كيمياء العمليات

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 14 صور
الموسوعة الحرة

تُعنى كيمياء العمليات، وهي فرع من فروع الكيمياء الصيدلانية، بتطوير وتحسين مخططات التخليق وإجراءات المصانع التجريبية لتصنيع المركبات في مرحلة تطوير الأدوية . وتختلف كيمياء العمليات عن الكيمياء الطبية ، التي تُعنى بتصميم وتخليق الجزيئات على نطاق صغير في المراحل المبكرة لاكتشاف الأدوية .

يهتم الكيميائيون الطبيون بشكل أساسي بتخليق عدد كبير من المركبات بأسرع وقت ممكن انطلاقًا من وحدات بناء كيميائية سهلة التعديل (عادةً لدراسات العلاقة بين التركيب والنشاط ). وبشكل عام، فإن نطاق التفاعلات المستخدمة في كيمياء الاكتشاف محدود نوعًا ما (على سبيل المثال، تفاعل بوخوالد-هارتويغ للأمينة ، وتفاعل سوزوكي ، والأمينة الاختزالية هي تفاعلات شائعة ). [ 1 ] في المقابل، يُكلف كيميائيو العمليات بتحديد عملية كيميائية آمنة، وفعالة من حيث التكلفة والجهد، وصديقة للبيئة، وقابلة للتكرار ، من بين اعتبارات أخرى. في كثير من الأحيان، عند البحث عن أقصر مسار تخليقي وأكثره كفاءة، يتعين على كيميائيي العمليات ابتكار حلول تخليقية إبداعية تُغني عن عمليات التلاعب المكلفة بالمجموعات الوظيفية وخطوات الأكسدة والاختزال .

يركز هذا المقال حصراً على العمليات الكيميائية والتصنيعية المرتبطة بإنتاج الأدوية ذات الجزيئات الصغيرة . تمثل المنتجات الطبية البيولوجية (المعروفة باسم "الأدوية البيولوجية") نسبة متزايدة من العلاجات المعتمدة. بالإضافة إلى ذلك، سيتم التطرق بإيجاز إلى العديد من العوامل المعقدة المرتبطة بهندسة المصانع الكيميائية (مثل نقل الحرارة وتصميم المفاعلات ) وتركيب الأدوية .

اعتبارات في كيمياء العمليات

تُعدّ الكفاءة الاقتصادية ذات أهمية قصوى في كيمياء العمليات، وبالتالي، فهي محور التركيز عند دراسة مسارات التخليق في المصانع التجريبية . تُعرف المادة الدوائية التي تُصنّع قبل التركيبة عادةً باسم المكون الصيدلاني الفعال (API)، وسنستخدم هذا المصطلح هنا. يمكن تقسيم تكلفة إنتاج المكون الصيدلاني الفعال إلى عنصرين: "تكلفة المواد" و"تكلفة التحويل". [ 2 ] كما ينبغي تقييم الأثر البيئي والبيئي لعملية التخليق باستخدام مقياس مناسب (مثل EcoScale).

سيحقق المسار الكيميائي الأمثل نتائج جيدة في كل من هذه المعايير، ولكن من المتوقع وجود بعض التنازلات. وقد وضعت معظم أقسام الكيمياء والتصنيع في شركات الأدوية الكبرى مخططات كمية موزونة لقياس جاذبية مسار تصنيعي معين مقارنةً بغيره. ونظرًا لأن التكلفة عامل رئيسي، فإن تكلفة المواد والإنتاجية الكمية والزمنية تُعطى عادةً وزنًا كبيرًا.

تكلفة المواد

تُمثل تكلفة المواد في أي عملية كيميائية مجموع تكاليف جميع المواد الخام، والمواد الوسيطة، والكواشف، والمذيبات، والمحفزات التي يتم شراؤها من موردين خارجيين. وقد تؤثر تكاليف المواد على اختيار مسار تصنيعي دون غيره، أو على قرار الاستعانة بمصادر خارجية لإنتاج مادة وسيطة.

تكلفة التحويل

تُعدّ تكلفة تحويل العملية الكيميائية أحد عوامل كفاءتها الإجمالية، سواءً من حيث المواد أو الوقت، بالإضافة إلى قابليتها للتكرار. ويمكن قياس كفاءة العملية الكيميائية من خلال اقتصاد الذرات، والإنتاجية، وحجم الإنتاج في الوقت المحدد، والعامل البيئي (عامل E)، بينما يمكن تقييم قابليتها للتكرار باستخدام مقياس مستوى جودة الخدمة (QSL) ومؤشر التميز في العملية (PEI).

مثال توضيحي لاقتصاد الذرات باستخدام إعادة ترتيب كلايسن وتفاعل ويتيج.

الاقتصاد الذري

يُعرَّف اقتصاد الذرات في التفاعل بأنه عدد الذرات من المواد الأولية التي تُدمج في المنتج النهائي. ويمكن اعتبار اقتصاد الذرات مؤشراً على "كفاءة" مسار التخليق الكيميائي. [ 3 ]

أهـ=MW(المنتج)∑الوزن الجزيئي (المواد الخام)×100%{\displaystyle AE={\frac {\text{MW(product)}}{\sum {\text{MW(raw materials)}}}}\times 100\%}

فعلى سبيل المثال، يُعدّ كلٌّ من إعادة ترتيب كلايسن وإضافة ديلز-ألدر الحلقية مثالين على تفاعلات اقتصادية ذرية بنسبة 100%. في المقابل، يتميز تفاعل فيتيج النموذجي باقتصاد ذري ​​ضعيف للغاية (20% فقط في المثال الموضح).

