إيماتينيب

📅 آخر تحديث: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 10 صور
الموسوعة الحرة

إيماتينيب
نموذج الكرة والعصا لجزيء الإيماتينيب
البيانات السريرية
الأسماء التجاريةجليفيك، جليفيك، وآخرون
أسماء أخرىإس تي آي-571
AHFS / Drugs.comدراسة أحادية
ميدلاين بلسأ606018
بيانات الترخيص

فئة الحمل
  • أستراليا : د [1]
طرق
الإدارة		بالفم
فئة الدواءمثبط التيروزين كيناز [2]
رمز ATC
  • L01EA01 ( منظمة الصحة العالمية )
الوضع القانوني
الوضع القانوني
  • AU : S4 (وصفة طبية فقط) [3]
  • CA : ℞ فقط
  • المملكة المتحدة : POM (وصفة طبية فقط)
  • الولايات المتحدة : ℞ فقط [4]
  • الاتحاد الأوروبي : وصفة طبية فقط [5]
بيانات الحركية الدوائية
التوافر البيولوجي98%
ربط البروتين95%
الاسْتِقْلابالكبد (بشكل أساسي بوساطة CYP3A4 )
نصف عمر الإزالة18 ساعة (إيماتينيب)
40 ساعة (مستقلب نشط)
إفرازالبراز (68%) والكلى (13%)
المعرفات
  • 4-[(4-ميثيل بيبرازين-1-يل)ميثيل]- ن -(4-ميثيل-3-{[4-(بيريدين-3-يل)بيريميدين-2-يل]أمينو}فينيل)بنزاميد
رقم CAS
  • 152459-95-5 220127-57-1 (ميسيلاتي) يفحصي
معرف PubChem
  • 5291
IUPHAR/BPS
  • 5687
بنك المخدرات
  • DB00619 يفحصي
كيم سبايدر
  • 5101 يفحصي
جامعة يوني
  • بي كيه جيه8 إم 8 جي 5 إتش آي
كيج
  • د08066 يفحصي
تشيبي
  • تشيبي:45783 يفحصي
المختبر الكيميائي الأوروبي
  • الكيمياء الحيوية الأوروبية 941 يفحصي
ربيطة PDB
  • STI ( PDBe ، RCSB PDB )
لوحة معلومات CompTox ( EPA )
  • رقم تعريف DTXSID3037125
بطاقة معلومات وكالة المواد الكيميائية الأوروبية100.122.739
البيانات الكيميائية والفيزيائية
صيغةج 29 ح 31 ن 7 أ
الكتلة المولية493.615  جرام مول -1
نموذج ثلاثي الأبعاد ( JSmol )
  • صورة تفاعلية
  • Cc1ccc(cc1Nc2nccc(n2)c3cccnc3)NC(=O)c4ccc(cc4)CN5CCN(CC5)C
  • إنشي=1S/C29H31N7O/c1-21-5-10-25(18-27(21)34-29-31-13-11-26(33-29)24-4-3-12-30-19- 24)32-28(37)23-8-6-22(7-9-23)20-36-16-14-35(2)15-17-36/h3-13,18-19H,14- 17,20H2,1-2H3,(ح,32,37)(ح,31,33,34) يفحصي
  • المفتاح: KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N يفحصي
  (يؤكد)

إيماتينيب ، الذي يُباع تحت الأسماء التجارية جليفيك وجليفيك (كلاهما يتم تسويقه عالميًا بواسطة نوفارتس ) من بين أمور أخرى، هو دواء علاجي مستهدف عن طريق الفم يستخدم لعلاج السرطان . [2] إيماتينيب هو مثبط جزيئي صغير يستهدف العديد من كينازات التيروزين مثل CSF1R و ABL و c-KIT و FLT3 و PDGFR-β . [6] [7] على وجه التحديد، يتم استخدامه لعلاج سرطان الدم النقوي المزمن (CML) وسرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL) الموجب لكروموسوم فيلادلفيا (Ph + )، وأنواع معينة من أورام الخلايا الجذعية المعوية (GIST)، ومتلازمة فرط الحمضات (HES)، وسرطان الدم اليوزيني المزمن (CEL)، وخلايا الدم البدينة الجهازية ، ومتلازمة خلل التنسج النقوي . [2]

تشمل الآثار الجانبية الشائعة القيء والإسهال وآلام العضلات والصداع والطفح الجلدي. قد تشمل الآثار الجانبية الشديدة احتباس السوائل ونزيف الجهاز الهضمي وقمع نخاع العظم ومشاكل الكبد وفشل القلب . قد يؤدي الاستخدام أثناء الحمل إلى إلحاق الضرر بالطفل. يعمل إيماتينيب عن طريق إيقاف إنزيم تيروزين كيناز Bcr-Abl . يمكن أن يؤدي هذا إلى إبطاء نمو أو موت الخلايا المبرمج لأنواع معينة من الخلايا السرطانية. [2]

تمت الموافقة على استخدام إيماتينيب طبيًا في الولايات المتحدة في عام 2001. [2] وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . [8] أصبح الإصدار العام متاحًا في المملكة المتحدة اعتبارًا من عام 2017. [9]

الاستخدامات الطبية

يستخدم إيماتينيب لعلاج سرطان الدم النقوي المزمن (CML) وأورام الخلايا السدوية المعوية (GISTs) وعدد من الأورام الخبيثة الأخرى . في عام 2006، وسعت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الاستخدام المعتمد ليشمل الساركوما الليفية الجلدية الحدبية (DFSP) وأمراض خلل التنسج النقوي /التكاثر النقوي (MDS/MPD) وخلايا الدم البيضاء البدينة الجهازية العدوانية (ASM). [10]

يعتبر إيماتينيب علاجًا فعالًا للغاية لسرطان الدم النخاعي المزمن، وقد ثبت أنه يحسن النتائج للأشخاص المصابين بهذا النوع من سرطان الدم. يمكن استخدامه أيضًا لعلاج بعض أنواع سرطان الدم الليمفاوي الحاد، لكنه لا يعتبر معيارًا للرعاية لسرطان الدم الليمفاوي الحاد. في العديد من الحالات، يمكن أن يحفز إيماتينيب استجابة خلوية كاملة (CCyR) واستجابة جزيئية رئيسية (MMR) ويمكن أن يتمتع العديد من المرضى بشفاء طويل الأمد. كما يستخدم للحفاظ على الشفاء في مرضى سرطان الدم النخاعي المزمن في المرحلة المزمنة.

في حين أن عقار إيماتينيب علاج فعال للغاية لسرطان الدم النخاعي المزمن وبعض أنواع سرطان الدم الليمفاوي الحاد، إلا أنه ليس علاجًا لسرطان الدم. بل إنه "علاج مزمن" يساعد في السيطرة على المرض ومنع تطوره. قد يحتاج بعض المرضى إلى الاستمرار في تناول عقار إيماتينيب لفترة طويلة من الزمن للحفاظ على تحسن الحالة، وقد يحتاج بعض المرضى في النهاية إلى خيارات علاجية إضافية.

سرطان الدم النقوي المزمن

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عقار إيماتينيب كعلاج أولي لسرطان الدم النخاعي المزمن الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا ، سواء لدى البالغين أو الأطفال. تمت الموافقة على العقار في سياقات متعددة لسرطان الدم النخاعي المزمن الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا، بما في ذلك بعد زراعة الخلايا الجذعية، وفي حالات نوبة الانفجار، والتشخيصات الحديثة. [11]

بسبب تطوير إيماتينيب والأدوية ذات الصلة جزئيًا، ارتفع معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات للأشخاص المصابين بسرطان الدم النقوي المزمن من 31% في عام 1993، إلى 59% في عام 2009، [12] إلى 70% في عام 2016. [13] وبحلول عام 2023، ارتفع معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات للأشخاص المصابين بسرطان الدم النقوي المزمن إلى 90%. [14] بدءًا من عام 2011، أصبح من الواضح أن مرضى سرطان الدم النقوي المزمن الذين يستمرون في الاستجابة لإيماتينيب لديهم نفس متوسط ​​العمر المتوقع أو تقريبًا مثل عامة السكان. [15]

أورام الخلايا الجذعية للجهاز الهضمي

منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الموافقة لأول مرة على مرضى أورام الجهاز الهضمي المعدية المتقدمة في عام 2002. وفي 1 فبراير 2012، تمت الموافقة على استخدام إيماتينيب بعد الإزالة الجراحية للأورام الإيجابية لـ KIT للمساعدة في منع تكرارها. [16] تمت الموافقة على الدواء أيضًا في أورام الجهاز الهضمي المعدية غير القابلة للاستئصال الإيجابية لـ KIT. [11]

الساركوما الليفية الجلدية الحدبية (DFSP)

منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الموافقة على علاج مرضى ساركوما الجلد الليفية الحدبية (DFSP) في عام 2006. [10] على وجه التحديد المرضى البالغين المصابين بسرطان الجلد الليفي الحدبي غير القابل للاستئصال والمتكرر و/أو النقيلي (DFSP). قبل الموافقة، كان DFSP يعتبر غير مستجيب لعلاجات العلاج الكيميائي .

