مثبط PARP

مثبطات PARP هي فئة من الأدوية التي تشكل مجموعة من المثبطات الدوائية لإنزيم بولي أدينوزين ثنائي الفوسفات ريبوز بوليميراز (PARP)، والذي يلعب دورًا في إصلاح الحمض النووي في الخلايا التالفة.

تشمل الاستخدامات الطبية لهذه الأدوية علاج السرطانات الوراثية . ^{[ 1 ]} تعتمد أنواع عديدة من السرطان على إنزيم PARP أكثر من الخلايا الطبيعية، مما يجعل PARP ( PARP1 ، PARP2، إلخ) هدفًا جذابًا لعلاج السرطان. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} يبدو أن مثبطات PARP تُحسّن البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض لدى النساء المصابات بسرطان المبيض المتكرر الحساس للبلاتين ، كما يتضح بشكل رئيسي من إضافة أولاباريب إلى العلاج التقليدي. ^{[ 6 ]}

بالإضافة إلى استخدامها في علاج السرطان، تعتبر مثبطات PARP علاجًا محتملاً للأمراض الحادة التي تهدد الحياة، مثل السكتة الدماغية واحتشاء عضلة القلب ، وكذلك للأمراض التنكسية العصبية طويلة الأمد . ^{[ 7 ]}

يتعرض الحمض النووي للتلف آلاف المرات خلال كل دورة خلوية، ويجب إصلاح هذا التلف، بما في ذلك في الخلايا السرطانية. وإلا فقد تموت الخلايا نتيجةً لهذا التلف. ^{[ 14 ]} يسعى العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي إلى قتل الخلايا السرطانية عن طريق إحداث مستويات عالية من تلف الحمض النووي. ويمكن زيادة فعالية هذه العلاجات عن طريق تثبيط إنزيم PARP1 المسؤول عن إصلاح الحمض النووي. ^{[ 15 ]}

تُعدّ بروتينات BRCA1 و BRCA2 و PALB2 ^{[ 16 ]} بروتيناتٍ مهمةً لإصلاح كسور الحمض النووي المزدوجة عبر مسار إصلاح الحمض النووي المتماثل الخالي من الأخطاء ، أو ما يُعرف اختصارًا بـ HRR. عند حدوث طفرة في جين أحد هذه البروتينات، قد يؤدي ذلك إلى أخطاء في إصلاح الحمض النووي، والتي قد تُسبب في نهاية المطاف سرطان الثدي. كما يُمكن أن تُسبب الطفرات في هذه الجينات سرطانات المبيض وبطانة الرحم والبنكرياس والبروستاتا [ 17 ] . عند ^{تعرض الجين المُتغير} لضررٍ كافٍ في وقتٍ واحد، يُمكن أن يُؤدي إلى موت الخلايا.

يُعدّ PARP1 بروتينًا هامًا لإصلاح انقطاعات السلسلة المفردة (أو ما يُعرف بـ"الشقوق" في الحمض النووي). إذا استمرت هذه الشقوق دون إصلاح حتى تضاعف الحمض النووي (وهو ما يجب أن يسبق انقسام الخلية)، فإن عملية التضاعف نفسها قد تُسبب انقطاعات السلسلة المزدوجة. ^{[ 18 ]} تتمثل الوظيفة الرئيسية لـPARP (الموجود في نواة الخلية) في الكشف عن انقطاعات السلسلة المفردة في الحمض النووي (SSB) الناتجة عن عمليات الأيض أو المواد الكيميائية أو الإشعاع، وبدء استجابة خلوية فورية لها، وذلك عن طريق إرسال إشارات إلى الآلية الإنزيمية المُستخدمة في إصلاح انقطاعات السلسلة المفردة. تُصبح الخلايا السرطانية التي تعاني بالفعل من نقص في إصلاح الحمض النووي عن طريق إعادة التركيب المتماثل (بسبب طفرة في BRCA1 أو BRCA2 أو PALP2) حساسة للتثبيط المُوجّه لـPARP، وهو مُكوّن رئيسي في مسارات الإصلاح الاحتياطية البديلة. ^{[ 17 ]} يُشير تحديد مرضى السرطان الذين لديهم مؤشرات حيوية لنقص إعادة التركيب المتماثل إلى المرضى الذين يُحتمل أن يستفيدوا من علاجات مُثبّطات PARP. ^{[ 17 ]}

