RO5073012

الموسوعة الحرة

يُعدّ RO5073012 مُنشّطًا جزئيًا انتقائيًا منخفض الفعالية لمستقبل الأمينات النزرة المرتبط 1 (TAAR1)، وقد استُخدم في البحوث العلمية . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] ويمكن أن يكون للمُنشّطات الجزئية لمستقبل TAAR1، مثل RO5073012، تأثيرات مُنشّطة أو مُثبّطة على مستقبل TAAR1، وذلك اعتمادًا على السياق ومستوى إشارات TAAR1. [ 4 ]

علم الأدوية

الديناميكا الدوائية

الإجراءات

يتمتع المركب RO5073012 بألفة عالية لمستقبلات TAAR1 في الفئران والجرذان وقرود المكاك والبشر (Ki = 0.5–6  نانومتر)، وهو فعال للغاية وانتقائي كمحفز لمستقبلات TAAR1 في هذه الأنواع ( EC50 = 8.8–25 نانومتر)، وله نشاط ذاتي منخفض نسبيًا على مستقبلات TAAR1 في هذه الأنواع ( Emax = 24–43% مقارنةً بـ β- فينيثيلامين ) . [ 3 ] [ 1 ] [ 2 ] 

RO5073012 في TAAR1 في أنواع مختلفة [ 1 ] [ 2 ]
صِنفالألفة (K i ، نانومولار)EC 50 Tooltip التركيز الفعال النصفي الأقصى (نانومتر)أقصى فعالية ( %)
فأرة3.22326%
فأر1.12524%
قرد0.58.843%
بشر5.8–623-2534-35%

الآثار

لا يؤثر المركب RO5073012 بمفرده على النشاط الحركي لدى الفئران الطبيعية. [ 1 ] ويُثبط هذا المركب ، بشكلٍ متناسب مع الجرعة، فرط الحركة الناجم عن الكوكايين (وهو تأثير شبيه بالمنشطات النفسية ) لدى الجرذان، مع تثبيط شبه كامل لتحفيز الحركة الناجم عن الكوكايين عند أعلى جرعة من RO5073012. [ 5 ] [ 2 ] وبالمثل، تُثبط مُحفزات مستقبلات TAAR1 الأخرى، بما في ذلك المُحفزات الجزئية والمُحفزات الكاملة ، فرط الحركة الناجم عن المنشطات النفسية. [ 6 ] ومع ذلك، وعلى النقيض من مُحفزات مستقبلات TAAR1 الجزئية الأخرى، لم يُقلل RO5073012 بشكلٍ ملحوظ من النشاط الحركي الناجم عن الأمفيتامين لدى الفئران الطبيعية. [ 3 ] [ 5 ] [ 1 ] أسباب هذا الاختلاف عن ناهضات مستقبلات TAAR1 الجزئية الأخرى غير واضحة، على الرغم من أن RO5073012 يتميز بفعالية أقل بشكل ملحوظ في TAAR1 مقارنةً بناهضات مستقبلات TAAR1 الجزئية الأخرى. [ 3 ] يقلل RO5073012 من النشاط الحركي الأساسي في الفئران المعدلة وراثيًا التي تُظهر فرطًا في التعبير عن مستقبلات TAAR1 . [ 3 ] [ 1 ] يُحدث الأمفيتامين تحفيزًا حركيًا ضعيفًا فقط في الفئران التي تُظهر فرطًا في التعبير عن مستقبلات TAAR1، وقد وُجد أن RO5073012، من خلال تثبيط مستقبلات TAAR1، يُعيد النشاط الحركي المفرط الناجم عن ديكستروأمفيتامين في هذا السياق. [ 3 ] [ 5 ] [ 1 ]

الحركية الدوائية

يتمتع الدواء بخصائص فيزيائية وكيميائية وحركية دوائية ملائمة للاستخدام في الجسم الحي . [ 4 ] [ 2 ] [ 1 ]

تاريخ

تم وصف المركب RO5073012 لأول مرة في الأدبيات العلمية بحلول عام 2012. [ 1 ] [ 2 ] وقد تمت دراسته بشكل أقل نسبياً مقارنة بمحفزات مستقبلات TAAR1 الجزئية الأخرى، على سبيل المثال RO5166017 و RO5203648 و RO5263397 . [ 3 ]

انظر أيضاً

  • RO5166017 – ناهض جزئي أو كامل لمستقبلات TAAR1
  • RO5203648 – ناهض جزئي لمستقبلات TAAR1
  • RO5256390 – ناهض جزئي أو كامل لمستقبلات TAAR1
  • RO5263397 – ناهض جزئي لمستقبلات TAAR1
  • EPPTB – مضاد/ناهض عكسي لمستقبل TAAR1