آخر

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام إيماتينيب في البالغين المصابين بسرطان الدم الليمفاوي الحاد المتكرر أو المقاوم للكروموسوم فيلادلفيا الإيجابي (Ph+ ALL)، وأمراض خلل التنسج النقوي / التكاثر النقوي المرتبطة بإعادة ترتيب جينات مستقبلات عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية ، وخلايا الدم البيضاء البدينة الجهازية العدوانية بدون أو طفرة غير معروفة في D816V c-KIT، ومتلازمة فرط الحمضات و/أو سرطان الدم اليوزيني المزمن الذين لديهم كيناز الاندماج FIP1L1-PDGFRα (حذف الأليل CHIC2) أو كيناز الاندماج FIP1L1-PDGFRα السلبي أو غير المعروف، وغير القابل للاستئصال، والمتكرر و/أو النقيلي ساركوما الجلد الحدبية. [11] في 25 يناير 2013، تمت الموافقة على استخدام جليفيك في الأطفال المصابين بسرطان الدم الليمفاوي الحاد Ph+. [17]

لعلاج الأورام الليفية العصبية التقدمية ذات الشكل الضفيري المرتبطة بالنوع الأول من الورم العصبي الليفي ، أظهرت الأبحاث المبكرة إمكانية استخدام خصائص حجب كيناز التيروزين c-KIT من إيماتينيب. [18] [19] [20] [21] كانت هناك العديد من التجارب السريرية للمرحلة الثانية من إيماتينيب لعلاج الورم العصبي الليفي العدواني . [22] [23]

موانع الاستعمال والتحذيرات

الموانع الوحيدة المعروفة لاستخدام إيماتينيب هي فرط الحساسية للإيماتينيب. [24] وتشمل التحذيرات ما يلي: [25]

  • ضعف الكبد
  • خطر الإصابة بقصور القلب الاحتقاني الشديد أو اختلال وظائف البطين الأيسر، وخاصة في المرضى الذين يعانون من أمراض مصاحبة
  • الحمل وخطر حدوث سمية للجنين
  • خطر احتباس السوائل
  • خطر توقف النمو عند الأطفال أو المراهقين

تأثيرات جانبية

كيناز bcr-abl (باللون الأخضر)، والذي يسبب سرطان الدم النخاعي المزمن ، يتم تثبيطه بواسطة إيماتينيب (باللون الأحمر؛ جزيء صغير).

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا الغثيان والقيء والإسهال والصداع وآلام الساق/التشنجات واحتباس السوائل واضطرابات الرؤية والطفح الجلدي والحكة وانخفاض مقاومة العدوى والكدمات أو النزيف وفقدان الشهية [26] وزيادة الوزن وانخفاض عدد خلايا الدم ( قلة العدلات وقلة الصفيحات وفقر الدم ) والوذمة . [ 27]

سمية القلب

في بعض الأفراد، تم الإبلاغ عن أن استخدام الإيماتينيب يرتبط بخلل في البطين الأيسر والذي يتطور أحيانًا إلى فشل القلب الاحتقاني على الرغم من عدم وجود أمراض قلبية سابقة. لم تبلغ التجارب السريرية للإيماتينيب عن آثار جانبية قلبية، لكنها أفادت بارتفاع ملحوظ في معدل الإصابة بالوذمة الطرفية، مع تصنيف بعض الحالات على أنها شديدة. [28]

أظهرت خزعات المرضى وكذلك الفئران المعالجة بجرعات كبيرة من إيماتينيب علامات خلوية تشير إلى سمية القلب . ويبدو أن التأثيرات السامة للقلب ترجع إلى تثبيط كيناز التيروزين ABL1 السيتوبلازمي . [28]

تثبيط النمو في مرحلة الطفولة

تشير العديد من الدراسات التي أجريت على البشر والحيوانات إلى أن استخدام الإيماتينيب في الأطفال قبل سن البلوغ قد يؤدي إلى تأخير النمو الطبيعي (على وجه التحديد استطالة العظام)، على الرغم من أن البعض قد يعانون من نمو تعويضي جزئي على الأقل أثناء البلوغ . [29]

السبب وراء هذا التأثير الجانبي غير واضح؛ قد يكون هناك تداخل مع مسار مرتبط بهرمون النمو (يعتمد النمو قبل البلوغ على هرمون النمو، في حين يتم تعزيز النمو في مرحلة البلوغ بشكل تآزري بواسطة كل من هرمون النمو والهرمونات الجنسية). [29]

تغيرات التصبغ

قد يؤدي استخدام إيماتينيب إلى تفتيح/إزالة تصبغ الشعر أو تغميقه/إعادة تصبغه (كما هو الحال مع بعض مثبطات كيناز التيروزين الأخرى) و/أو الجلد بالإضافة إلى فرط تصبغ اللثة . يبدأ متوسط ​​ظهور تغير لون الشعر بعد 4 أسابيع من بدء العلاج (ولكن قد يحدث بعد أكثر من عام من بدء العلاج)، ويعتمد على الجرعة، ويمكن عكسه عند إيقاف العلاج أو تقليل الجرعة. [30]

يتم التعبير عن مستقبلات C-kit - أحد الأهداف البيولوجية للإيماتينيب - بواسطة الخلايا الصبغية. [30]

جرعة زائدة

الخبرة الطبية مع جرعة زائدة من الإيماتينيب محدودة. [31] العلاج داعم. [31] يرتبط الإيماتينيب بشدة ببروتين البلازما: [31] من غير المرجح أن يكون غسيل الكلى مفيدًا في إزالة الإيماتينيب.

التفاعلات

يُنصح بعدم استخدامه لدى الأشخاص الذين يتناولون مثبطات CYP3A4 القوية مثل كلاريثروميسين وكلورامفينيكول وكيتوكونازول وريتونافير ونيفازودون بسبب اعتماده على CYP3A4 في عملية التمثيل الغذائي. [25] وبالمثل فهو مثبط لـ CYP3A4 وCYP2D6 و CYP2C9 وبالتالي فإن العلاج المتزامن مع ركائز أي من هذه الإنزيمات قد يزيد من تركيزات البلازما للأدوية المذكورة. [ 25 ] نظرًا لأن إيماتينيب يتم استقلابه بشكل أساسي عن طريق إنزيم الكبد CYP3A4، فإن المواد التي تؤثر على نشاط هذا الإنزيم تغير تركيز الدواء في البلازما. ومن الأمثلة على الأدوية التي تزيد من نشاط إيماتينيب وبالتالي الآثار الجانبية عن طريق منع CYP3A4 الكيتوكونازول . يمكن أن ينطبق الشيء نفسه على إيتراكونازول وكلاريثروميسين وعصير الجريب فروت وغيرها. وعلى العكس من ذلك ، تعمل محفزات CYP3A4 مثل ريفامبيسين ونبتة سانت جون على تقليل نشاط الدواء، مما يعرض العلاج لخطر الفشل. يعمل إيماتينيب أيضًا كمثبط لـ CYP3A4 و2C9 و2D6، مما يزيد من تركيزات البلازما لعدد من الأدوية الأخرى مثل سيمفاستاتين وسيكلوسبورين وبيموزيد ووارفارين وميتوبرولول وربما باراسيتامول . يقلل الدواء أيضًا من مستويات البلازما من ليفوثيروكسين من خلال آلية غير معروفة. [27 ]

كما هو الحال مع مثبطات المناعة الأخرى، فإن استخدام اللقاحات الحية هو بطلان لأن الكائنات الحية الدقيقة الموجودة في اللقاح قد تتكاثر وتصيب المريض. لا تحمل اللقاحات المعطلة واللقاحات التوكسيدية هذا الخطر، ولكنها قد لا تكون فعالة تحت العلاج بالإيماتينيب. [32]

يُنصح بشدة بعدم تناول الجريب فروت وشرب عصير الجريب فروت لأنه يزيد من تركيز الإيماتينيب في الدم. [33]

علم الأدوية

آلية العمل

آلية عمل إيماتينيب
آلية عمل إيماتينيب
إيماتينيب
آلية عمل الدواء
البنية البلورية لبروتين كيناز التيروزين ABL (ألوان قوس قزح، الطرف الأميني = أزرق، الطرف الكربوكسيلي = أحمر) المعقد مع إيماتينيب (كرات، كربون = أبيض، أكسجين = أحمر، نيتروجين = أزرق). [34]
الاستخدام العلاجيسرطان الدم النقوي المزمن
الهدف البيولوجيABL ، c-kit ، PDGF-R
آلية العملمثبط التيروزين كيناز
روابط خارجية
رمز ATCل01 XE01
معرف ربيطة قاعدة بيانات البروتينSTI: PDBe ، RCSB PDB
ليجبلوت1iep

إيماتينيب هو مشتق من 2- فينيل أمينو بيريميدين يعمل كمثبط محدد لعدد من إنزيمات التيروزين كيناز. وهو يشغل موقع تيروزين كيناز النشط، مما يؤدي إلى انخفاض النشاط.