تُسبب الأدوية التي تُثبط إنزيم PARP1 تكوّن العديد من كسور الحمض النووي المزدوجة بهذه الطريقة، وفي الأورام التي تحمل طفرات في جينات BRCA1 أو BRCA2 أو PALB2 ^{[ 16 ]} ، لا يُمكن إصلاح هذه الكسور بكفاءة، مما يؤدي إلى موت الخلايا. أما الخلايا الطبيعية التي لا تُضاعف حمضها النووي بنفس وتيرة الخلايا السرطانية، والتي لا تحمل أي طفرات في جيني BRCA1 أو BRCA2، فلا تزال تتمتع بآلية إصلاح متماثل فعّالة، مما يسمح لها بالبقاء على قيد الحياة رغم تثبيط إنزيم PARP. ^{[ 19 ]}

تؤدي مثبطات PARP إلى احتجاز بروتينات PARP على الحمض النووي بالإضافة إلى منع عملها التحفيزي. ^{[ 20 ]} وهذا يعيق عملية التضاعف، مما يتسبب في موت الخلايا بشكل تفضيلي في الخلايا السرطانية، التي تنمو بشكل أسرع من الخلايا غير السرطانية.

قد تكون بعض الخلايا السرطانية التي تفتقر إلى مثبط الورم PTEN حساسة لمثبطات PARP بسبب انخفاض تنظيم Rad51 ، وهو مكون أساسي لإعادة التركيب المتماثل ، على الرغم من أن بيانات أخرى تشير إلى أن PTEN قد لا ينظم Rad51. ^{[ 3 ] [ 21 ]} وبالتالي، قد تكون مثبطات PARP فعالة ضد العديد من الأورام التي تعاني من نقص PTEN ^{[ 4 ]} (مثل بعض سرطانات البروستاتا العدوانية ).

تكون الخلايا السرطانية التي تعاني من نقص الأكسجين (مثل الأورام سريعة النمو) حساسة لمثبطات PARP. ^{[ 22 ]}

قد يؤدي فرط نشاط إنزيم PARP-1 إلى تفاقم آلية حدوث السكتة الدماغية، واحتشاء عضلة القلب، والتنكس العصبي، والعديد من الحالات المرضية الأخرى نتيجةً للالتهاب المفرط. لذا، فإن تقليل الالتهاب عن طريق تثبيط إنزيم PARP-1 يمكن أن يخفف من هذه الحالات. ^{[ 23 ]} ويبدو أن مثبطات PARP، مثل أولاباريب ، مفيدة في الحد من الرجفان الأذيني وأمراض القلب والأوعية الدموية الأخرى المرتبطة بتلف الحمض النووي ، وذلك في ظل ظروف تجريبية . ^{[ 24 ]}

قد تشمل الآثار الجانبية لعلاج السرطان بمثبطات PARP نقص العدلات ، وخطر الإصابة بفقر الدم . ^{[ 25 ]} كما يُبلغ المرضى الذين يتناولون هذا الدواء عادةً عن الشعور بالتعب. ^{[ 25 ]} لم يُثبت أن سمية مثبطات PARP عند علاج السرطان أكثر خطورة من سمية العلاجات الكيميائية، ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من البحث لفهم تأثير هذا الدواء على جودة الحياة بعد العلاج. ^{[ 25 ]}

عند الجمع بين علاج مثبطات PARP والعلاج الكيميائي المتزامن، يُعتقد أن خطر حدوث آثار جانبية أو آثار ضارة أكثر خطورة يزداد من 45% (العلاج الكيميائي وحده) إلى 51% (العلاج الكيميائي بالإضافة إلى علاج مثبطات PARP). ^{[ 26 ]}

• PARP1
• بارثاناتوس – موت الخلايا المعتمد على PARP-1 

• موقع معلومات مثبطات PARP
• بنية PARP