة من الوحيدات" . دم . 116 (4): 564-574 . دوى : 10.1182 / دم-2009-11-251884 . اتش دي ال : 2066/89493 . ISSN 1528-0020 . PMID 20424184 .  
  47. ↑ ألينيك، مارك؛ سفينسون-أرفيلوند، جوديت؛ بانتسولايا، غفانتسا؛ كيم، كريستي؛ روز، صموئيل أ.؛ أوبادياي، رانجان؛ يلين، مايكل؛ مارش، هنري؛ أوريبر، دانيال؛ جونجونوالا، سوتشيت؛ موسيون، كريستين كارين؛ مراد، ميريام؛ براون، برايان د.؛ برودي، جوشوا د. (يوليو 2023). "محفزات مستقبلات التعرف على الأنماط في لقاحات مسببات الأمراض تتوسط التنشيط المتبادل للخلايا التائية المضادة للأورام" . مجلة العلاج المناعي للسرطان . 11 (7) e007198. doi : 10.1136/jitc-2023-007198 . ISSN 2051-1426 . PMC 10373699. PMID 37487664 .   
  48. ↑ هوبي ك، دو إكس، جورجيل ب، جانسن إي، تابيتا ك، كيم إس أو، وآخرون . (أغسطس 2003) . "تحديد Lps2 كناقل رئيسي لإشارات TIR المستقلة عن MyD88". نيتشر . 424 (6950): 743-748 . Bibcode : 2003Natur.424..743H . doi : 10.1038/nature01889 . PMID 12872135. S2CID 15608748 .   
  49. ↑ هيمي إتش، تاكيوتشي أو، كاواي تي، كايشو تي، ساتو إس، سانجو إتش، وآخرون . (ديسمبر 2000). “مستقبل يشبه Toll يتعرف على الحمض النووي البكتيري”. طبيعة . 408 (6813): 740– 5. بيب كود : 2000Natur.408..740H . دوى : 10.1038/35047123 . بميد 11130078 . S2CID 4405163 .   
  50. 1 2 3 4 كاواي تي، أكيرا إس (مايو 2010). "دور مستقبلات التعرف على الأنماط في المناعة الفطرية: تحديث حول مستقبلات تول" . مجلة نيتشر إيمونولوجي . 11 (5): 373-384 . doi : 10.1038/ni.1863 . PMID 20404851. S2CID 39414949 .  
  51. ↑ شيجيوكا وآخرون (مايو 2007). "يُعبَّر عن TLR2 بشكلٍ دائم داخل الكلى، ويشارك في إصابة الكلى الإقفارية عبر مسارات تعتمد على MyD88 وأخرى لا تعتمد عليه" . مجلة علم المناعة . 178 (10): 6252-6258 . doi : 10.4049/jimmunol.178.10.6252 . PMID 17475853 .  
  52. ↑ ياماموتو م، ساتو س، هيمي هـ، أوماتسو س، هوشينو ك، كايشو ت، وآخرون . (نوفمبر 2003). "يشارك TRAM تحديدًا في مسار الإشارات المستقل عن MyD88 والوسيط بواسطة مستقبل تول-4". Nature Immunology . 4 (11): 1144–50 . doi : 10.1038/ni986 . PMID 14556004. S2CID 13016860 .   
  53. ↑ ياماموتو م، ساتو س، هيمي هـ، سانجو هـ، أوماتسو س، كايشو ت، وآخرون . (نوفمبر 2002). "دور أساسي لبروتين TIRAP في تنشيط سلسلة الإشارات المشتركة بين TLR2 وTLR4". مجلة نيتشر . 420 (6913): 324-329 . Bibcode : 2002Natur.420..324Y . doi : 10.1038/nature01182 . PMID 12447441. S2CID 16163262 .   
  54. ^ بيتر فريتش (2004). الأمراض الجلدية والتناسلية: Grundlagen. كلينيك. أطلس (باللغة الألمانية). برلين: سبرينغر. رقم ISBN 3-540-00332-0.
  55. ↑ روديل سي بي، أرلاوكاس إس بي، كوكاريس إم إف، جاريس سي إس، لي آر، أحمد إم إس، وآخرون . (أغسطس 2018). "الجسيمات النانوية المحملة بمحفزات مستقبلات TLR7/8 تعزز استقطاب البلاعم المرتبطة بالورم لتحسين العلاج المناعي للسرطان" . مجلة نيتشر للهندسة الطبية الحيوية . 2 (8): 578-588 . doi : 10.1038/s41551-018-0236-8 . PMC 6192054. PMID 31015631 .   
  56. ↑ توسي دي إن، ماساري بي (أبريل 2014). " التأثير المساعد المناعي لروابط مستقبلات تول-لايك المحددة جزيئيًا" . اللقاحات . 2 (2): 323-353 . doi : 10.3390/vaccines2020323 . PMC 4494261. PMID 26344622 .  
  57. ↑ أوداريا، إس دي؛ باتنايك، بي؛ سانيال، إيه؛ موهاباترا، جيه كيه (2017). "مستويات التعبير عن الحمض النووي الريبوزي الرسول لمستقبل تول لايك 7 في حيوانات الألبان خلال تفشي مرض الحمى القلاعية" (ملف PDF) . نشرة بوفالو . 36 (3): 489-495 . مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 28 أبريل 2021.