يوجد عدد كبير من إنزيمات TK في الجسم، بما في ذلك مستقبل الأنسولين . Imatinib خاص بمجال TK في abl (الجين الأولي Abelson) و c-kit و PDGF-R ( مستقبل عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية ).

في سرطان الدم النقوي المزمن ، يؤدي كروموسوم فيلادلفيا إلى اندماج بروتين abl مع bcr ( منطقة العنقود الحدية )، ويسمى bcr-abl . ونظرًا لأن هذا هو الآن كيناز تيروزين نشط بشكل دائم ، يتم استخدام إيماتينيب لتقليل نشاط bcr-abl .

تحتوي كل من المواقع النشطة لكينازات التيروزين على موقع ارتباط لـ ATP . النشاط الأنزيمي الذي يحفزه كيناز التيروزين هو نقل الفوسفات الطرفي من ATP إلى بقايا التيروزين على ركائزه ، وهي العملية المعروفة باسم فسفرة بروتين التيروزين . يعمل إيماتينيب عن طريق الارتباط بالقرب من موقع ارتباط ATP لـ bcr-abl ، وحبسه في تكوين مغلق أو مثبط ذاتيًا، وبالتالي تثبيط النشاط الإنزيمي للبروتين بشكل شبه تنافسي . [35] تفسر هذه الحقيقة سبب قدرة العديد من طفرات BCR-ABL على التسبب في مقاومة إيماتينيب عن طريق تحويل توازنه نحو التكوين المفتوح أو النشط. [36]

إيماتينيب انتقائي للغاية لـ bcr-abl ، على الرغم من أنه يثبط أيضًا أهدافًا أخرى مذكورة أعلاه (c-kit و PDGF-R)، بالإضافة إلى كينازات التيروزين ABL2 (ARG) و DDR1 و NQO2 - مؤكسد ومختزل. [37] يثبط إيماتينيب أيضًا بروتين abl للخلايا غير السرطانية، ولكن هذه الخلايا تحتوي عادةً على كينازات التيروزين الزائدة الإضافية، مما يسمح لها بالاستمرار في العمل حتى إذا تم تثبيط كيناز التيروزين abl . ومع ذلك، فإن بعض خلايا الورم تعتمد على bcr-abl . [38] يؤدي تثبيط كيناز التيروزين bcr-abl أيضًا إلى تحفيز دخوله إلى النواة، حيث لا يتمكن من أداء أي من وظائفه الطبيعية المضادة للموت الخلوي المبرمج ، مما يؤدي إلى موت الخلايا السرطانية. [39]

المسارات الأخرى المتأثرة

يحتوي مسار Bcr-Abl على العديد من المسارات اللاحقة بما في ذلك [40]

  • مسار Ras/MapK ، الذي يؤدي إلى زيادة الانتشار بسبب زيادة نمو الخلايا المستقلة عن عامل النمو.
  • كما يؤثر أيضًا على مسار Src/Pax/Fak/Rac. ويؤثر هذا على الهيكل الخلوي، مما يؤدي إلى زيادة حركة الخلايا وانخفاض الالتصاق.
  • يتأثر أيضًا مسار PI/PI3K/AKT/BCL-2. حيث يتولى BCL -2 مسؤولية الحفاظ على استقرار الميتوكوندريا؛ وهذا يعمل على قمع موت الخلايا عن طريق موت الخلايا المبرمج ويزيد من معدلات البقاء على قيد الحياة.
  • المسار الأخير الذي يؤثر عليه Bcr-Abl هو مسار JAK/STAT ، وهو المسؤول عن الانتشار. [40]

الحركية الدوائية

يتم امتصاص إيماتينيب بسرعة عند إعطائه عن طريق الفم، وهو عالي التوافر البيولوجي : حيث يصل 98% من الجرعة الفموية إلى مجرى الدم. يحدث استقلاب إيماتينيب في الكبد ويتم بوساطة العديد من الأنزيمات المتماثلة لنظام السيتوكروم بي 450 ، بما في ذلك CYP3A4 ، وإلى حد أقل، CYP1A2 ، CYP2D6 ، CYP2C9 ، و CYP2C19 . كما أن المستقلب الرئيسي ، مشتق البيبيرازين منزوع الميثيل N ، نشط أيضًا. والطريق الرئيسي للإزالة هو في الصفراء والبراز؛ ويتم إفراز جزء صغير فقط من الدواء في البول. يتم التخلص من معظم إيماتينيب على شكل مستقلبات؛ ويتم التخلص من 25% فقط دون تغيير. ويبلغ عمر النصف لإيماتينيب ومستقلبه الرئيسي 18 ساعة و40 ساعة على التوالي. إنه يمنع نشاط كيناز التيروزين السيتوبلازمي أبلسون (ABL)، وc-Kit ومستقبل عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGFR). وباعتباره مثبطًا لمستقبل عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية، يبدو أن ميسيلات إيماتينيب مفيدة في علاج مجموعة متنوعة من الأمراض الجلدية. وقد تم الإبلاغ عن أن إيماتينيب علاج فعال لمرض الخلايا البدينة FIP1L1-PDGFRalpha+ ومتلازمة فرط الحمضات والورم الليفي الجلدي الحدبي . [41]

كيمياء

توليف

تاريخ

تم اختراع إيماتينيب في أواخر التسعينيات من قبل علماء في شركة سيبا-جايجي (التي اندمجت مع شركة ساندوز في عام 1996 لتصبح نوفارتيس )، في فريق بقيادة عالم الكيمياء الحيوية البريطاني نيكولاس ليدون والذي ضم إليزابيث بوخدونجر وجورج زيمرمان، [42] وكان استخدامه لعلاج سرطان الدم النخاعي المزمن مدفوعًا بطبيب الأورام برايان دروكر من جامعة أوريغون للصحة والعلوم (OHSU). [43] قدم عالم الأحياء أنتوني آر. هانتر في معهد سالك للدراسات البيولوجية في لا جولا، كاليفورنيا، وكارلو جامباكورتي-باسيريني ، وهو طبيب وعالم وطبيب أمراض دم في جامعة ميلانو بيكوكا ، إيطاليا، وجون جولدمان في مستشفى هامرسميث في لندن، وفي وقت لاحق تشارلز سويرز من مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان في نيويورك مساهمات رئيسية أخرى في تطوير إيماتينيب. [43] [44]

تم تطوير إيماتينيب من خلال تصميم الأدوية العقلاني . بعد اكتشاف طفرة كروموسوم فيلادلفيا وبروتين bcr-abl المفرط النشاط ، قام الباحثون بفحص المكتبات الكيميائية للعثور على دواء من شأنه أن يثبط هذا البروتين. باستخدام الفحص عالي الإنتاجية ، حددوا 2-فينيل أمينوبيريميدين. ثم تم اختبار هذا المركب الرئيسي وتعديله عن طريق إدخال مجموعات الميثيل والبنزاميد لمنحه خصائص ربط محسنة، مما أدى إلى إيماتينيب. [45]

عندما اختبرت شركة نوفارتيس عقار إيماتينيب في الفئران والجرذان والأرانب والكلاب والقرود في عام 1996، وجد أن له العديد من التأثيرات السامة؛ وعلى وجه الخصوص، أدت النتائج التي أشارت إلى تلف الكبد في الكلاب إلى توقف تطوير العقار تمامًا تقريبًا. ومع ذلك، سمحت النتائج الإيجابية في الدراسات التي أجريت على القرود والخلايا البشرية في المختبر بمواصلة الاختبار على البشر. [46] [47] [48]