ينبغي تصميم مسارات التخليق الكيميائي بحيث يتم تحقيق أقصى قدر من كفاءة استخدام الذرات في كامل عملية التخليق. ونتيجة لذلك، يُنصح بتجنب استخدام الكواشف "المكلفة" مثل مجموعات الحماية ومجموعات المغادرة ذات الوزن الجزيئي العالي قدر الإمكان. تُعد قيمة كفاءة استخدام الذرات التي تتراوح بين 70 و90 بالمئة مثالية لتخليق المادة الفعالة، ولكن قد يكون من غير العملي أو المستحيل الوصول إلى بعض الأهداف المعقدة ضمن هذا النطاق. ومع ذلك، تُعد كفاءة استخدام الذرات مقياسًا جيدًا لمقارنة مسارين لتخليق الجزيء نفسه.

أَثْمَر

يُعرَّف المردود بأنه كمية المنتج المُتحصَّل عليها في تفاعل كيميائي. ويُعدّ المردود ذو الأهمية العملية في كيمياء العمليات هو المردود المعزول، أي مردود المنتج المعزول بعد جميع خطوات التنقية. في عملية تصنيع المادة الفعالة النهائية، يُتوقع الحصول على مردود معزول بنسبة 80% أو أكثر لكل خطوة من خطوات التصنيع. ويعتمد تعريف المردود المقبول كليًا على أهمية المنتج وكيفية تكامل التقنيات المتاحة لضمان تطبيقها بكفاءة؛ ويُطلق على المردود الذي يقترب من 100% اسم المردود الكمي، بينما يُعتبر المردود الذي يزيد عن 90% مردودًا ممتازًا بشكل عام. [ 4 ]

مثال توضيحيالعائد الإجماليالتركيب الخطيأ→85%ب→85%ج→85%منتج61.4%التركيب التقاربيأ→85%بد→85%هـ}⟶منتج72.3%{\displaystyle {\begin{array}{|r|r|r|}\hline &{\text{Illustrative Example}}&{\text{Overall Yield}}\\\hline \color {BrickRed}{\text{Linear Synthesis}}&{\ce {A ->[85\%] B ->[85\%] C ->[85\%] Product}}&\color {BrickRed}{61.4\%}\\\hline \color {PineGreen}{\text{Convergent Synthesis}}&\left.{\begin{matrix}{\ce {A ->[85\%] B}}\\{\ce {D ->[85\%] E}}\end{matrix}}\quad \right\}{\ce {-> Product}}&\color {PineGreen}{72.3\%}\\\hline \end{array}}}

تُستخدم عدة استراتيجيات في تصميم مسار عملية التصنيع لضمان الحصول على مردود إجمالي كافٍ للمنتج الصيدلاني. أولها مفهوم التخليق التقاربي . بافتراض مردود جيد جدًا إلى ممتاز في كل خطوة من خطوات التخليق، يمكن تعظيم المردود الإجمالي لتفاعل متعدد الخطوات من خلال دمج عدة وسائط رئيسية في مرحلة متأخرة، يتم تحضيرها بشكل مستقل عن بعضها البعض.

تتمثل إحدى الاستراتيجيات الأخرى لزيادة العائد المعزول (وكذلك كفاءة الوقت) في مفهوم التخليق التلسكوبي (أو ما يُسمى بالتخليق في وعاء واحد). يصف هذا النهج عملية حذف خطوات المعالجة والتنقية من سلسلة التفاعلات، وذلك عادةً بإضافة الكواشف بالتتابع إلى المفاعل. وبهذه الطريقة، يمكن تجنب الخسائر غير الضرورية الناتجة عن هذه الخطوات.

وأخيرًا، ولتقليل التكلفة الإجمالية، ينبغي تصميم الخطوات التركيبية التي تتضمن كواشف أو مذيبات أو محفزات باهظة الثمن في مسار العملية في مرحلة متأخرة قدر الإمكان، وذلك لتقليل كمية الكواشف المستخدمة.

في بيئة مصنع تجريبي أو مصنع إنتاج، يمكن أن يؤثر معدل الإنتاج بشكل كبير على تكلفة المواد اللازمة لتصنيع المادة الفعالة، لذا فإن التخطيط الدقيق لمسار فعال وضبط ظروف التفاعل بدقة أمران بالغا الأهمية. بعد اختيار مسار التصنيع، يُخضع كيميائيو العمليات كل خطوة لتحسين شامل لزيادة معدل الإنتاج الإجمالي إلى أقصى حد. عادةً ما يشير انخفاض معدل الإنتاج إلى تكوّن منتجات جانبية غير مرغوب فيها، مما قد يثير مخاوف في العملية التنظيمية ويشكل تحديات لعمليات تنظيف المفاعل.

مستوى الصوت - وقت الإخراج

يمثل معدل إنتاج الحجم والزمن (VTO) لعملية كيميائية تكلفة تشغيل مفاعل كيميائي لعملية معينة أو لتصنيع مادة فعالة دوائية محددة. على سبيل المثال، يشير معدل VTO المرتفع إلى أن خطوة تصنيعية معينة مكلفة من حيث "ساعات المفاعل" المستخدمة لإنتاج كمية محددة من المادة. رياضياً، يُحسب معدل VTO لعملية معينة بضرب الحجم الإجمالي لجميع المفاعلات (م³ ) المشغولة في عدد الساعات لكل دفعة، ثم قسمة الناتج لتلك الدفعة من المادة الفعالة الدوائية أو الوسيطة (مقاساً بالكيلوغرام).

