Pemphigus vulgaris

الفقاع الشائع مرض جلدي نادر ومزمن يسبب ظهور بثور، وهو الشكل الأكثر شيوعًا من الفقاع . اشتُقّ مصطلح الفقاع من الكلمة اليونانية pemphix التي تعني البثرة. ^{[ 1 ]} يُصنّف هذا المرض كنوع من تفاعلات فرط الحساسية من النوع الثاني، حيث تتكوّن أجسام مضادة ضد الديزموسومات ، وهي مكونات جلدية تعمل على ربط طبقات الجلد ببعضها. عند مهاجمة الديزموسومات، تنفصل طبقات الجلد، وتشبه الصورة السريرية البثرة. تنتج هذه البثور عن انحلال الخلايا الشائكة، أو انفصال الروابط بين الخلايا من خلال استجابة مناعية ذاتية بوساطة الأجسام المضادة. ^{[ 2 ]} مع مرور الوقت، يتفاقم المرض حتمًا دون علاج: تزداد الآفات حجمًا وانتشارًا في جميع أنحاء الجسم، وتتصرف فسيولوجيًا كحرق شديد.

قبل ظهور العلاجات الحديثة، كانت نسبة الوفيات الناجمة عن هذا المرض تقارب 90%. أما اليوم، فتتراوح نسبة الوفيات مع العلاج بين 5 و15%، بعد إدخال الكورتيكوستيرويدات كعلاج أساسي. ^{[ 3 ]} ومع ذلك، في عام 1998، كان الفقاع الشائع رابع أكثر أسباب الوفاة شيوعًا بسبب الأمراض الجلدية. ولذلك، لا يزال يُعتبر مرضًا "قد يكون مميتًا".

يصيب هذا المرض بشكل رئيسي البالغين في منتصف العمر وكبار السن الذين تتراوح أعمارهم بين 50 و 60 عامًا. وقد لوحظ تاريخيًا ارتفاع معدل الإصابة به بين النساء. ^{[ 4 ]}

يظهر مرض الفقاع الشائع عادةً على شكل بثور فموية (خاصةً في الغشاء المخاطي للفم والحنك)، ولكنه يشمل أيضاً بثوراً جلدية. وقد تتأثر أيضاً أسطح مخاطية أخرى، مثل الملتحمة والأنف والمريء والقضيب والفرج والمهبل وعنق الرحم والشرج . وتُلاحظ غالباً بثور رخوة على الجلد مع سلامة الجلد الذي يغطي راحتي اليدين وباطن ^{القدمين} . [ ^{5 ]}

تتآكل البثور عادةً وتترك آفات متقرحة وتآكلات . وتُعد علامة نيكولسكي الإيجابية (ظهور بثور في الجلد الطبيعي أو على حافة البثرة) مؤشراً على الإصابة بالمرض. ^{[ 5 ]}

قد يؤدي الألم الشديد المصاحب للمضغ إلى فقدان الوزن وسوء التغذية . ^{[ 5 ]}

الفقاع مرض مناعي ذاتي ينتج عن أجسام مضادة موجهة ضد كل من ديسموجلين 1 وديسموجلين 3 الموجودين في الجسيمات الرابطة . يؤدي فقدان هذه الجسيمات إلى فقدان التماسك بين الخلايا الكيراتينية في البشرة ، واضطراب وظيفة الحاجز الذي تؤديه البشرة السليمة. تُصنف هذه العملية كنوع من تفاعلات فرط الحساسية من النوع الثاني (حيث ترتبط الأجسام المضادة بمستضدات على أنسجة الجسم نفسه). نسيجياً، عادةً ما تظل الخلايا الكيراتينية القاعدية متصلة بالغشاء القاعدي ، مما يؤدي إلى مظهر مميز يُعرف باسم "التشوه القبري". يتراكم السائل النضحي بين الخلايا الكيراتينية والطبقة القاعدية (انفصال فوق القاعدي)، مكوناً فقاعة تنفصل بسهولة عند تطبيق قوة جانبية، مما ينتج عنه ما يُعرف بعلامة نيكولسكي الإيجابية . ^{[ ٦ ]} هذه سمةٌ مُغايرةٌ للفقاع الفقاعي ، الذي يُعتقد أنه ناتجٌ عن أجسامٍ مضادةٍ للهيميدسموسوم، حيث يحدث انفصالٌ بين البشرة والأدمة (فقاعاتٌ تحت البشرة ). سريريًا، يتميز الفقاع الشائع بظهور بثورٍ رخوةٍ واسعةٍ وتآكلاتٍ جلديةٍ مخاطية. يُعتقد أن شدة المرض، بالإضافة إلى الآفات المخاطية، تتناسب طرديًا مع مستويات الدسموجلين ٣. أما الأشكال الأخف من الفقاع (مثل الفقاع الورقي والحمامي) فتكون أكثر كثافةً في الأجسام المضادة للدسموجلين ١.