أُجريت أول تجربة سريرية لعقار جليفيك في عام 1998، بعد أن قامت شركة نوفارتيس على مضض بتصنيع وإطلاق بضعة جرامات من العقار لدروكر، وهو ما يكفي لإجراء تجربة باستخدام مائة مريض أو نحو ذلك. [49] ميل مان، الذي دخل التجربة السريرية في أغسطس 1998، هو أطول شخص يعيش ويتلقى العلاج بالعقار. [50] [51] [52] [53] [54] حصل العقار على موافقة إدارة الغذاء والدواء في مايو 2001، بعد عامين ونصف فقط من تقديم طلب العقار الجديد. [42] [55] في نفس الشهر ظهر على غلاف مجلة تايم كـ "رصاصة" تُستخدم ضد السرطان. حصل دروكر وليدون وسويرز على جائزة لاسكر ديبكي للأبحاث الطبية السريرية في عام 2009 "لتحويل السرطان المميت إلى حالة مزمنة يمكن التحكم فيها". [43]

أثناء مراجعة إدارة الغذاء والدواء، تم تغيير الاسم التجاري للدواء للسوق الأمريكية من "Glivec" إلى "Gleevec" بناءً على طلب إدارة الغذاء والدواء، لتجنب الخلط مع Glyset ، وهو دواء لمرض السكري. [56] [57] [58]

تم تقديم طلب براءة اختراع سويسري على إيماتينيب وأملاح مختلفة في أبريل 1992، والذي تم تقديمه بعد ذلك في الاتحاد الأوروبي والولايات المتحدة ودول أخرى في مارس وأبريل 1993. [59] [60] وفي عام 1996 أصدرت مكاتب براءات الاختراع في الولايات المتحدة وأوروبا براءات اختراع تدرج يورج زيمرمان كمخترع. [59] [61]

في يوليو 1997، تقدمت شركة نوفارتس بطلب براءة اختراع جديد في سويسرا على الشكل البلوري بيتا لميزيلات إيماتينيب ( ملح ميزيلات إيماتينيب ). "الشكل البلوري بيتا" للجزيء هو شكل محدد من ميزيلات إيماتينيب؛ طريقة محددة تتجمع بها الجزيئات الفردية معًا لتكوين مادة صلبة. هذا هو الشكل الفعلي للدواء المباع باسم جليفيك/جليفيك؛ ملح (ميسيلات إيماتينيب) على عكس القاعدة الحرة، والشكل البلوري بيتا على عكس ألفا أو شكل آخر. [62] : 3 و4  في عام 1998، تقدمت شركة نوفارتس بطلبات براءات اختراع دولية تطالب بالأولوية للإيداع الذي تم تقديمه عام 1997. [63] [64] تم منح براءة اختراع أمريكية في عام 2005. [65]

المجتمع والثقافة

الاقتصاد

علبة أقراص جليفيك 400 مليجرام ( نوفارتس )، كما تباع في ألمانيا.

في عام 2013، نشر أكثر من 100 متخصص في السرطان رسالة في مجلة Blood تقول إن أسعار العديد من أدوية السرطان الجديدة، بما في ذلك إيماتينيب، مرتفعة للغاية بحيث لا يستطيع الناس في الولايات المتحدة تحمل تكلفتها، وأن مستوى الأسعار والأرباح مرتفع للغاية لدرجة أنه غير أخلاقي. ومن بين الموقعين على الرسالة برايان دروكر وكارلو جامباكورتي-باسيريني وجون جولدمان، مطورو إيماتينيب. [66] [67] وكتبوا أنه في عام 2001، تم تسعير إيماتينيب بمبلغ 30000 دولار (ما يعادل 51622 دولارًا في عام 2023) سنويًا، والذي كان يعتمد على سعر الإنترفيرون ، العلاج القياسي آنذاك، وأنه بهذا السعر كانت نوفارتس ستسترد تكاليف تطويرها الأولية في غضون عامين. وكتبوا أنه بعد أن أصبح الدواء ناجحًا بشكل غير متوقع، قامت شركة نوفارتس بزيادة السعر إلى 92000 دولار (ما يعادل 122098 دولارًا في عام 2023) سنويًا في عام 2012، مع عائدات سنوية تبلغ 4.7 ​​مليار دولار . اشتكى أطباء آخرون من التكلفة. [68] [69] [70]

لم يتلق دروكر، الذي قاد الدراسات السريرية، أي إتاوات أو أرباح من نجاح الدواء. [71]

وبحلول عام 2016، ارتفع متوسط ​​سعر الجملة إلى 120 ألف دولار (ما يعادل 152346 دولارًا في عام 2023) سنويًا، وفقًا لتحليل أعدته ستاسي دوسيتزينا من جامعة نورث كارولينا في تشابل هيل لصحيفة واشنطن بوست . وعندما ظهرت الأدوية التنافسية في السوق، تم بيعها بسعر أعلى لتعكس عدد السكان الأصغر، [ بحاجة لتوضيح ] ورفعت نوفارتيس سعر جليفيك لمطابقته. [72]

وقد قدر تحليل اقتصادي أجري عام 2012 بتمويل من شركة بريستول مايرز سكويب أن اكتشاف وتطوير عقار إيماتينيب والأدوية ذات الصلة قد خلقا قيمة مجتمعية بقيمة 143 مليار دولار بتكلفة للمستهلكين تقدر بنحو 14 مليار دولار. واستند الرقم 143 مليار دولار إلى ميزة البقاء على قيد الحياة المقدرة بـ 7.5 إلى 17.5 سنة التي يمنحها علاج إيماتينيب، وشمل قيمة (مخفضة بنسبة 3% سنويًا) الفوائد المستمرة للمجتمع بعد انتهاء صلاحية براءة اختراع إيماتينيب. [73]

تتراوح أسعار حبوب جليفيك 100 ملغ دوليًا من 20 إلى 30 دولارًا، [74] على الرغم من أن عقار إيماتينيب الجنيس أرخص، حيث يصل سعره إلى 2 دولار لكل حبة. [75]

الخلافات

قضايا براءات الاختراع في الهند

خاضت شركة نوفارتيس معركة مثيرة للجدل استمرت سبع سنوات للحصول على براءة اختراع لدواء جليفيك في الهند، ثم رفعت القضية إلى المحكمة العليا الهندية . وقد تقدمت شركة نوفارتيس بطلب براءة الاختراع في الهند في عام 1998، بعد أن وافقت الهند على الانضمام إلى منظمة التجارة العالمية والالتزام بمعايير الملكية الفكرية العالمية بموجب اتفاقية الجوانب المتصلة بالتجارة من حقوق الملكية الفكرية . وكجزء من هذه الاتفاقية، أدخلت الهند تغييرات على قانون براءات الاختراع، وكان أكبرها أنه قبل هذه التغييرات، لم يكن يُسمح ببراءات الاختراع على المنتجات، بينما كان يُسمح بها بعد ذلك، وإن كان ذلك مع بعض القيود. ودخلت هذه التغييرات حيز التنفيذ في عام 2005، لذلك انتظر طلب براءة الاختراع الذي تقدمت به شركة نوفارتيس في "صندوق بريد" مع طلبات أخرى حتى ذلك الحين، وفقًا للإجراءات التي وضعتها الهند لإدارة عملية الانتقال. كما أقرت الهند بعض التعديلات على قانون براءات الاختراع في عام 2005، قبل دخول القوانين حيز التنفيذ مباشرة. [76] [77]

طلب براءة الاختراع [64] [78] ادعى الشكل النهائي لجليفيك (الشكل البلوري بيتا من ميسيلات إيماتينيب ). [79] : 3  في عام 1993، خلال الوقت الذي لم تسمح فيه الهند ببراءات الاختراع على المنتجات، حصلت نوفارتيس على براءة اختراع لإيماتينيب، مع تحديد الأملاح بشكل غامض، في العديد من البلدان ولكن لم تتمكن من براءتها في الهند. [59] [61] كانت الاختلافات الرئيسية بين طلبي براءات الاختراع، هي أن طلب براءة الاختراع لعام 1998 حدد المضاد (جليفيك هو ملح محدد - ميسيلات إيماتينيب) بينما لم يطالب طلب براءة الاختراع لعام 1993 بأي أملاح محددة ولم يذكر ميسيلات، وحدد طلب براءة الاختراع لعام 1998 الشكل الصلب لجليفيك - الطريقة التي يتم بها تعبئة الجزيئات الفردية معًا في مادة صلبة عندما يتم تصنيع الدواء نفسه (وهذا منفصل عن العمليات التي يتم بها صياغة الدواء نفسه في حبوب أو كبسولات) - بينما لم يفعل طلب براءة الاختراع لعام 1993. الشكل الصلب لميسيلات إيماتينيب في جليفيك هو الشكل البلوري بيتا. [80]

وكما هو منصوص عليه في اتفاقية الجوانب المتصلة بالتجارة من حقوق الملكية الفكرية، تقدمت شركة نوفارتس بطلب للحصول على حقوق التسويق الحصرية لعقار جليفيك من مكتب براءات الاختراع الهندي، وتم منحها في نوفمبر/تشرين الثاني 2003. [81] واستخدمت شركة نوفارتس حقوق التسويق الحصرية للحصول على أوامر ضد بعض الشركات المصنعة للأدوية الجنيسة التي أطلقت بالفعل عقار جليفيك في الهند. [82] [83]