  58. ↑ شافيت واي، وولف جي، جوشن آي، ليفشيتس دي، يرميا آر (مايو 2005). "إنترلوكين-1 يُعاكس تأثير المورفين المُسكّن للألم ويُشكّل أساس تحمل المورفين". الألم . 115 ( 1-2 ) : 50-59 . doi : 10.1016/j.pain.2005.02.003 . PMID 15836969. S2CID 7286123 .  
  59. ↑ موهان إس، ديفيس آر إل، دي سيلفا يو، ستيفنز سي دبليو (أكتوبر 2010). "التنظيم المزدوج لمستقبلات الأفيون من نوع ميو في خلايا الورم العصبي الأرومي SK-N-SH بواسطة المورفين والإنترلوكين-1β: دليل على التفاعل المناعي بين الأفيون" . مجلة علم المناعة العصبية . 227 ( 1-2 ): 26-34 . doi : 10.1016/j.jneuroim.2010.06.007 . PMC 2942958. PMID 20615556 .  
  60. ↑ كوماتسو تي، ساكورادا إس، كاتسوياما إس، ساناي كيه، ساكورادا تي (2009). آلية الألم اللمسي الناجم عن حقن مورفين-3-غلوكورونيد داخل القراب في الفئران . المجلة الدولية لعلم الأحياء العصبية. المجلد 85. الصفحات 207-219 . doi : 10.1016/S0074-7742(09)85016-2 . ISBN   978-0-12-374893-5PMID 19607972​​ 
  61. ↑ لويس إس إس، هاتشينسون إم آر، ريزفاني إن، لورام إل سي، تشانغ واي، ماير إس إف، رايس كيه سي، واتكينز إل آر (يناير 2010). "دليل على أن حقن مورفين-3-غلوكورونيد داخل القراب قد يُسبب زيادة في الألم عبر مستقبلات تول-لايك 4/MD-2 وإنترلوكين-1 بيتا" . علم الأعصاب . 165 (2): 569-83 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2009.10.011 . PMC 2795035. PMID 19833175 .  
  62. ↑ دراهل سي (22 أغسطس 2012). "الجزيئات الصغيرة تستهدف مستقبلات تول-لايك" . أخبار الكيمياء والهندسة .
  63. ↑ شين سي إتش، تساي آر واي، شيه إم إس، لين إس إل، تاي واي إتش، تشين سي سي، وونغ سي إس (فبراير 2011). "يستعيد إيتانيرسيبت التأثير المسكن للمورفين ويُثبط الالتهاب العصبي في النخاع الشوكي لدى الفئران المُتحملة للمورفين" . التخدير والتسكين . 112 (2): 454-459 . doi : 10.1213/ANE.0b013e3182025b15 . PMID 21081778. S2CID 12295407 .  
  64. ↑ هوك إم إيه، واشبورن إس إن، مورينو جي، وولر إس إيه، بوغا دي، لي كيه إتش، غراو جيه دبليو (فبراير 2011). "مضاد مستقبلات إنترلوكين-1 يمنع تثبيط استعادة الحركة الناجم عن المورفين بعد إصابة الحبل الشوكي" . الدماغ والسلوك والمناعة . 25 (2): 349-359 . doi : 10.1016/j.bbi.2010.10.018 . PMC 3025088. PMID 20974246 .  
  65. ↑ واتكينز إل آر، هاتشينسون إم آر، رايس كيه سي، ماير إس إف (نوفمبر 2009). "أثر تنشيط الخلايا الدبقية الناجم عن المواد الأفيونية: تحسين الفعالية السريرية للمواد الأفيونية من خلال استهداف الخلايا الدبقية" . اتجاهات في العلوم الدوائية . 30 (11): 581-91 . doi : 10.1016/j.tips.2009.08.002 . PMC 2783351. PMID 19762094 .  
  66. هاتشينسون إم آر ، تشانغ واي، براون كيه، كوتس بي دي، شريدهار إم، شولار بي دبليو، باتيل إس جيه، كرايسديل إن واي، هاريسون جيه إيه، ماير إس إف، رايس كيه سي، واتكينز إل آر (يوليو 2008). "انعكاس غير انتقائي فراغي للألم العصبي بواسطة النالوكسون والنالتريكسون: دور مستقبل تول-4 (TLR4)" . المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب . 28 (1): 20-29 . doi : 10.1111 / j.1460-9568.2008.06321.x . PMC 2588470. PMID 18662331 .  
  67. ↑ هاتشينسون إم آر، كوتس بي دي، لويس إس إس، تشانغ واي، سبرونغر دي بي، ريزفاني إن، بيكر إي إم، جيكيتش بي إم، ويزيلر جيه إل، سوموجي إيه إيه، مارتن دي، بول إس، جود سي إم، ماير إس إف، واتكينز إل آر (نوفمبر 2008). " السيتوكينات الالتهابية تعارض التسكين الحاد والمزمن الناجم عن المواد الأفيونية" . الدماغ والسلوك والمناعة . 22 (8): 1178-1189 . doi : 10.1016/j.bbi.2008.05.004 . PMC 2783238. PMID 18599265 .  