VTO=الحجم الاسمي لجميع المفاعلات[م3]*الوقت لكل دفعة[ح]الناتج لكل خطوة[كيلوغرام]{\displaystyle {\text{VTO}}={\frac {{\text{nominal volume of all reactors}}[{\ce {m}}^{3}]*{\text{time per batch}}[{\ce {h}}]}{{\text{output per step}}[{\ce {kg}}]}}}

فعلى سبيل المثال، تستهدف مجموعة كيمياء العمليات في شركة بوهرينجر إنجلهايم قيمة VTO أقل من 1 لأي ​​خطوة تركيبية أو عملية كيميائية معينة.

بالإضافة إلى ذلك، يمكن حساب تكلفة التحويل الخام لتصنيع المادة الفعالة (بالدولار لكل دفعة) من خلال تحليل التكلفة والعائد، مع الأخذ في الاعتبار تكلفة التشغيل والقدرة الإنتاجية المتاحة لمفاعل معين. في كثير من الأحيان، بالنسبة للمواد الفعالة ذات الأحجام الكبيرة، يكون من الأجدى اقتصاديًا إنشاء مصنع إنتاج مخصص بدلاً من استخدام مساحة في مصانع تجريبية أو مصانع تصنيع عامة.

العامل البيئي ( العامل البيئي ) وكثافة كتلة العملية (PMI)

يهدف هذان المقياسان، اللذان يقيسان الأثر البيئي للتفاعل الكيميائي، إلى رصد التكلفة المتزايدة والكبيرة للتخلص من النفايات في عملية التصنيع. ويُحسب معامل الأثر البيئي لعملية تصنيع المادة الفعالة الدوائية (API) بأكملها من خلال نسبة إجمالي كتلة النفايات المتولدة في عملية التصنيع إلى كتلة المنتج المعزول.

هـ=∑كتلة من النفاياتكتلة المنتج المعزول=∑كتلة المواد-كتلة المنتج المعزولكتلة المنتج المعزول{\displaystyle E={\frac {\sum {\text{mass of waste}}}{\text{mass of isolated product}}}={\frac {\sum {\text{mass of materials}}-{\text{mass of isolated product}}}{\text{mass of isolated product}}}}

يحسب مقياس مماثل، وهو كثافة كتلة العملية (PMI)، نسبة الكتلة الإجمالية للمواد إلى كتلة المنتج المعزول.

مدير المشروع=∑كتلة الموادكتلة المنتج المعزول=هـ+1{\displaystyle {\text{PMI}}={\frac {\sum {\text{mass of materials}}}{\text{mass of isolated product}}}=E+1}

في كلا المقياسين، تُحتسب جميع المواد المستخدمة في جميع خطوات التخليق، بما في ذلك مذيبات التفاعل والمعالجة، والكواشف، والمحفزات، حتى لو أُعيد تدوير المذيبات أو المحفزات عمليًا. قد تنشأ تناقضات في حسابات معامل E أو مؤشر PMI عند اختيار مراعاة النفايات المرتبطة بتخليق المواد الوسيطة المُستعان بمصادر خارجية أو الكواشف الشائعة. إضافةً إلى ذلك، يُتجاهل الأثر البيئي للنفايات المُتولّدة في هذا الحساب؛ لذا، تم ابتكار مقياس حاصل التأثير البيئي (EQ)، الذي يضرب معامل E في "حاصل التأثير السلبي" المرتبط بمختلف أنواع النفايات. يُعتبر أي هدف معقول لمعامل E أو مؤشر PMI لخطوة تخليقية واحدة أي قيمة بين 10 و40.

مستوى جودة الخدمة (QSL)

يتعلق الاعتباران الأخيران لـ"تكلفة التحويل" بإمكانية تكرار تفاعل معين أو مسار تصنيع المادة الفعالة. يُعد مستوى خدمة الجودة (QSL) مقياسًا لإمكانية تكرار جودة المادة الوسيطة المعزولة أو المادة الفعالة النهائية. ورغم أن تفاصيل حساب هذه القيمة دقيقة نوعًا ما وغير مهمة لأغراض هذه المقالة، إلا أن الحساب يتضمن في جوهره نسبة الدفعات ذات الجودة المرضية إلى إجمالي عدد الدفعات. ويُعتبر مستوى خدمة الجودة المستهدف معقولًا، ويتراوح بين 98 و100 بالمئة.

مؤشر التميز في العمليات (PEI)

على غرار مؤشر جودة الخدمة (QSL)، يُعد مؤشر التميز في العملية (PEI) مقياسًا لإمكانية تكرار العملية. إلا أنه هنا، يتم تقييم متانة الإجراء من حيث الإنتاجية وزمن دورة العمليات المختلفة. ويُعرَّف إنتاج مؤشر التميز في العملية (PEI) على النحو التالي:

عائد جزيرة الأمير إدوارد=متوسط ​​المحصول⋅100%إنتاجية مستوى الطموح=متوسط ​​المحصول⋅100%متوسط ​​المحصول+أفضل إنتاجية2{\displaystyle {\text{PEI yield}}={\frac {{\text{average yield}}\cdot 100\%}{\text{aspiration level yield}}}={\frac {{\text{average yield}}\cdot 100\%}{\frac {{\text{median yield}}+{\text{best yield}}}{2}}}}

عمليًا، إذا كانت العملية ذات إنتاجية عالية وتوزيع ضيق لنتائج الإنتاج، فإن مؤشر كفاءة الإنتاج (PEI) يجب أن يكون مرتفعًا جدًا. أما العمليات التي يصعب تكرارها، فقد يكون لها مستوى إنتاجية أعلى ومتوسط ​​إنتاجية أقل، مما يؤدي إلى انخفاض مؤشر كفاءة الإنتاج.