عندما بدأ فحص طلب براءة اختراع نوفارتيس في عام 2005، تعرض لهجوم فوري من المعارضات التي بدأت من قبل شركات الأدوية العامة التي كانت تبيع بالفعل جليفيك في الهند ومن قبل جماعات المناصرة. تم رفض الطلب من قبل مكتب براءات الاختراع ومجلس الاستئناف. كان الأساس الرئيسي للرفض هو الجزء من قانون براءات الاختراع الهندي الذي تم إنشاؤه بموجب تعديل في عام 2005، والذي يصف قابلية براءات الاختراع لاستخدامات جديدة للأدوية المعروفة وتعديلات الأدوية المعروفة. حدد هذا القسم، 3 د، أن مثل هذه الاختراعات قابلة للبراءة فقط إذا "كانت تختلف بشكل كبير في الخصائص فيما يتعلق بالفعالية". [82] [84] في مرحلة ما، ذهبت نوفارتيس إلى المحكمة لمحاولة إبطال القسم 3 د؛ زعمت أن هذا الحكم غامض بشكل غير دستوري وأنه ينتهك اتفاقية الجوانب التجارية لحقوق الملكية الفكرية. خسرت نوفارتيس هذه القضية ولم تستأنف. [85] استأنفت نوفارتيس رفض مكتب براءات الاختراع إلى المحكمة العليا في الهند، التي تولت القضية.

وقد استندت قضية المحكمة العليا إلى تفسير المادة 3د. وأصدرت المحكمة العليا قرارها في عام 2013، حيث قضت بأن المادة التي سعت نوفارتس إلى تسجيلها كبراءة اختراع كانت في الواقع تعديلاً لدواء معروف (الشكل الخام من إيماتينيب، والذي تم الكشف عنه علناً في طلب براءة الاختراع لعام 1993 وفي المقالات العلمية)، وأن نوفارتس لم تقدم أدلة على وجود اختلاف في الفعالية العلاجية بين الشكل النهائي لجليفيك والشكل الخام من إيماتينيب، وبالتالي فإن طلب براءة الاختراع قد رفض بشكل صحيح من قبل مكتب براءات الاختراع والمحاكم الأدنى. [86]

بحث

أظهرت إحدى الدراسات أن ميسيلات إيماتينيب كانت فعالة في المرضى المصابين بفرط الخلايا البدينة الجهازية ، بما في ذلك أولئك الذين لديهم طفرة D816V في c-KIT. [87] ومع ذلك، نظرًا لأن إيماتينيب يرتبط بكينازات التيروزين عندما تكون في التكوين غير النشط وأن الطفرة D816V من c-KIT نشطة بشكل دائم، فإن إيماتينيب لا يثبط نشاط كيناز الطفرة D816V من c-KIT. ومع ذلك، فقد أظهرت التجربة أن إيماتينيب أقل فعالية بكثير في المرضى الذين يعانون من هذه الطفرة، ويشكل المرضى الذين يعانون من الطفرة ما يقرب من 90٪ من حالات فرط الخلايا البدينة.

كان يُعتقد في البداية أن عقار إيماتينيب له دور محتمل في علاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي . وقد ثبت أنه يقلل من تضخم العضلات الملساء وفرط تنسج الأوعية الدموية الرئوية في مجموعة متنوعة من العمليات المرضية، بما في ذلك ارتفاع ضغط الدم الرئوي . [88] ومع ذلك، كانت تجربة طويلة الأمد لإيماتينيب في الأشخاص المصابين بارتفاع ضغط الدم الرئوي غير ناجحة، وكانت الأحداث السلبية الخطيرة وغير المتوقعة متكررة. وشملت هذه الأحداث 6 أورام دموية تحت الجافية و17 حالة وفاة أثناء أو في غضون 30 يومًا من انتهاء الدراسة. [89]

في التصلب الجهازي ، تم اختبار الدواء للاستخدام المحتمل في إبطاء التليف الرئوي . في الإعدادات المعملية، يتم استخدام إيماتينيب كعامل تجريبي لقمع عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF) عن طريق تثبيط مستقبله (PDGF-Rβ). أحد تأثيراته هو تأخير تصلب الشرايين في الفئران غير المصابة بمرض السكري [90] أو المصابة به . [91]

أشارت الدراسات التي أجريت على الفئران والحيوانات إلى أن الإيماتينيب والأدوية ذات الصلة قد تكون مفيدة في علاج الجدري ، في حالة حدوث تفشي للمرض. [92]

حددت الدراسات المختبرية أن نسخة معدلة من إيماتينيب يمكن أن ترتبطببروتين تنشيط جاما سيكريتاز ( GSAP ). يزيد GSAP بشكل انتقائي من إنتاج وتراكم لويحات بيتا أميلويد السامة للأعصاب ، مما يشير إلى أن الجزيئات التي تستهدف GSAP والقادرة على عبور حاجز الدم في الدماغ هي عوامل علاجية محتملة لعلاج مرض الزهايمر . [93] تشير دراسة أخرى إلى أن إيماتينيب قد لا يحتاج إلى عبور حاجز الدم في الدماغ ليكون فعالاً في علاج مرض الزهايمر، حيث تشير الأبحاث إلى أن إنتاج بيتا أميلويد قد يبدأ في الكبد. تشير الاختبارات على الفئران إلى أن إيماتينيب فعال في تقليل بيتا أميلويد في الدماغ. [94] ليس معروفًا ما إذا كان تقليل بيتا أميلويد طريقة مجدية لعلاج مرض الزهايمر، حيث ثبت أن لقاحًا مضادًا لبيتا أميلويد يطهر الدماغ من اللويحات دون أن يكون له أي تأثير على أعراض الزهايمر. [95]

أظهرت تركيبة من إيماتينيب مع سيكلوديكسترين (كابتيسول) كناقل للتغلب على حاجز الدم في الدماغ عكس تحمل المواد الأفيونية في دراسة أجريت عام 2012 على الفئران. [96]

إيماتينيب هو دواء تجريبي في علاج الورم الليفي العضلي أو التليف العضلي العدواني . [97]

علم أصول الكلمات

يشير جذع الكلمة -tinib إلى عمل الدواء باعتباره مثبطًا لتيروزين كيناز (TYK). [98]