  68. ↑ هاتشينسون إم آر، لويس إس إس، كوتس بي دي، ريزفاني إن، تشانغ واي، ويزيلر جيه إل، سوموجي إيه إيه، ين إتش، ماير إس إف، رايس كيه سي، واتكينز إل آر (مايو 2010). "احتمالية تورط مستقبلات تول-4/عامل التمايز النخاعي-2 في نشاط النظائر غير الفعالة للأفيونيات في التسبب في التهاب النخاع الشوكي وما يرتبط به من عواقب سلوكية" . علم الأعصاب . 167 (3): 880-93 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2010.02.011 . PMC 2854318. PMID 20178837 .  
  69. ↑ هاشيموتو سي، هدسون كيه إل، أندرسون كيه في (يناير 1988). "يبدو أن جين تول في ذبابة الفاكهة، الضروري لتحديد القطبية الظهرية البطنية للجنين، يُشفّر بروتينًا غشائيًا". الخلية . 52 ( 2): 269-279 . doi : 10.1016/0092-8674(88)90516-8 . PMID 2449285. S2CID 19439405 .  
  70. ↑ نومورا ن، مياجيما ن، سازوكا ت، تاناكا أ، كاواراباياسي ي، ساتو س، وآخرون (1994). "التنبؤ بالتسلسلات المشفرة لجينات بشرية غير معروفة. 1. التسلسلات المشفرة لـ 40 جينًا جديدًا (KIAA0001-KIAA0040) المستنتجة من تحليل نسخ cDNA المأخوذة عشوائيًا من سلالة الخلايا النخاعية غير الناضجة البشرية KG-1" . أبحاث الحمض النووي . 1 (1): 27-35 . doi : 10.1093/dnares/1.1.27 . PMID 7584026 .  
  71. ↑ تاغوتشي تي، ميتشام جيه إل، داور إس كيه، سيمز جيه إي، تيستا جيه آر (مارس 1996). "التحديد الكروموسومي لجين TIL، الذي يشفر بروتينًا مرتبطًا بمستقبل تول الغشائي في ذبابة الفاكهة، على الكروموسوم البشري 4p14". علم الجينوم . 32 (3): 486-488 . doi : 10.1006/geno.1996.0150 . PMID 8838819 . 
  72. ↑ جاي، ن. ج.، وكيث، ف. ج. (مايو 1991). "مستقبلات تول والإنترلوكين-1 في ذبابة الفاكهة". مجلة نيتشر . 351 (6325): 355-356 . رمز Bibcode : 1991Natur.351..355G . doi : 10.1038/351355b0 . PMID: 1851964. S2CID : 1700458 .  
  73. ↑ بولتوراك أ، هي إكس، سميرنوفا آي، ليو إم واي، فان هوفيل سي، دو إكس، وآخرون . (ديسمبر 1998). "خلل في إشارات LPS في فئران C3H/HeJ وC57BL/10ScCr: طفرات في جين Tlr4". مجلة ساينس . 282 (5396): 2085-2088 . Bibcode : 1998Sci...282.2085P . doi : 10.1126/science.282.5396.2085 . PMID 9851930 .  
  74. ↑ هوشينو ك، تاكيوتشي أو، كاواي ت، سانجو هـ، أوغاوا ت، تاكيدا ي، وآخرون (أبريل 1999). "أحدث ما توصل إليه العلم: الفئران التي تعاني من نقص في مستقبلات تول-4 (TLR4) تُظهر استجابة ضعيفة للليبوساكاريد: دليل على أن TLR4 هو نتاج جين Lps" . مجلة علم المناعة . 162 (7): 3749-52 . doi : 10.4049/jimmunol.162.7.3749 . PMID 10201887. S2CID 7419784 .   
  75. ↑ سونغ واي واي، وانغ جي إل، تشين إل إل، كيم إتش إس، بي إل واي، هولستن تي، وآخرون . (ديسمبر 1995). " بروتين شبيه بكيناز المستقبلات مُشفَّر بواسطة جين مقاومة أمراض الأرز، Xa21" . مجلة ساينس . 270 (5243): 1804-1806 . Bibcode : 1995Sci...270.1804S . doi : 10.1126/science.270.5243.1804 . PMID 8525370. S2CID 10548988 .   
  76. ↑ غوميز-غوميز ل، بولر ت (يونيو 2000). "FLS2: كيناز شبيه بمستقبلات LRR يشارك في إدراك المحفز البكتيري فلاجيلين في نبات الأرابيدوبسيس" . الخلية الجزيئية . 5 (6): 1003-11 . doi : 10.1016/S1097-2765(00)80265-8 . PMID 10911994 . 
  77. ↑ "جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء لعام 2011" . نوبل ميديا ​​إيه بي . 3 أكتوبر 2011.
  78. ↑ ميتشل ب (23 مارس 2011). "طبيب من مقاطعة كولومبيا البريطانية يفوز بجائزة طبية مرموقة" . صحيفة ذا ستار .