وبالمثل، يمكن تعريف وقت دورة PEI على النحو التالي:

زمن دورة PEI=وقت دورة مستوى الاستنشاق⋅100%متوسط ​​وقت الدورة=متوسط ​​زمن الدورة+أفضل وقت للدورة2⋅100%متوسط ​​وقت الدورة{\displaystyle {\text{PEI cycle time}}={\frac {{\text{aspiration level cycle time}}\cdot 100\%}{\text{average cycle time}}}={\frac {{\frac {{\text{median cycle time}}+{\text{best cycle time}}}{2}}\cdot 100\%}{\text{average cycle time}}}}

في هذا التعبير، تُعكس المصطلحات لتعكس أهمية تقليل أوقات الدورات (بدلاً من زيادة الإنتاجية). قد يكون تكرار أوقات الدورات للعمليات الحرجة، مثل التفاعل أو الطرد المركزي أو التجفيف، أمرًا بالغ الأهمية إذا كانت هذه العمليات تُحدد معدل الإنتاج في بيئة المصنع. على سبيل المثال، إذا كانت خطوة العزل صعبة أو بطيئة بشكل خاص، فقد تُصبح عنق الزجاجة في عملية تصنيع المادة الفعالة، وفي هذه الحالة يصبح تكرار هذه العملية وتحسينها أمرًا بالغ الأهمية.

بالنسبة لعملية تصنيع المواد الصيدلانية الفعالة، يجب أن تستهدف جميع مقاييس PEI (الإنتاجية وأوقات الدورة) نسبة تتراوح بين 98 و 100 بالمائة.

إيكوسكيل

في عام 2006، طوّر فان أكن وآخرون [ 5 ] إطارًا كميًا لتقييم سلامة وتأثير العمليات الكيميائية على البيئة، مع إيلاء أهمية طفيفة للاعتبارات العملية والاقتصادية. وقد عدّل باحثون آخرون هذا المقياس البيئي (EcoScale) بإضافة أو حذف أو تعديل أوزان معايير مختلفة. ومن بين العوامل الأخرى، يأخذ المقياس البيئي في الحسبان سمية المواد الكيميائية المستخدمة، وقابليتها للاشتعال، وثباتها ضد الانفجار، وأي ظروف تفاعل غير قياسية أو يحتمل أن تكون خطرة (مثل الضغط المرتفع أو الجو الخامل)، ودرجة حرارة التفاعل. بعض معايير المقياس البيئي تتكرر مع معايير سبق النظر فيها (مثل عامل E).

دراسات حالة اصطناعية

مثبط بروتياز فيروس التهاب الكبد الوبائي سي من شركة بوهرينغر إنجلهايم (BI 201302)

تُعدّ عملية تكوين الحلقات الكبيرة تحديًا متكررًا لكيميائيي العمليات، وقد طوّرت شركات الأدوية الكبرى استراتيجيات مبتكرة للتغلب على هذه القيود المتأصلة. ومن الأمثلة المثيرة للاهتمام في هذا المجال، تطوير مثبطات جديدة لبروتياز NS3 لعلاج مرضى التهاب الكبد الوبائي سي من قِبل علماء في شركة بوهرينغر إنجلهايم . [ 6 ] كُلِّف فريق كيمياء العمليات في بوهرينغر إنجلهايم بتطوير مسار أرخص وأكثر كفاءة لإنتاج مثبط NS3 النشط BI 201302، وهو نظير قريب لـ BILN 2061. وقد تم تحديد عيبين رئيسيين على الفور في مسار التوسع الأولي لإنتاج BILN 2061، كما هو موضح في المخطط أدناه. [ 7 ] وقد مثّلت خطوة تكوين الحلقات الكبيرة أربعة تحديات متأصلة في تفاعل التبادل المتقاطع .

  1. عادةً ما يكون التخفيف العالي ضروريًا لمنع التضاعف غير المرغوب فيه وتكوين القليل من جزيئات المادة الأولية ثنائية الإين. مع ذلك، في بيئة المصنع التجريبي، يؤدي عامل التخفيف العالي إلى انخفاض الإنتاجية، وارتفاع تكاليف المذيبات، وزيادة تكاليف النفايات.
  2. تبين أن استخدام كمية كبيرة من المحفز ضروري لإتمام تفاعل إغلاق الحلقة المتبادلة . ونظرًا لارتفاع تكاليف ترخيص محفز الروثينيوم المستخدم ( محفز هوفيدا من الجيل الأول )، كان استخدام كمية كبيرة منه مكلفًا للغاية. وقد تم بحث إمكانية إعادة تدوير المحفز، ولكن تبين أنها غير عملية.
  3. تطلّب إتمام التفاعل أوقات تفاعل طويلة نظرًا لبطء حركية التفاعل باستخدام المحفز المُختار. وقد افترض الباحثون إمكانية التغلب على هذا القيد باستخدام محفز أكثر فعالية. إلا أنه على الرغم من أن محفزات هوفيدا وغروبس من الجيل الثاني كانت أكثر فعالية حركيًا من محفزات الجيل الأول، إلا أن التفاعلات التي استخدمت هذه المحفزات أنتجت كميات كبيرة من المنتجات الثنائية والمتعددة الوحدات.
  4. خطر حدوث عملية التماثل الفراغي في ظروف تفاعل التبادل المتقاطع. أجرى فريق كيمياء العمليات في شركة بوهرينغر إنجلهايم دراسات ميكانيكية مستفيضة أظهرت أن التماثل الفراغي يحدث على الأرجح عبر وسيط روثينا سيكلوبنتين. [ 8 ] علاوة على ذلك، فإن محفز هوفيدا المستخدم في هذه الطريقة يقلل من خطر التماثل الفراغي مقارنةً بمحفز جروبس المماثل.

بالإضافة إلى ذلك، تم تحديد تسلسل S N 2 المزدوج النهائي لتثبيت حلقة الكينولين غير المتجانسة على أنه عدم كفاءة ثانوية في المسار التركيبي.

كشف تحليل تفاعل التبادل المتقاطع أن بنية المركب الأولي غير الحلقي تؤثر بشكل كبير على تكوين الثنائيات والبوليمرات في مزيج التفاعل. ومن خلال إضافة مجموعة حماية Boc إلى ذرة نيتروجين الأميد C-4، تمكن كيميائيو شركة بوهرينغر إنجلهايم من نقل موقع بدء التفاعل من جزء فينيل سيكلوبروبان إلى جزء حمض النونينويك، مما أدى إلى تحسين معدل التفاعل داخل الجزيء وتقليل خطر التماثل الفراغي. بالإضافة إلى ذلك، تم استبدال المحفز المستخدم من محفز هوفيدا باهظ الثمن من الجيل الأول بمحفز جريلا الأكثر تفاعلية والأقل تكلفة. [ 9 ] سمحت هذه التعديلات لكيميائيي العمليات بإجراء التفاعل بتخفيف قياسي يتراوح بين 0.1 و0.2 مولار، نظرًا للانخفاض الكبير في معدلات تفاعلات التثني والتعدد المتنافسة.

بالإضافة إلى ذلك، تصور فريق كيمياء العمليات استراتيجية S<sub> N </sub>Ar لإدخال حلقة الكينولين غير المتجانسة، بدلاً من استراتيجية S<sub> N</sub> 2 التي استخدموها في تخليق BILN 2061. وقد منع هذا التعديل الحاجة إلى الانقلاب المزدوج غير الفعال من خلال الحفاظ على التكوين الفراغي في الموضع C-4 من جزء الهيدروكسي برولين. [ 10 ]

من المثير للاهتمام دراسة هذه الحالة من منظور تحويل الفينول إلى أوليفينات. في تفاعل التبادل المتقاطع غير المُحسَّن باستخدام محفز جريلا عند تركيز 0.01 مولار من ثنائي الإين، بلغت نسبة مردود التفاعل 82% بعد 48 ساعة من التفاعل والمعالجة. وقد أنتج مفاعل سعته 6 أمتار مكعبة، مملوء بنسبة 80% من سعته، 35  كيلوغرامًا من المنتج المطلوب. بالنسبة للتفاعل غير المُحسَّن:

VTO=6 م3×48 ح35 كيلوغرام=8.2 م3⋅ ساعة / كجم{\displaystyle {\text{VTO}}={\frac {6{\text{ m}}^{3}\times 48{\text{ h}}}{35{\text{ kg}}}}=8.2{\text{ m}}^{3}\cdot {\text{ h / kg}}}

اعتُبرت قيمة VTO هذه مرتفعة للغاية، وكان من الضروري استثمار مبلغ كبير في مصنع مخصص حتى قبل بدء المرحلة الثالثة من التجارب السريرية لهذه المادة الفعالة، نظرًا للطلب السنوي المتوقع الكبير عليها. ولكن بعد تطوير التفاعل وتحسينه، تمكن فريق العمليات من رفع مردود التفاعل إلى 93% بعد ساعة واحدة فقط (بالإضافة إلى 12 ساعة لمعالجة المواد وتنظيف المفاعل) عند تركيز ثنائي الإين 0.2 مولار. مع هذه التعديلات، أنتج مفاعل سعته 6 أمتار مكعبة، مملوء بنسبة 80% من سعته، 799  كيلوغرامًا من المنتج المطلوب. بالنسبة لهذا التفاعل المُحسَّن:

VTO=6 م3×13 ح799 كيلوغرام=0.1 م3⋅ ساعة / كجم{\displaystyle {\text{VTO}}={\frac {6{\text{ m}}^{3}\times 13{\text{ h}}}{799{\text{ kg}}}}=0.1{\text{ m}}^{3}\cdot {\text{ h / kg}}}

وهكذا، بعد التحسين، أصبحت هذه الخطوة التركيبية أقل تكلفة من حيث المعدات والوقت وأكثر عملية للتنفيذ في منشأة تصنيع قياسية، مما يلغي الحاجة إلى استثمار مكلف في مصنع جديد مخصص.

مواضيع إضافية

التحفيز بالمعادن الانتقالية والتحفيز العضوي

التحفيز الحيوي والهندسة الإنزيمية

في الآونة الأخيرة، اعتمد كيميائيو العمليات الصيدلانية الكبرى بشكل كبير على تطوير التفاعلات الإنزيمية لإنتاج لبنات بناء كيرالية مهمة لتخليق المواد الصيدلانية الفعالة. وقد تم توظيف وهندسة العديد من فئات الإنزيمات الطبيعية المختلفة لتطبيقات كيمياء العمليات الصيدلانية. وتأتي أوسع نطاقات التطبيقات من الكيتوريدوكتازات والترانسامينازات ، ولكن هناك أمثلة معزولة من الهيدرولازات ، والألدولازات ، والإنزيمات المؤكسدة، والإسترازات، والديهالوجينازات ، وغيرها . [ 11 ]

يُعدّ استخدام التحفيز الحيوي في كيمياء العمليات اليوم أحد أبرز تطبيقاته في تصنيع دواء جانوفيا® ، وهو مثبط لإنزيم DPP-4 طورته شركة ميرك لعلاج داء السكري من النوع الثاني . تضمنت طريقة التصنيع التقليدية تكوين الإينامين في مرحلة متأخرة، يليه هدرجة غير متماثلة محفزة بالروديوم للحصول على المادة الفعالة سيتاغليبتين . إلا أن هذه الطريقة عانت من عدة قيود، منها الحاجة إلى إجراء التفاعل تحت ضغط عالٍ من الهيدروجين، والتكلفة العالية للمحفزات المعدنية الانتقالية، وصعوبة معالجة الكربون لإزالة آثار المحفز، وعدم كفاية الانتقائية الفراغية، مما استلزم إعادة التبلور قبل تكوين الملح النهائي. [ 12 ] [ 13 ]

مقارنة بين المسارات الكيميائية والحيوية لتصنيع سيتاغليبتين.
مقارنة بين المسارات الكيميائية والحيوية لتصنيع سيتاغليبتين.

تعاقد قسم كيمياء العمليات في شركة ميرك مع شركة كوديكسيس ، وهي شركة متوسطة الحجم متخصصة في التحفيز الحيوي، لتطوير عملية أمينة اختزالية حيوية واسعة النطاق للخطوة الأخيرة من عملية تصنيع سيتاغليبتين. قامت كوديكسيس بهندسة إنزيم ناقل أمين من بكتيريا أرثروباكتر من خلال 11 جولة من التطور الموجه. احتوى ناقل الأمين المُهندس على 27 طفرة نقطية فردية، وأظهر نشاطًا يفوق نشاط الإنزيم الأصلي بأربعة أضعاف. بالإضافة إلى ذلك، تم هندسة الإنزيم للتعامل مع تركيزات عالية من الركيزة (100 غ/لتر) وتحمل المذيبات العضوية والكواشف والمنتجات الثانوية لتفاعل نقل الأمين. نجح هذا المسار الحيوي في تجنب قيود مسار الهدرجة المحفزة كيميائيًا: فقد تم الاستغناء عن متطلبات إجراء التفاعل تحت ضغط عالٍ، وإزالة المحفز الزائد عن طريق المعالجة بالكربون، وإعادة بلورة المنتج بسبب عدم كفاية الانتقائية الفراغية، وذلك باستخدام المحفز الحيوي. حصلت شركتا ميرك وكوديكسيس على جائزة التحدي الرئاسي للكيمياء الخضراء في عام 2010 لتطوير هذا المسار التحفيزي الحيوي نحو جانوفيا®. [ 14 ]

التصنيع المستمر/التدفقي

شهدت السنوات الأخيرة تقدماً ملحوظاً في تطوير وتحسين مفاعلات التدفق لتخليق المواد الكيميائية على نطاق صغير ( وقد قادت مجموعة جاميسون في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ومجموعة لي في جامعة كامبريدج، من بين جهات أخرى، جهوداً رائدة في هذا المجال). مع ذلك، كان قطاع صناعة الأدوية بطيئاً في تبني هذه التقنية لعمليات التخليق واسعة النطاق. لكن بالنسبة لبعض التفاعلات، قد توفر المعالجة المستمرة مزايا واضحة مقارنةً بالمعالجة الدفعية من حيث السلامة والجودة والإنتاجية.

تتضمن إحدى دراسات الحالة ذات الأهمية الخاصة تطوير عملية مستمرة بالكامل من قِبل فريق كيمياء العمليات في شركة إيلي ليلي، وذلك لإجراء هدرجة غير متماثلة بهدف الوصول إلى وسيط رئيسي في تصنيع LY500307، [ 15 ] وهو ناهض قوي لمستقبلات الإستروجين بيتا (ERβ) يخضع حاليًا للتجارب السريرية لعلاج مرضى الفصام ، بالإضافة إلى نظام علاجي بالأدوية المضادة للذهان التقليدية. في هذه الخطوة التركيبية الرئيسية، يُستخدم محفز الروديوم الكيرالي للاختزال الانتقائي للإنانتيومرات للأوليفين رباعي الاستبدال. بعد تحسينات مكثفة، تبيّن أنه لتقليل كمية المحفز إلى مستوى عملي تجاريًا، يتطلب التفاعل ضغط هيدروجين يصل إلى 70 ضغطًا جويًا. يبلغ الحد الأقصى لضغط المفاعل الكيميائي القياسي حوالي 10 ضغط جوي، على الرغم من إمكانية الحصول على مفاعلات دفعية عالية الضغط بتكلفة رأسمالية كبيرة للتفاعلات التي تصل إلى 100 ضغط جوي. وبالنسبة للمواد الصيدلانية الفعالة (API) في المراحل المبكرة من التطوير الكيميائي، فإن مثل هذا الاستثمار ينطوي بوضوح على مخاطر كبيرة.