مراجع

  1. ^ "استخدام إيماتينيب (جليفيك) أثناء الحمل". Drugs.com. 27 أغسطس 2018. مؤرشف من الأصل في 17 فبراير 2020. تم الاسترجاع 16 فبراير 2020 .
  2. ^ abcde "Imatinib Mesylate". الجمعية الأمريكية لصيادلة النظام الصحي. مؤرشف من الأصل في 16 يناير 2017. تم الاسترجاع في 8 يناير 2017 .
  3. ^ "الأدوية الموصوفة طبيًا: تسجيل الأدوية العامة الجديدة والأدوية الحيوية المماثلة، 2017". إدارة السلع العلاجية (TGA) . 21 يونيو 2022. مؤرشف من الأصل في 6 يوليو 2023. تم الاسترجاع 30 مارس 2024 .
  4. ^ "Gleevec- imatinib mesylate tablet". DailyMed . 1 مارس 2024 . تم الاسترجاع 2 يوليو 2024 .
  5. ^ "Glivec EPAR". وكالة الأدوية الأوروبية . 7 نوفمبر 2001. تم الاسترجاع في 2 يوليو 2024 .
  6. ^ Green KN, Crapser JD, Hohsfield LA (سبتمبر 2020). "لقتل الخلايا الدبقية الصغيرة: حالة لمثبطات مستقبلات CSF1R". Trends in Immunology . 41 (9): 771–784. doi :10.1016/j.it.2020.07.001. PMC 7484341. PMID 32792173  . 
  7. ^ Mun SH, Park PS, Park-Min KH (أغسطس 2020). "مستقبل M-CSF في الخلايا الناقضة للعظم وما بعدها". الطب التجريبي والجزيئي . 52 (8): 1239-1254. doi :10.1038/s12276-020-0484-z. PMC 8080670. PMID  32801364 . 
  8. ^ منظمة الصحة العالمية (2019). قائمة منظمة الصحة العالمية النموذجية للأدوية الأساسية: القائمة الحادية والعشرون 2019. جنيف: منظمة الصحة العالمية. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. الترخيص: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ "Oxford Pharmacy Store Generic Imatinib". oxfordpharmacystore.co.uk . مؤرشف من الأصل في 2 أبريل 2017 . تم الاسترجاع في 1 أبريل 2017 .
  10. ^ "Gleevec Gains Simultaneous FDA Approval for Five Rare, Life-Threatening Disorders". Cancer Network . Oncology NEWS International المجلد 15 العدد 11. 15 (11). 1 نوفمبر 2006. مؤرشف من الأصل في 10 يونيو 2020 . تم الاسترجاع في 10 يونيو 2020 .
  11. ^ abc "FDA Highlights and Prescribing Information for Gleevec(imatinib mesylate)" (PDF) . مؤرشف من الأصل (PDF) في 13 سبتمبر 2014.
  12. ^ "سرطان الدم – سرطان الدم النخاعي المزمن – CML: إحصائيات | Cancer.Net". 26 يونيو 2012. مؤرشف من الأصل في 12 نوفمبر 2014.
  13. ^ "حقائق عن السرطان: سرطان الدم – سرطان الدم النقوي المزمن (CML)". Cancer.gov . مؤرشف من الأصل في 1 فبراير 2020. تم الاسترجاع في 17 أبريل 2020 .
  14. ^ "إحصائيات البقاء على قيد الحياة لسرطان الدم النقوي المزمن". سبتمبر 2022. مؤرشف من الأصل في 13 ديسمبر 2023. تم الاسترجاع 13 ديسمبر 2023 .
  15. ^ Gambacorti-Passerini C, Antolini L, Mahon FX, et al. (مارس 2011). "تقييم مستقل متعدد المراكز للنتائج في مرضى سرطان الدم النقوي المزمن المعالجين بالإيماتينيب". J. Natl. Cancer Inst . 103 (7): 553–561. doi : 10.1093/jnci/djr060 . PMID  21422402.
  16. ^ "الاستخدام المطول للإيماتينيب في مرضى الجهاز الهضمي المعوي يؤدي إلى موافقة جديدة من إدارة الغذاء والدواء". فبراير 2012. مؤرشف من الأصل في 4 فبراير 2012.
  17. ^ "FDA approved Gleevec for children with acute lymphoblastic leukemia". FDA News Release . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 25 يناير 2013. مؤرشف من الأصل في 10 مارس 2013. تم الاسترجاع في 3 أبريل 2013 .
  18. ^ Yang FC, Ingram DA, Chen S, Zhu Y, Yuan J, Li X, et al. (أكتوبر 2008). "تتطلب الأورام المعتمدة على Nf1 بيئة دقيقة تحتوي على نخاع عظمي معتمد على Nf1+/--وc-kit". Cell . 135 (3): 437–48. doi : 10.1016/j.cell.2008.08.041 . PMC 2788814. PMID  18984156 . 
    • ملخص الموضوع في: "Gleevec يحمل إمكانات كأول دواء لعلاج الورم العصبي الليفي بنجاح، تقرير العلماء". ScienceDaily (بيان صحفي). 31 أكتوبر 2008.
  19. ^ "Gleevec NF1 Trial". Nfcure.org. مؤرشف من الأصل في 20 أبريل 2012. تم الاسترجاع في 3 أبريل 2013 .
  20. ^ "GIST in Neurofibromatosis 1". Gistsupport.org. 14 مايو 2010. مؤرشف من الأصل في 29 مارس 2013. تم الاسترجاع في 3 أبريل 2013 .
  21. ^ ""دراسة تجريبية لميسيلات جليفيك/إيماتينيب (STI-571, NSC 716051) في مرضى الورم العصبي الليفي (NF1) المصابين بأورام عصبية ليفية ضفيرة (0908-09)"" (معلقة)". Clinicaltrials.gov. مؤرشف من الأصل في 3 يوليو 2013. تم الاسترجاع في 3 أبريل 2013 .
  22. ^ كاسبر ب، جرونوالد ف، رايشاردت ب، باور س، راوخ ج، ليمبريخت ر، وآخرون (مايو 2017). "إيماتينيب يحفز توقف التقدم المستمر في أورام الرباط التقدمية RECIST: النتائج النهائية لدراسة المرحلة الثانية للمجموعة الألمانية متعددة التخصصات للساركوما (GISG)". المجلة الأوروبية للسرطان . 76 : 60-67. doi :10.1016/j.ejca.2017.02.001. PMID  28282612. S2CID  3630670.
  23. ^ مانجلا أ، أجروال ن، شوارتز ج (فبراير 2024). "الأورام الليفية: المنظور والعلاج الحاليان". خيارات العلاج الحالية في علم الأورام . 25 (2): 161-175. doi : 10.1007/s11864-024-01177-5 . PMC 10873447. PMID  38270798 . 
  24. ^ "أقراص جليفيك – ملخص خصائص المنتج (SPC)". مجموعة الأدوية الإلكترونية . نوفارتيس للأدوية المحدودة. مؤرشف من الأصل في 1 فبراير 2014.
  25. ^ abc "Gleevec (imatinib) dosing, indicator, interactions, disadvantage effects, and more". مرجع Medscape . WebMD. مؤرشف من الأصل في 3 يناير 2014 . تم الاسترجاع في 24 يناير 2014 .
  26. ^ "Imatinib". Macmillan Cancer Support . مؤرشف من الأصل في 22 نوفمبر 2012 . تم الاسترجاع في 26 ديسمبر 2012 .
  27. ^ أب هابرفيلد ح، أد. (2009). النمسا-الدستور الغذائي (بالألمانية) (طبعة 2009/2010). فيينا: Österreichischer Apothekerverlag. رقم ISBN 978-3-85200-196-8.
  28. ^ ab Kerkelä R, Grazette L, Yacobi R, Iliescu C, Patten R, Beahm C, et al. (August 2006). "Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate". Nat. Med . 12 (8): 908–16. doi :10.1038/nm1446. PMID  16862153. S2CID  9385835. مؤرشف من الأصل في 21 يونيو 2020. تم الاسترجاع في 16 أغسطس 2019 .
  29. ^ ab Shima H, Tokuyama M, Tanizawa A, Tono C, Hamamoto K, Muramatsu H, et al. (أكتوبر 2011). "التأثير المميز للإيماتينيب على النمو في سن ما قبل البلوغ وسن البلوغ للأطفال المصابين بسرطان الدم النقوي المزمن". J. Pediatr . 159 (4): 676–81. doi :10.1016/j.jpeds.2011.03.046. PMID  21592517.
  30. ^ ab Ricci F, De Simone C, Del Regno L, Peris K (ديسمبر 2016). "تغيرات لون الشعر الناتجة عن العقاقير". المجلة الأوروبية للأمراض الجلدية . 26 (6): 531–536. doi :10.1684/ejd.2016.2844. PMID  27545142.
  31. ^ abc "Glivec (imatinib)". TGA eBusiness Services . Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. 21 أغسطس 2013. مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2017. تم الاسترجاع في 24 يناير 2014 .
  32. ^ كلوب تي، أد. (2010). Arzneimittel-Interaktionen (بالألمانية) (طبعة 2010/2011). Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Information. رقم ISBN 978-3-85200-207-1.
  33. ^ "الأدوية والمكملات الغذائية – إيماتينيب (الطريق الفموي)". مايو كلينك . 1 أبريل 2023. مؤرشف من الأصل في 7 أبريل 2023. تم الاسترجاع 7 أبريل 2023 .