مراجع

  1. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ريفيل إف جي، ماير سي إيه، برادايا إيه، جينو كيه، كالكانيو إي، أندريه سي بي، هينجي إم، ميس إم تي، جالي جي، نوركروس آر دي، إنفرنيزي آر دبليو، ويتشتاين جي جي، مورو جي إل، هونر إم سي (نوفمبر ٢٠١٢). "يؤدي الإفراط في التعبير عن مستقبلات الأمينات النزرة المرتبطة ١ في الدماغ إلى تغيير النقل العصبي أحادي الأمين وتقليل الحساسية للأمفيتامين" . علم الأدوية النفسية العصبية . ٣٧ (١٢): ٢٥٨٠-٢٥٩٢ . doi : 10.1038/npp.2012.109 . PMC 3473323. PMID 22763617 .  
  2. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ جالي جي، ستالدر إتش، جورجلر إيه، هونر إم سي ، نوركروس آر دي (أغسطس ٢٠١٢). "تحسين مركبات الإيميدازول كمنشطات انتقائية لمستقبلات TAAR1: اكتشاف RO5073012". رسائل الكيمياء الطبية الحيوية العضوية . ٢٢ (١٦): ٥٢٤٤-٥٢٤٨ . doi : 10.1016/j.bmcl.2012.06.060 . PMID 22795332 . 
  3. 1 2 3 4 5 6 7 وو ر، لي جيه إكس (ديسمبر 2021). "إمكانات الروابط لمستقبل الأمينات النزرة المرتبط 1 (TAAR1) في إدارة اضطرابات تعاطي المواد" . أدوية الجهاز العصبي المركزي . 35 (12): 1239-1248 . doi : 10.1007/s40263-021-00871-4 . PMC 8787759. PMID 34766253. من بين جميع ناهضات TAAR1، يُعد RO5073012 الأقل دراسةً، إذ لم تتناول سوى دراسة واحدة خصائصه الدوائية [44]. وكما هو الحال مع ناهضات TAAR1 الانتقائية الأخرى، يتمتع RO5073012 بألفة عالية لمستقبل TAAR1 من أنواع مختلفة عند التعبير عنه خارج الجسم الحي. يُظهر هذا المركب فعالية وانتقائية عاليتين تجاه مستقبل TAAR1، ولكنه يتميز بفعالية ذاتية منخفضة (حيث بلغ الحد الأقصى لمستوى cAMP 24-43%)، مما يدل على أنه ناهض جزئي [44]. ومع ذلك، ونظرًا لاقتراح أن النواهض الجزئية قد تعمل كمضادات اعتمادًا على النشاط الذاتي للمستقبل، فقد استُخدم لتقليل نشاط TAAR1 في فئران TAAR1-OE. وقد استعاد RO5073012 بشكل ملحوظ حساسية فئران TAAR1-OE للأمفيتامين، والتي عانت من نقص الحركة الناجم عن الأمفيتامين، ولم يكن له أي تأثير على الحركة في المجموعة الضابطة [44]. ومن المثير للاهتمام أنه لم يمنع الزيادة في النشاط الحركي الناجمة عن الأمفيتامين في فئران النوع البري [44]، وهو ما يتعارض مع النواهض الجزئية الأخرى لمستقبل TAAR1. ومع ذلك، نظرًا لأن لدينا معرفة محدودة للغاية بالتأثيرات الدوائية في الجسم الحي لـ RO5073012، فإن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لفحص سبب فشل RO5073012 في منع الزيادة التي يسببها الأمفيتامين في النشاط الحركي في الفئران البرية بينما نجحت ناهضات TAAR1 الجزئية الأخرى، بالإضافة إلى تقييم إمكاناته في تعديل السلوكيات المرتبطة بتعاطي المخدرات.  
  4. 1 2 3 لام في إم، إسبينوزا إس، جيراسيموف إيه إس، جاينتدينوف آر آر، صلاحبور إيه (سبتمبر 2015). "علم الأدوية الحيوي لمستقبل الأمينات النزرة المرتبط 1". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 763 (الجزء ب): 136-142 . doi : 10.1016/j.ejphar.2015.06.026 . PMID 26093041. استنادًا إلى الصيغة الدوائية الكاملة للمنشط RO5166017، تم تطوير ثلاثة نظائر جديدة أظهرت تأثيرًا منشطًا جزئيًا على TAAR1 (جالي وآخرون، 2012؛ ريفيل وآخرون، 2012أ، 2012ب، 2012ج). تتميز هذه المُحفزات الجزئية الثلاثة الجديدة (RO5263397، وRO5203648، وRO5073012) بانتقائية عالية لمستقبل TAAR1، ولها خصائص حركية دوائية مماثلة للمُحفز الكامل. ومن الخصائص المهمة للمُحفزات الجزئية قدرتها على العمل كمُحفز أو مُثبط بناءً على النشاط الذاتي للمستقبل أو مستوى الناقل العصبي في البيئة المحيطة. ومن المثير للاهتمام أن كلاً من RO5263397 وRO52603648 يزيدان من معدل إطلاق النبضات العصبية الدوبامينية، على غرار ما لوحظ مع المُثبط EPPTB. ومع ذلك، أظهرت الاختبارات السلوكية في الجسم الحي أن المُحفزات الجزئية تعمل بطريقة مشابهة للمُحفزات الكاملة لمستقبل TAAR1. على سبيل المثال، وجد أن RO5263397 و RO5203648 و RO5073012 قللت من فرط الحركة الناجم عن تناول المنشطات النفسية (Revel et al., 2012a, 2012b, 2012c). 
  5. جينغ إل ، لي جيه إكس (أغسطس 2015). "مستقبل الأمينات النزرة المرتبط 1: هدف واعد لعلاج إدمان المنشطات النفسية" . المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 761 : 345-352 . doi : 10.1016/j.ejphar.2015.06.019 . PMC 4532615. PMID 26092759 .  
  6. ↑ ديديتش ن، دووراك هـ، زيني س، روتيجليانو ج، هاوز أو دي (ديسمبر 2021). "الإمكانات العلاجية لمُحفزات مستقبلات TAAR1 في الفصام: أدلة من النماذج ما قبل السريرية والدراسات السريرية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (24) 13185. doi : 10.3390/ijms222413185 . PMC 8704992. PMID 34947997 .