كان من بين المخاوف الإضافية أن ناتج الهدرجة يتميز بنقطة انصهار غير مواتية ، مما حال دون عزل المركب الوسيط الخام بنسبة نقاء ضوئي تزيد عن 94% باستخدام عملية الدفعات. وبسبب هذا القيد، تضمنت عملية تصنيع المركب LY500307 بالضرورة خطوة تبلور مضبوطة حركيًا بعد الهدرجة لرفع نقاء المركب الوسيط قبل الأخير إلى أكثر من 99%.

مقارنة بين عمليات الدفعات وعمليات التدفق المستمر فيما يتعلق بـ LY500307.
مقارنة بين عمليات الدفعات وعمليات التدفق المستمر فيما يتعلق بـ LY500307.

نجح فريق كيمياء العمليات في شركة إيلي ليلي في تطوير عملية مستمرة بالكامل لإنتاج هذا المركب الوسيط قبل الأخير، بما في ذلك وحدات التفاعل والمعالجة والتبلور المُتحكم فيه حركيًا (الاعتبارات الهندسية الكامنة وراء هذه الجهود تتجاوز نطاق هذه المقالة). من مزايا مفاعلات التدفق إمكانية استخدام أنابيب الضغط العالي في الهدرجة وغيرها من التفاعلات عالية الضغط. ونظرًا لإلغاء حيز الهواء في مفاعل الدفعات، يتم التغلب على العديد من مخاوف السلامة المرتبطة بإجراء تفاعلات الضغط العالي باستخدام مفاعل العمليات المستمرة. بالإضافة إلى ذلك، صُممت وحدة إزالة المنتج المختلط المعلق ثنائي المراحل (MSMPR) للتبلور المستمر والقابل للتطوير والمتحكم فيه حركيًا للمنتج، مما أتاح عزله بنسبة نقاء ضوئي تزيد عن 99%، وبالتالي الاستغناء عن خطوة التبلور الإضافية في مفاعل الدفعات.

أتاحت هذه العملية المستمرة  إنتاج 144 كيلوغرامًا من المادة الوسيطة الرئيسية بنسبة 86%، وهي نسبة مماثلة لنسبة 90% التي يتم الحصول عليها باستخدام عملية الدفعات. وقد حقق مفاعل التدفق التجريبي هذا، بسعة 73 لترًا (يشغل مساحة أقل من 0.5 متر مكعب )، نفس الإنتاجية الأسبوعية التي تحققها عملية الدفعات النظرية في مفاعل بسعة 400 لتر. ولذلك، تُظهر عملية التدفق المستمر مزايا في السلامة والكفاءة (إذ تُغني عن الحاجة إلى التبلور الدفعي) والإنتاجية، مقارنةً بعملية الدفعات النظرية.

معاهد البحوث الأكاديمية في كيمياء العمليات

معهد أبحاث وتطوير العمليات ، جامعة ليدز

مراجع

  1. ↑ رافلي، إس دي؛ جوردان، إيه إم (2011). "أدوات الكيميائي الطبي: تحليل للتفاعلات المستخدمة في البحث عن المرشحين الدوائيين". مجلة الكيمياء الطبية . 54 (10): 3451-3479 . doi : 10.1021/jm200187y . PMID 21504168 . 
  2. ↑ داش، ر.؛ سونغ، ج. ج.؛ روشانغار، ف.؛ سامستاغ، و.؛ سيناياكي، س. هـ. (2012). "المعايير الثمانية التي تحدد عملية تصنيع كيميائية جيدة". بحوث وتطوير العمليات العضوية 16 (11): 1697-1706 . doi : 10.1021/op300144g .
  3. ↑ تروست، ب.م. (1991). "اقتصاد الذرة - بحث عن الكفاءة التركيبية". مجلة ساينس . 254 (5037): 1471-1477 . رمز Bibcode : 1991Sci...254.1471T . doi : 10.1126/science.1962206 . PMID 1962206 . 
  4. ↑ من منظور أكاديمي، يصففورنيس وآخرون في كتاب فوغل للكيمياء العضوية العملية ، العوائد التي تقارب 100% بأنها كمية ، والعوائد التي تزيد عن 90% بأنها ممتازة ، والعوائد التي تزيد عن 80% بأنها جيدة جدًا ، والعوائد التي تزيد عن 70% بأنها جيدة ، والعوائد التي تزيد عن 50% بأنها مقبولة ، والعوائد التي تقل عن ذلك بأنها ضعيفة .
  5. ↑ فان أكن، ك.؛ ستريكوفسكي، ل.؛ باتيني، ل. (2006). "EcoScale، أداة شبه كمية لاختيار مستحضر عضوي بناءً على معايير اقتصادية وبيئية" . مجلة بيلشتاين للكيمياء العضوية . 2 (3): 3. doi : 10.1186/1860-5397-2-3 . PMC 1409775. PMID 16542013 .  
  6. ↑ فوشر، صباحا. بيلي، ماريلاند؛ بوليو، PL؛ بروشو، سي؛ دوسيبي، شبيبة. فيرلاند، JM. جيرو، إي. جوريس، V.؛ هالموس، T.؛ كاواي، ش. بوارييه، م.؛ سيمونو، ب. تسانتريسوس، نعم؛ ليناس برونيه، م. (2004). "توليف BILN 2061، مثبط الأنزيم البروتيني HCV NS3 مع تأثير مضاد للفيروسات مثبت في البشر". منظمة. دع . 6 (17): 2901-2904 . دوى : 10.1021 / ol0489907 . بميد 15330643 . 
  7. ↑ يي، ن.ك.؛ فارينا، ف.؛ هوبيس، إ.ن.؛ حداد، ن.؛ فروتوس، ر.ب.؛ غالو، ف.؛ وانغ، ش.ج.؛ وي، ش.؛ سيمبسون، ر.د.؛ فينغ، ش.؛ فوكس، ف.؛ شو، ي.؛ تان، ج.؛ تشانغ، ل.؛ شو، ج.؛ سميث-كينان، ل.ل.؛ فيتوس، ج.؛ ريدجز، م.د.؛ سبينيلي، إ.م.؛ جونسون، م. (2006). "تخليق فعال واسع النطاق لـ BILN 2061، وهو مثبط قوي لبروتياز فيروس التهاب الكبد الوبائي سي، من خلال نهج متقارب يعتمد على تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل". مجلة الكيمياء العضوية . 71 (19): 7133-7145 . doi : 10.1021/jo060285j . PMID 16958506 . 
  8. ↑ زينغ، إكس.؛ وي، إكس.؛ فارينا، في.؛ نابوليتانو، إي.؛ شو، واي.؛ تشانغ، إل.؛ حداد، إن.؛ يي، إن. كيه.؛ غرينبيرغ، إن.؛ شين، إس.؛ سيناياكي، سي. إتش. (2006). "تفاعل التماثل الفراغي لفينيل سيكلوبروبان مُستبدل مُحفز بواسطة كاربينات الروثينيوم: تحليل آلي". مجلة الكيمياء العضوية . 71 (23): 8864-8875 . doi : 10.1021/jo061587o . PMID 17081017 . 
  9. ↑ غريلا، ك.؛ هاروتونيان، س.؛ ميخروفسكا، أ. (2002). "محفز روثينيوم عالي الكفاءة لتفاعلات التبادل" ( ملف PDF) . Angew. Chem. Int. Ed . 41 (21): 4038–4040 . doi : 10.1002/1521-3773(20021104)41:21 < 4038::aid-anie4038 > 3.0.co ; 2-0.hdl : 11370 /969f537e-6d3b-425c-abfa-1b41e7d0e330 . PMID 12412074 . 
  10. ^ وي ، اكس. شو، C.؛ حداد، ن.؛ تسنغ، X.؛ باتل، ND؛ تان، Z .؛ ليو، J.؛ لي، ه.؛ شين، س. كامبل، س.؛ فارسولونا، RJ. بوساكا، كاليفورنيا؛ حسين، أ. نعم، NK. سيناناياكي، CH (2013). "توليف متقارب وفعال للغاية لمثبط الأنزيم البروتيني لفيروس التهاب الكبد C الحلقي الكبير BI 201302". منظمة. دع . 15 (5): 1016-1019 . دوى : 10.1021 / ol303498m . بميد 23406520 . 
  11. ↑ بورنشوير، يو تي؛ هويسمان، جي دبليو؛ كازلاوسكاس، آر جيه؛ لوتز، إس؛ مور، جي سي؛ روبينز، كيه. (2012). "هندسة الموجة الثالثة من التحفيز الحيوي". نيتشر . 485 (7397): 185-194 . Bibcode : 2012Natur.485..185B . doi : 10.1038/ nature11117 . PMID 22575958. S2CID 4379415 .  
  12. ↑ سافيل، سي كيه؛ جاني، جيه إم؛ موندورف، إي سي؛ مور، جيه سي؛ تام، إس؛ جارفيس، دبليو آر؛ كولباك، جيه سي؛ كريبر، إيه؛ فليتز، إف جيه؛ براندز، جيه؛ ديفاين، بي إن؛ هويسمان، جي دبليو؛ هيوز، جي جيه (2010). "التخليق الحيوي غير المتماثل للأمينات الكيرالية وتطبيقه في تصنيع سيتاغليبتين" . مجلة ساينس . 329 (5989): 305-309 . doi : 10.1126/science.1188934 . PMID 20558668. S2CID 21954817 .  
  13. ↑ ديساي، أ.أ. (2011). "تصنيع سيتاغليبتين: قصة آسرة عن الكيمياء الخضراء، وتكثيف العمليات، والحفز الصناعي غير المتماثل". Angew. Chem. Int. Ed . 50 (9): 1974–1976 . doi : 10.1002/anie.201007051 . PMID 21284073 . 
  14. ↑ بوساكا، سي إيه؛ فاندريك، دي آر؛ سونغ، جيه جيه؛ ساناناياكي، سي إتش (2011). "التأثير المتزايد للحفز في صناعة الأدوية". مجلة الحفز التركيبي المتقدم . 353 ( 11-12 ): 1825-1864 . doi : 10.1002/adsc.201100488 .
  15. ↑ جونسون، دكتور في الطب؛ ماي، إس إيه؛ كالفن، جيه آر؛ ريماكل، جيه؛ ستاوت، جيه آر؛ ديرود، دبليو دي؛ زابورينكو، إن؛ هابرلي، بي دي؛ صن، دبليو إم؛ ميلر، إم تي؛ برانان، جيه. (2012). "تطوير وتوسيع نطاق تفاعل الهدرجة غير المتماثل المستمر عالي الضغط، والمعالجة، والعزل". بحوث وتطوير العمليات العضوية 16 (5): 1017-1038 . doi : 10.1021/op200362h .