  34. ^ PDB : 1IEP ؛ Nagar B، Bornmann WG، Pellicena P، Schindler T، Veach DR، Miller WT، وآخرون. (أغسطس 2002). "الهياكل البلورية لمجال الكيناز في c-Abl في مجمع مع مثبطات الجزيئات الصغيرة PD173955 وإيماتينيب (STI-571)" (PDF) . Cancer Res . 62 (15): 4236–43. PMID  12154025. مؤرشف من الأصل (PDF) في 28 أغسطس 2021. تم الاسترجاع في 6 أكتوبر 2013 .
  35. ^ Takimoto CH, Calvo E (2008). "Principles of oncologic pharmacotherapy". في Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (eds.). Cancer Management: A Multidisciplinary Approach (11th ed.). Melville, New York: PRR. مؤرشف من الأصل في 15 مايو 2009.
  36. ^ Gambacorti-Passerini CB، Gunby RH، Piazza R، Galietta A، Rostagno R، Scapozza L (فبراير 2003). “الآليات الجزيئية لمقاومة الإيماتينيب في سرطان الدم إيجابي كروموسوم فيلادلفيا”. لانسيت أونكول . 4 (2): 75-85. دوى :10.1016/S1470-2045(03)00979-3. بميد  12573349.
  37. ^ Hantschel O, Rix U, Superti-Furga G (أبريل 2008). "الطيف المستهدف لمثبطات BCR-ABL إيماتينيب ونيلوتينيب وداساتينيب". سرطان الدم والليمفوما . 49 (4): 615-619. doi :10.1080/10428190801896103. PMID  18398720. S2CID  33895941.
  38. ^ Deininger MW, Druker BJ (سبتمبر 2003). "العلاج المستهدف المحدد لسرطان الدم النقوي المزمن باستخدام الإيماتينيب". المراجعات الدوائية . 55 (3): 401–423. doi :10.1124/pr.55.3.4. PMID  12869662. S2CID  8620208.
  39. ^ Vigneri P, Wang JY (فبراير 2001). "تحريض موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان الدم النقوي المزمن من خلال احتجاز التيروزين كيناز BCR-ABL في النواة". Nature Medicine . 7 (2): 228–234. doi :10.1038/84683. PMID  11175855. S2CID  40934433.
  40. ^ ab Weisberg E, Manley PW, Cowan-Jacob SW, Hochhaus A, Griffin JD (مايو 2007). "مثبطات الجيل الثاني لـ BCR-ABL لعلاج سرطان الدم النقوي المزمن المقاوم للإيماتينيب". Nature Reviews Cancer . 7 (5): 345–56. doi :10.1038/nrc2126. PMID  17457302. S2CID  20640317.
  41. ^ Scheinfeld N, Schienfeld N (فبراير 2006). "مراجعة شاملة لميسيلات إيماتينيب (جليفيك) للأمراض الجلدية". مجلة الأدوية الجلدية . 5 (2): 117-22. PMID  16485879.
  42. ^ ab Staff. "The Story of Gleevec". Innovation.org (a project of the Pharmaceutical Research and Manufacturers of America) . مؤرشف من الأصل في 21 أكتوبر 2013.
  43. ^ abc Dreifus C (2 نوفمبر 2009). "الباحث وراء عقار جليفيك". نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 14 يناير 2014. تم الاسترجاع في 16 فبراير 2020 .
  44. ^ Gambacorti-Passerini C (يونيو 2008). "الجزء الأول: المعالم البارزة في الطب الشخصي--إيماتينيب". مجلة لانسيت لعلم الأورام . 9 (6): 600. doi :10.1016/S1470-2045(08)70152-9. PMID  18510992. S2CID  41907624.
  45. ^ Druker BJ, Lydon NB (يناير 2000). "الدروس المستفادة من تطوير مثبط كيناز التيروزين abl لعلاج سرطان الدم النقوي المزمن". J. Clin. Invest . 105 (1): 3–7. doi :10.1172/JCI9083. PMC 382593. PMID  10619854 . 
  46. ^ Pippin JJ (2012). "Animal research in medical sciences: Seeking a convergence of science, medicine, and animal law". S. Tex. L. Rev. 54 : 469. مؤرشف من الأصل في 18 سبتمبر 2017..
  47. ^ Monmaney T (3 ديسمبر 1999). "انتصار في الحرب ضد السرطان". سميثسونيان . مؤرشف من الأصل في 17 يناير 2017. تم الاسترجاع 16 يناير 2017 .
  48. ^ Li JJ (2015). Top Drugs: History, Pharmacology, Syntheses. Oxford University Press. p. 81. ISBN 978-0-19-936259-2. تم أرشفة النسخة الأصلية في 18 سبتمبر 2017.
  49. ^ سيدهارثا م (2010). إمبراطور كل الأمراض . نيويورك، نيويورك: سكريبنر. ص 436. ISBN 978-1-4391-0795-9.
  50. ^ ""الدواء المعجزة"" (PDF) . أكتوبر 2021. مؤرشف من الأصل (PDF) في 3 يوليو 2022 . تم الاسترجاع 8 أبريل 2023 .
  51. ^ "أطول ناجية من سرطان الدم النخاعي المزمن في العالم تلتقي بطبيب ساعد في تطوير الدواء". 22 سبتمبر 2022. مؤرشف من الأصل في 4 أبريل 2023. تم الاسترجاع 8 أبريل 2023 .
  52. ^ "وجهات نظر المريض والطبيب: أبحاث رائدة في سرطان الدم النخاعي المزمن". 22 سبتمبر 2021. مؤرشف من الأصل في 5 أبريل 2023 . تم الاسترجاع 8 أبريل 2023 .
  53. ^ "عقار السرطان 'Game-changer' يحتفل بمرور 20 عامًا. Gleevec حول حكم الإعدام إلى مرض مزمن للعديد من الناس". USA Today . 10 مايو 2021. مؤرشف من الأصل في 5 أبريل 2023 . تم الاسترجاع 8 أبريل 2023 .
  54. ^ "تقديم الأمل من خلال علاجات ورعاية أفضل". 8 أبريل 2023. مؤرشف من الأصل في 10 أبريل 2023. اطلع عليه بتاريخ 8 أبريل 2023 .
  55. ^ بيان صحفي لشركة نوفارتس، 10 مايو 2001. إدارة الغذاء والدواء توافق على دواء نوفارتس الفريد لعلاج السرطان Glivec
  56. ^ Cohen MH, Williams G, Johnson JR, Duan J, Gobburu J, Rahman A, et al. (مايو 2002). "ملخص الموافقة على كبسولات ميسيلات إيماتينيب في علاج سرطان الدم النقوي المزمن". Clinical Cancer Research . 8 (5): 935–942. PMID  12006504. مؤرشف من الأصل في 19 يوليو 2012. تم الاسترجاع في 21 أكتوبر 2013 .
  57. ^ Fromer MJ (ديسمبر 2002). "ما معنى الاسم؟ الكثير عندما يتعلق الأمر بتسويق وبيع أدوية جديدة لعلاج السرطان". Oncology Times . مؤرشف من الأصل في 21 أكتوبر 2013.
  58. ^ "Novartis Oncology Changes Trade Name of Investigational Agent Glivec to Gleevec in the United States" بيان صحفي لشركة نوفارتيس . 30 أبريل 2001. مؤرشف من الأصل في 21 أكتوبر 2013.
  59. ^ براءة اختراع أمريكية رقم 5,521,184
  60. ^ "Imatinib Patent Family". Espacenet. 1996. مؤرشف من الأصل في 20 سبتمبر 2018. تم الاسترجاع 23 يوليو 2014 .
  61. ^ أ ب 0564409 
  62. ^ "المناقشة العلمية لـ Glivec في منطقة أوروبا والشرق الأوسط وإفريقيا" (PDF) . وكالة الأدوية الأوروبية . 2004. مؤرشف من الأصل (PDF) في 5 نوفمبر 2014.
  63. ^ ملاحظة: يبدو أن طلب براءة الاختراع الهندي، الذي أصبح موضوعًا للتقاضي في الهند والذي استقطب قدرًا كبيرًا من الاهتمام الصحفي، غير متاح للجمهور. ومع ذلك، وفقًا للوثائق المقدمة في سياق تلك الدعوى المؤرشفة في 16 يوليو 2015 على موقع Wayback Machine (صفحة 27)، "كان طلب المستأنف بموجب معاهدة التعاون بشأن البراءات يتعلق بشكل أساسي بنفس الاختراع الذي تم تصنيعه في الهند".
  64. ^ أ ب و و 9903854 
  65. ^ براءة اختراع أمريكية رقم 6,894,051
  66. ^ Abboud C, Berman E, Cohen A, Cortes J, DeAngelo D, Deininger M, et al. (Experts in Chronic Myeloid Leukemia) (مايو 2013). "سعر الأدوية لعلاج سرطان الدم النخاعي المزمن (CML) هو انعكاس للأسعار غير المستدامة لأدوية السرطان: من منظور مجموعة كبيرة من خبراء سرطان الدم النخاعي المزمن". Blood . 121 (22): 4439–4442. doi :10.1182/blood-2013-03-490003. PMC 4190613. PMID 23620577.  مؤرشف من الأصل في 26 مارس 2014. 
  67. ^ بولاك أ (25 أبريل 2013). "أطباء ينددون بأسعار أدوية السرطان البالغة 100 ألف دولار سنويًا". نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 21 فبراير 2017. تم الاسترجاع في 16 فبراير 2020 .