يظهر هذا المرض غالباً لدى الأشخاص في منتصف العمر أو كبار السن، ويبدأ عادةً ببثرة تنفجر بسهولة. وقد يبدأ أيضاً ببثرات في الفم. ويمكن أن تتسع هذه الآفات بشكل كبير.

نظرًا لندرة هذا المرض، غالبًا ما يكون تشخيصه معقدًا ويستغرق وقتًا طويلاً. في المراحل المبكرة، قد يعاني المرضى من تآكلات في الفم أو بثور على الجلد، والتي قد تسبب الحكة أو الألم. نظريًا، يجب أن تُظهر البثور علامة نيكولسكي الإيجابية ، حيث يتقشر الجلد عند فركه برفق، ولكن هذه العلامة ليست دائمًا موثوقة. المعيار الذهبي للتشخيص هو أخذ خزعة من المنطقة المحيطة بالآفة وفحصها بالتلوين المناعي الفلوري المباشر ، حيث تكون الخلايا متحللة ، أي تفتقر إلى الروابط الخلوية الطبيعية التي تربطها ببعضها. يمكن أيضًا رؤية هذه الخلايا في مسحة تزانك . تتكون هذه الخلايا أساسًا من خلايا كيراتينية مستديرة ذات نواة، نتيجة لتلف بروتين الالتصاق الخلوي ديسموجلين بفعل الأجسام المضادة .

Pemphigus vulgaris is easily confused with impetigo and candidiasis. IgG4 is considered pathogenic. The diagnosis can be confirmed by testing for the infections that cause these other conditions, and by a lack of response to antibiotic treatment.^[7]

Corticosteroids and other immunosuppressive medications have historically been employed to reduce pemphigus symptoms, yet steroids are associated with serious and long-lasting side effects, and their use should be limited as much as possible. Intravenous immunoglobulin, mycophenolate mofetil, methotrexate, azathioprine, and cyclophosphamide have also been used with varying degrees of success.

An established alternative to steroids is monoclonal antibodies such as rituximab, which are increasingly being used as first-line treatment. In the summer of 2018, the FDA granted full approval to rituximab for this application, following a successful fast-track evaluation.^[8] In numerous case series, many patients achieve remission after one cycle of rituximab. Treatment is more successful if initiated early on in the course of the disease, perhaps even at diagnosis. Rituximab treatment combined with monthly IV immunoglobulin infusions has resulted in long-term remission with no recurrence of disease for 10 years after treatment was halted.^[9] This was a small trial study of 11 patients with 10 patients followed to completion.

Due to the successful use of rituximab, an anti-CD20 monoclonal treatment, in managing this disease, other anti-CD20 drugs such as ocrelizumab,^[10]veltuzumab,^[11] and ofatumumab^[12] have been explored as potential treatments.

Key companies in pemphigus vulgaris therapeutics include Principia Biopharma, Topas Therapeutics, and Argenx BVBA. Rituximab demonstrated superior efficacy compared to mycophenolate mofetil in a Phase III clinical trial, results of which were published in 2021.^[13]

يُعدّ مرض الفقاع الشائع مرضًا نادرًا نسبيًا، إذ يُصيب ما بين شخص واحد إلى خمسة أشخاص فقط من بين كل مليون شخص في المملكة المتحدة، بينما تتراوح نسبة الإصابة به عالميًا بين حالة واحدة وعشر حالات لكل مليون شخص. ويُقدّر انتشاره بأكثر من 14000 حالة في الولايات المتحدة ^{[ 14 ]،} وأكثر من 42400 حالة في الأسواق الرئيسية السبعة (الولايات المتحدة، والمملكة المتحدة، واليابان، وألمانيا، وفرنسا، وإيطاليا، وإسبانيا)، أي ما يزيد بخمسة أضعاف عن انتشار الفقاع الورقي .

لا تظهر حالات الفقاع الشائع عادةً إلا بعد سن الخمسين تقريبًا. هذا المرض غير مُعدٍ، أي أنه لا ينتقل من شخص لآخر. ^{[ 15 ]} في عام 2012، أشار باحثون إسرائيليون إلى أنهم حددوا سببًا وراثيًا للمرض، وأوضحوا أنه يزيد احتمال إصابة اليهود به بمقدار 40 ضعفًا مقارنةً بالفئات السكانية الأخرى. ^{[ 16 ]}

البيانات المتاحة حول الأمراض النادرة محدودة. تشير بعض المصادر إلى أن الإناث أكثر عرضة للإصابة بالمرض، بينما تشير مصادر أخرى إلى أن الرجال والنساء يُصابون به بالتساوي. وتلاحظ منظمة NORD، المعنية بالدفاع عن حقوق المرضى، إصابة أشخاص من ثقافات وخلفيات عرقية متنوعة بشكل مماثل، مع ارتفاع نسبة الإصابة بين اليهود الأشكناز، وسكان منطقة البحر الأبيض المتوسط، وشمال الهند، والفرس. ^{[ 17 ]} كما لم يُلاحظ أي اختلاف في معدل الإصابة عند النظر إلى العوامل الاجتماعية والاقتصادية. ^{[ 14 ]} في حال عدم العلاج، يتوفى 8 من كل 10 مصابين بالمرض خلال عام، ويكون سبب الوفاة العدوى أو فقدان السوائل، وهو أمر شائع جدًا في حالات التقرحات المفتوحة التي تميز مرض الفقاع الشائع. أما مع العلاج، فيتوفى حوالي 1 من كل 10 مصابين بالمرض، إما بسبب المرض نفسه أو بسبب الآثار الجانبية للدواء. ^{[ 15 ]}

من آثار ندرة هذا المرض عدم كفاية الأدلة لإثبات فعالية العلاجات المستخدمة حاليًا. يسعى الأطباء جاهدين لإيجاد بدائل فعالة للستيرويدات لتقليل آثارها الجانبية المصاحبة للعلاج طويل الأمد بها. يُصعّب قلة عدد الحالات اختبار الدلالة الإحصائية بين مجموعتي المرضى والمجموعة الضابطة عند تقييم فعالية هذه العلاجات الجهازية. ^{[ 18 ]}

نُشرت في عام 2016 دراسة بحثية حول استخدام الخلايا التائية المعدلة وراثيًا لعلاج الفقاع الشائع في الفئران. ^{[ 19 ] [ 20 ]} يهاجم ريتوكسيماب جميع الخلايا البائية بشكل عشوائي ، مما يقلل من قدرة الجسم على مكافحة العدوى. في العلاج التجريبي، تُعدّل الخلايا التائية البشرية وراثيًا لتتعرف فقط على الخلايا البائية التي تُنتج أجسامًا مضادة للديسموجلين. في الفقاع الشائع، تُنتج الخلايا البائية ذاتية التفاعل أجسامًا مضادة ضد ديسموجلين 3 (Dsg3)، مما يُعطل وظيفتها اللاصقة ويُسبب ظهور بثور جلدية. من خلال التعبير عن ديسموجلين 3 على أسطحها، تجذب خلايا CAAR-T هذه الخلايا البائية وتقتلها. أفاد الباحثون في ذلك الوقت أن خلايا CAAR-T المُعدّلة وراثيًا والمُخصصة لديسموجلين 3 (Dsg3) قضت على الخلايا البائية المُخصصة لديسموجلين 3 في أطباق المختبر وفي الفئران.

• قائمة الحالات المرضية الناتجة عن مشاكل في البروتينات الرابطة
• قائمة الأمراض الجلدية
• قائمة نتائج الفحص المناعي الفلوري لحالات الفقاع المناعية الذاتية

• الفقاع الشائع - ديرم نت نيوزيلندا