مرض الغدة الكظرية العقدي المصطبغ الأولي

تم الإبلاغ عن مرض الغدة الكظرية العقدي المصطبغ الأولي ( PPNAD ) لأول مرة في عام 1984 من قبل كارني وآخرون. PPNAD هو شكل نادر من متلازمة كوشينغ المستقلة عن هرمون موجه قشر الكظر (ACTH) ، مما يؤدي إلى تضخم قشرة الغدد الكظرية . ^{[ 1 ]}

غالباً ما يحدث ذلك بالتزامن مع متلازمة كارني (CNC)، وهي متلازمة نادرة تتضمن تكوين أورام غير طبيعية تسبب فرط نشاط الغدد الصماء.

يُعدّ PPNAD سببًا نادرًا لارتفاع مستويات الكورتيزول في الدم. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

قد يظهر فرط الكورتيزولية الأولي غير المرتبط بفرط الكورتيزولية (PPNAD) بأشكال واضحة أو تحت سريرية أو دورية أو غير نمطية، مما قد يُصعّب التشخيص ^{[ 4 ]} . غالبًا ما تكون آثار PPNAD دورية، لذا لن تكون أعراض متلازمة كوشينغ شديدة دائمًا، مما قد يُعقّد التشخيص ^{[ 5 ]} . يمكن أن تؤدي مستويات الكورتيزول المرتفعة إلى اضطرابات نفسية مثل القلق أو الاكتئاب والأرق. كما يمكن أن تتدهور صحة العظام، مما يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بالكسور ^{[ 6 ]} .

تشمل الأعراض الكلاسيكية لمتلازمة كوشينغ زيادة سريعة في الوزن في منطقة البطن، وانتفاخ الوجه واحمراره (المعروف أيضًا باسم "وجه القمر")، وظهور حدبة في مؤخرة الرقبة نتيجة تراكم الدهون. وتشمل التغيرات الجلدية المصاحبة لمتلازمة كوشينغ ترقق الجلد وسهولة ظهور الكدمات، وظهور علامات التمدد وفرط التصبغ في ثنايا الجلد. ويمكن أن تؤدي التغيرات الهرمونية إلى نمو الشعرانية ، وظهور أنسجة الثدي لدى الذكور ، وانقطاع الدورة الشهرية لدى الإناث ، وقد يُصاب كلا الجنسين بالعقم.

يحدث خلل التنسج العصبي المحيطي الأولي غالبًا في أواخر الطفولة أو المراهقة، ^{[ 3 ]} وقد يكون لدى المرضى قصر قامة عن المتوسط، نتيجةً لكبح النمو المعتمد على هرمون ACTH. ^{[ 6 ]} وتنتشر هذه الحالة بين النساء بنسبة أعلى بكثير من الرجال، حيث يتم تشخيصها في سن أصغر. ^{[ 7 ]}

تبين أن متلازمة كارني المعقدة (CNC) هي مرض مصاحب لمتلازمة PPNAD لدى 66% من المرضى، وأن 94.29% من المرضى المصابين بمتلازمة PPNAD يعانون من هشاشة العظام/نقص كثافة العظام . ^{[ 4 ]}

عادةً ما يكون مرض اعتلال عضلة القلب الخلقي وراثيًا، ولكنه قد يحدث أيضًا بشكل متقطع. ^{[ 8 ]} من العلامات الظاهرة لهذا المرض فرط التصبغ الجلدي غير الطبيعي على شكل بقع . قد تظهر أيضًا أورام مخاطية على شكل كتل في الجلد والثدي، وغالبًا ما تتواجد في القلب، مما قد يؤدي إلى مشاكل قلبية وعائية متعددة. ^{[ 9 ]} يعاني معظم المصابين باعتلال عضلة القلب الخلقي الأولي من بعض هذه العلامات/الأعراض نظرًا للارتباط الوثيق بين هذا الاعتلال ومرض اعتلال عضلة القلب الخلقي.

يتميز مرض PPNAD بوجود عقيدات دقيقة مصبوغة صغيرة على قشرة الغدة الكظرية والتي غالباً ما تنتج الكورتيزول. ^{[ 4 ]}

السبب الرئيسي لمتلازمة فرط تنسج العقد القاعدية الخلقية المعزولة (PPNAD) هو طفرة في جين PRKAR1α ، الموجود على الكروموسوم 17q22-24، وهو الجين المسؤول عن ترميز الوحدة التنظيمية R1α لبروتين كيناز A (PKA) . توجد طفرات تعطيل غير متجانسة في جين PRKAR1α في 80% من مرضى متلازمة كوشينغ (CNC). ^{[ 4 ] [ 10 ]} يوجد أكثر من 117 طفرة في جين PRKAR1α يمكن أن تسبب متلازمة كوشينغ، ويؤدي العديد منها إلى ظهور كودونات توقف مبكرة ، مما ينتج عنه فقدان كامل لبروتين PRKAR1α. كما تم اكتشاف مرضى متلازمة كوشينغ لديهم بروتين PRKAR1α قصير بشكل غير طبيعي، تم الكشف عنه في الأورام وكريات الدم البيضاء ، نتيجة لطفرة في موقع الربط ، مما يؤدي إلى حذف الإكسون 6. ^{[ 11 ]} لذلك، يمكن أن يؤدي كل من قصور النسخة الواحدة وفقدان PRKAR1α الكامل إلى زيادة نشاط PKA الملاحظة لدى مرضى PPNAD، نتيجةً لاضطراب مسار إشارات أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي ( cAMP ). ^{[ 12 ]} تُعد إشارات cAMP مهمة في وظائف الغدد الصماء ونموها، ويمكن أن يؤدي اختلال تنظيمها إلى المرض. ^{[ 12 ]}

استخدم ساهوت-بارنولا وزملاؤه نموذجًا حيوانيًا (فئران) لحذف جين PRKAR1A بشكل مشروط من خلايا قشرة الغدة الكظرية ، ولاحظوا أن حذف هذا الجين أدى إلى الإصابة بمتلازمة كوشينغ المستقلة عن الغدة النخامية، بالإضافة إلى زيادة نشاط بروتين كيناز A (PKA). ^{[ 13 ]} تسبب فقدان R1α في فرط نشاط وتضخم الغدد الكظرية، من خلال عودة ظهور خلايا شبيهة بالخلايا الجنينية ذات عيوب في تجديد الخلايا داخل قشرة الغدة الكظرية لدى البالغين، مما أدى إلى نمو الأورام. يعكس هذا النموذج الحيواني (فئران معدلة وراثيًا) تطور متلازمة فرط نشاط الغدة الكظرية المستقلة عن الغدة النخامية (PPNAD) في الحالات البشرية. ^{[ 13 ]}

تم تحديد تعطيل إنزيم فوسفودايستراز 11 A4 ( PDE11A4 )، الموجود في الموقع 2q31-5، لدى مرضى PPNAD الذين لا يحملون طفرات في جين PRKAR1α . يُعدّ PDE11A4 أحد المشاركين في مسار إشارات cAMP. ^{[ 14 ]}

يتم التشخيص عادةً عن طريق الفحص النسيجي لتحديد أسباب متلازمة كوشينغ المشتبه بها. لا تنخفض مستويات الكورتيزول المرتفعة لدى مرضى فرط تنسج الغدة الكظرية العقدي الأولي (PPNAD) عند إعطاء الديكساميثازون ( اختبار تثبيط الديكساميثازون )، كما لا تُظهر صور الرنين المغناطيسي أو التصوير المقطعي المحوسب أي تشوهات في الغدة النخامية. ويؤكد قياس هرمون ACTH أن سبب متلازمة كوشينغ لدى المريض مستقل عن هرمون ACTH. تتسم متلازمة كوشينغ نفسها بطابع دوري، مما قد يزيد من صعوبة تشخيص فرط تنسج الغدة الكظرية العقدي الأولي، وقد لا تُكتشف العُقيدات الصغيرة على الغدد الكظرية في التصوير المقطعي المحوسب. ^{[ 7 ] [ 15 ]}

من الناحية النسيجية، يظهر داء PPNAD على شكل عقيدات صغيرة متعددة في قشرة الغدة الكظرية مع تصبغ سيتوبلازمي وضمور قشري بين العقيدات. ^{[ 4 ]}

قد يكون تشخيص فرط تنسج الغدة الكظرية الثنائي الجانب صعبًا قبل الجراحة، إذ قد تتباين نتائج التصوير المقطعي المحوسب، فقد تبدو طبيعية أو تشير إلى آفات أحادية الجانب في الغدة الكظرية، مما يعيق التشخيص الصحيح. وقد يكون التصوير الومضاني باستخدام NP-59 مفيدًا بشكل خاص في تحديد ما إذا كان المرض ثنائي الجانب. ^{[ 16 ]}

لا تُعدّ الدراسات الجينية ضرورية للتشخيص لوجود مؤشرات تشخيصية واضحة في الفحص العياني والنسيجي، إذ يمكن رؤية العُقيدات بوضوح في كلتا الحالتين. وقد ثبت أن وجود تاريخ عائلي إيجابي لفرط تنسج الغدة الكظرية الأولي المرتبط بفرط تنسج الغدة الكظرية الأولي يرتبط بنتائج نسيجية غير طبيعية، مثل الانقسامات الخلوية، مما قد يُعيق التشخيص. وعندما لا يُظهر التصوير المقطعي المحوسب للبطن والتصوير بالرنين المغناطيسي للحفرة النخامية أي تشوهات واضحة، يُمكن إجراء استئصال الغدة الكظرية . ^{[ 15 ]}

بعد التشخيص، من المهم مراقبة المرضى باستمرار. العلاج الأكثر شيوعًا لمتلازمة فرط نشاط الغدة الكظرية الخلقي الأولي هو العلاج التعويضي واستئصال الغدتين الكظريتين بالمنظار؛ وهي العملية التي يتم فيها إزالة كلتا الغدتين الكظريتين من خلال شق صغير. ^{[ 2 ]}

سيتم وصف علاج تعويضي بالستيرويدات المعدنية القشرية والجلوكوكورتيكويدية للمرضى الذين خضعوا لعملية استئصال الغدة الكظرية للحفاظ على مستوياتها الفسيولوجية. ^{[ 17 ] [ 18 ]}