  68. ^ Schiffer CA (يوليو 2007). "مثبطات كيناز التيروزين BCR-ABL لسرطان الدم النقوي المزمن". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 357 (3): 258-265. doi :10.1056/NEJMct071828. PMID  17634461.
  69. ^ بولاك أ (14 أبريل 2009). "مع نجاح الحبوب في علاج السرطان، تتخلف شركات التأمين عن الركب". نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 2 نوفمبر 2014. تم الاسترجاع في 16 فبراير 2020 .
  70. ^ Brody JE (18 يناير 2010). "العيش مع سرطان الدم القاتل سابقًا". نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 9 فبراير 2017. تم الاسترجاع في 16 فبراير 2020 .
  71. ^ روزنثال إي (22 يونيو 2018). "لماذا لن تؤدي المنافسة إلى خفض أسعار الأدوية". نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 29 فبراير 2020. تم الاسترجاع 16 فبراير 2020 .
  72. ^ "هذا الدواء يتحدى شكلًا نادرًا من سرطان الدم - ويستمر في الارتفاع". واشنطن بوست . 9 مارس 2016. مؤرشف من الأصل في 10 مارس 2016. تم الاسترجاع في 10 مارس 2016 .
  73. ^ Yin W, Penrod JR, Maclean R, Lakdawalla DN, Philipson T (نوفمبر 2012). "Value of survival gains in chronic myeloid leukemia". Am J Manag Care . 18 (11 Suppl): S257–64. PMID  23327457. مؤرشف من الأصل في 24 يوليو 2015.
  74. ^ لجنة مراجعة الأدوية الحاصلة على براءات اختراع. "تقرير عن الأدوية الجديدة الحاصلة على براءات اختراع – جليفيك". كندا. مؤرشف من الأصل في 6 يوليو 2011.
  75. ^ "pharmacychecker.com". pharmacychecker.com. مؤرشف من الأصل في 2 فبراير 2014. تم الاسترجاع 3 أبريل 2013 .
  76. ^ هاريس جي، توماس ك (1 أبريل 2013). "الأدوية منخفضة التكلفة في الدول الفقيرة تحظى باهتمام المحكمة الهندية". نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 20 ديسمبر 2014. تم الاسترجاع في 16 فبراير 2020 .
  77. ^ "قضية براءة اختراع نوفارتيس: الحكم الكامل للمحكمة العليا". نيويورك تايمز . 1 أبريل 2013. مؤرشف من الأصل في 30 سبتمبر 2019. تم الاسترجاع 16 فبراير 2020 .
  78. ^ ملاحظة: لا يبدو أن طلب براءة الاختراع الهندي رقم 1602/MAS/1998 متاح للعامة. ومع ذلك، وفقًا لقرار هيئة الاستئناف المستقلة للملكية الفكرية الصادر في 26 يونيو 2009 (الأرشيف 16 يوليو 2015 على موقع Wayback Machine (الصفحة 27) الذي تمت مناقشته أدناه، "كان طلب المستأنف بموجب معاهدة التعاون بشأن البراءات يتعلق بشكل أساسي بنفس الاختراع الذي تم تصنيعه في الهند".
  79. ^ طاقم عمل وكالة الأدوية الأوروبية، 2004. مناقشة علمية لوكالة الأدوية الأوروبية حول عقار جليفيك، أرشيف 5 نوفمبر 2014 على موقع واي باك مشين
  80. ^ قرار المحكمة العليا الهندية محفوظ في 6 يوليو 2013 على موقع واي باك مشين الفقرتان 5 و6
  81. ^ نوفارتيس ضد جامعة الهند، الفقرة 8-9 أرشيف 6 يوليو 2013 على موقع واي باك مشين
  82. ^ ab Basheer S (11 مارس 2006). "First Mailbox Opposition (Gleevec) Decided in India". Spicy IP . مؤرشف من الأصل في 21 أكتوبر 2013.
  83. ^ Krishna RJ, Whalen J (1 أبريل 2013). "Novartis Loses Glivec Patent Battle in India". Wall Street Journal . مؤرشف من الأصل في 29 مايو 2016.
  84. ^ "قرار لجنة الاستئناف للملكية الفكرية". 26 يونيو 2009. ص 149. مؤرشف من الأصل في 16 يوليو 2015.
  85. ^ "WP No.24759 of 2006". المحكمة العليا للقضاء في مدراس . 6 أغسطس 2007. مؤرشف من الأصل في 20 أكتوبر 2013.
  86. ^ "المحكمة العليا ترفض طلب نوفارتيس للحصول على براءة اختراع لـ Glivec". مؤرشف من الأصل في 17 ديسمبر 2013.
  87. ^ Droogendijk HJ، Kluin-Nelemans HJ، van Doormaal JJ، Oranje AP، van de Loosdrecht AA، van Daele PL (يوليو 2006). "Imatinib mesylate في علاج كثرة الخلايا البدينة الجهازية: تجربة المرحلة الثانية". سرطان . 107 (2): 345-51. دوى : 10.1002/cncr.21996 . بميد  16779792. S2CID  41124956.
  88. ^ Tapper EB, Knowles D, Heffron T, Lawrence EC, Csete M (يونيو 2009). "ارتفاع ضغط الدم الرئوي: الإيماتينيب كعلاج جديد وتجربة إيموري مع هذه الحالة". Transplantation Proceedings . 41 (5): 1969–1971. doi :10.1016/j.transproceed.2009.02.100. PMID  19545770.
  89. ^ Frost AE, Barst RJ, Hoeper MM, Chang HJ, Frantz RP, Fukumoto Y, et al. (نوفمبر 2015). "السلامة والفعالية طويلة الأمد للإيماتينيب في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي". مجلة زراعة القلب والرئة . 34 (11): 1366–1375. doi : 10.1016/j.healun.2015.05.025 . hdl : 11573/901480 . PMID  26210752.
  90. ^ Boucher P, Gotthardt M, Li WP, Anderson RG, Herz J (أبريل 2003). "LRP: role in vascular wall integrity and protection from atherosclerosis". Science . 300 (5617): 329–32. Bibcode :2003Sci...300..329B. doi :10.1126/science.1082095. PMID  12690199. S2CID  2070128.
  91. ^ Lassila M, Allen TJ, Cao Z, Thallas V, Jandeleit-Dahm KA, Candido R, et al. (مايو 2004). "Imatinib attenuates diabetes-associated atherosclerosis". Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol . 24 (5): 935–42. doi : 10.1161/01.ATV.0000124105.39900.db . PMID  14988091.
  92. ^ Reeves PM, Bommarius B, Lebeis S, McNulty S, Christensen J, Swimm A, et al. (يوليو 2005). "تعطيل تطور مرض فيروس الجدري عن طريق تثبيط كينازات التيروزين من عائلة Abl". Nat. Med . 11 (7): 731–9. doi :10.1038/nm1265. PMID  15980865. S2CID  28325503.
  93. ^ He G، Luo W، Li P، Remmers C، Netzer WJ، Hendrick J، et al. (سبتمبر 2010). "بروتين تنشيط جاما سيكريتاز هو هدف علاجي لمرض الزهايمر". Nature . 467 (7311): 95–8. Bibcode :2010Natur.467...95H. doi :10.1038/nature09325. PMC 2936959. PMID  20811458 . 
  94. ^ "قد يبدأ مرض الزهايمر في الكبد – الصحة – مرض الزهايمر". إن بي سي نيوز. 8 مارس 2011. تم استرجاعه في 6 يناير 2013 .[ رابط معطل ]
  95. ^ Holmes C, Boche D, Wilkinson D, Yadegarfar G, Hopkins V, Bayer A, et al. (يوليو 2008). "التأثيرات طويلة المدى لتحصين Abeta42 في مرض الزهايمر: متابعة تجربة عشوائية خاضعة للتحكم الوهمي في المرحلة الأولى". لانسيت . 372 (9634): 216–23. doi :10.1016/S0140-6736(08)61075-2. PMID  18640458. S2CID  18340153.
  96. ^ "القضاء على تحمل المورفين – إعادة صياغة إيماتينيب". أخبار طبية اليوم . لندن: ميديليكسيكون إنترناشيونال المحدودة. 23 فبراير 2012. مؤرشف من الأصل في 29 مارس 2013.
  97. ^ كاسبر ب، بومغارتن ج، جارسيا ج، بونفالوت س، هاس ر، هالر ف، وآخرون. (أكتوبر 2017). "تحديث بشأن إدارة الورم الليفي من النوع الرباطي المتفرق: مبادرة إجماع أوروبية بين مرضى الساركوما في يورونت (SPAEN) والمنظمة الأوروبية لأبحاث وعلاج السرطان (EORTC)/مجموعة ساركوما الأنسجة الرخوة والعظام (STBSG)". حوليات الأورام . 28 (10): 2399-2408. doi :10.1093/annonc/mdx323. PMC 5834048. PMID  28961825 . 
  98. ^ Karet GB (أغسطس 2019). "كيف يتم تسمية الأدوية؟". مجلة AMA للأخلاقيات . 21 (8): E686–E696. doi : 10.1001/amajethics.2019.686 . PMID  31397664. S2CID  199507857.
  • "ميسيلات إيماتينيب". المعهد الوطني للسرطان . 5 أكتوبر 2006.
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Imatinib&oldid=1239421137"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate