ناهض

المُحفِّز هو مادة كيميائية تُنشِّط مُستقبلًا لإنتاج استجابة بيولوجية. المُستقبلات هي بروتينات خلوية يُؤدي تنشيطها إلى تغيير الخلية لوظائفها الحالية. في المقابل، يُثبِّط المُضاد عمل المُحفِّز، بينما يُحدث المُضاد العكسي عملًا مُعاكسًا لعمل المُحفِّز.

الكلمة مشتقة من الكلمة اليونانية ἀγωνιστής ( أغونيستيس )، "المتنافس؛ البطل؛ المنافس" < ἀγών ( أغون )، "المسابقة، القتال؛ الجهد، الكفاح" < ἄγω ( أغو )، "أنا أقود، أقود نحو، أدير؛ أدفع".

يمكن تنشيط المستقبلات إما بواسطة مواد منشطة داخلية المنشأ (مثل الهرمونات والنواقل العصبية ) أو مواد منشطة خارجية المنشأ (مثل الأدوية )، مما يؤدي إلى استجابة بيولوجية. والمادة المنشطة الفيزيولوجية هي مادة تُحدث نفس الاستجابات الجسدية ولكنها لا ترتبط بنفس المستقبل.

• المُنشِّط الداخلي لمستقبل معين هو مركب ينتجه الجسم بشكل طبيعي ويرتبط بهذا المستقبل وينشطه. على سبيل المثال، المُنشِّط الداخلي لمستقبلات السيروتونين هو السيروتونين ، والمُنشِّط الداخلي لمستقبلات الدوبامين هو الدوبامين . ^{[ 1 ]}
• ترتبط المُحفزات الكاملة بالمستقبلات وتُفعّلها بأقصى استجابة يُمكن أن يُحدثها المُحفز في تلك المستقبلات. ومن الأمثلة على الأدوية التي تعمل كمُحفز كامل دواء إيزوبروتيرينول ، الذي يُحاكي عمل الأدرينالين على مستقبلات بيتا الأدرينالية . ومثال آخر هو المورفين ، الذي يُحاكي عمل الإندورفينات على مستقبلات ميو الأفيونية في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي . مع ذلك، قد يعمل الدواء كمُحفز كامل في بعض الأنسجة، وكمُحفز جزئي في أنسجة أخرى، وذلك تبعًا لعدد المستقبلات النسبية والاختلافات في اقترانها.
• يعمل المُحفِّز المُساعد مع مُحفِّزات مُساعدة أخرى لإحداث التأثير المطلوب. يتطلب تنشيط مستقبلات NMDA ارتباط كلٍّ من الغلوتامات والجليسين وD- سيرين كمُحفِّزات مُساعدة. كما يمكن للكالسيوم أن يعمل كمُحفِّز مُساعد في مستقبلات IP3 .
• المُحفِّز الانتقائي هو مُحفِّز انتقائي لنوع مُحدد من المُستقبلات. على سبيل المثال، البوسبيرون هو مُحفِّز انتقائي لمستقبل السيروتونين 5- _HT1A .
• ترتبط المُحفزات الجزئية (مثل بوسبيرون ، وأريبيبرازول ، وبوبرينورفين ، ونوركلوزابين ) بمستقبلات معينة وتُفعّلها، لكن فعاليتها على هذه المستقبلات جزئية فقط مقارنةً بالمُحفزات الكاملة، حتى عند أقصى ارتباط للمستقبل. ولهذا السبب، تُستخدم أدوية مثل بوبرينورفين لعلاج إدمان المواد الأفيونية ، إذ تُحدث تأثيرات أخف على مستقبلات الأفيون، مع انخفاض احتمالية الإدمان وإساءة الاستخدام.
• المُضاد العكسي هو عامل يرتبط بنفس موقع ارتباط المُستقبل الذي يرتبط به المُنشط، ويُثبط النشاط الأساسي للمُستقبل. يُحدث المُضاد العكسي تأثيرًا دوائيًا مُعاكسًا لتأثير مُنشط المُستقبل، وليس مجرد غياب تأثير المُنشط كما هو الحال مع المُضاد . ومن الأمثلة على ذلك مُضاد الكانابينويد العكسي ريمونابانت .
• يُستخدم مصطلح " المُحفِّز الفائق" لوصف مركب قادر على إحداث استجابة أقوى من المُحفِّز الداخلي للمستقبل المستهدف. ويمكن القول إن المُحفِّز الداخلي ليس سوى مُحفِّز جزئي في ذلك النسيج.
• المُحفِّز غير العكوس هو نوع من المُحفِّزات التي ترتبط بشكل دائم بالمستقبل من خلال تكوين روابط تساهمية. ^{[ 2 ] [ 3 ]}
• المُحفِّز الانتقائي هو عامل يرتبط بمستقبل دون التأثير على مسار نقل الإشارة نفسه. يُعدّ أوليسيريدين مُحفِّزًا لمستقبلات الأفيون μ، وقد وُصِفَ بأنه انتقائي وظيفيًا تجاه بروتين G، بعيدًا عن مسارات β-أريستين 2. ^{[ 4 ]}

تُظهر نتائج جديدة تُوسّع التعريف التقليدي لعلم الأدوية أن الروابط الكيميائية يُمكن أن تعمل في آنٍ واحد كمنشطات ومثبطات على نفس المستقبل، وذلك تبعًا لمسارات التأثير أو نوع النسيج. ومن المصطلحات التي تصف هذه الظاهرة: " الانتقائية الوظيفية "، و"التنشيط المتغير"، ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} أو مُعدِّلات المستقبلات الانتقائية . ^{[ 8 ]}

كما ذُكر سابقًا، تتمتع المُحفزات بالقدرة على الارتباط في مواقع مختلفة وبطرق متنوعة، وذلك تبعًا لنوع المُحفز ونوع المُستقبل. ^{[ 9 ]} وتُعد عملية الارتباط فريدة من نوعها في علاقة المُستقبل بالمُحفز، إلا أن هذا الارتباط يُحفز تغييرًا في البنية الفراغية ويُنشط المُستقبل. ^{[ 9 ] [ 10 ]} وغالبًا ما يكون هذا التغيير في البنية الفراغية ناتجًا عن تغيرات طفيفة في الشحنة أو في طي البروتين عند ارتباط المُحفز. ^{[ 10 ] [ 11 ]} ومن الأمثلة التي تُوضح هذه العملية مُستقبلات الأستيل كولين المسكارينية ومُستقبلات NMDA ومُحفزاتها.

بالنسبة لمستقبلات الأستيل كولين المسكارينية ، وهي مستقبلات مقترنة بالبروتين G (GPCR)، ^{[ 10 ]} فإن المحفز الداخلي هو الأستيل كولين . يؤدي ارتباط هذا الناقل العصبي إلى تغييرات بنيوية تنقل الإشارة إلى داخل الخلية. ^{[ 10 ]} تُعد هذه التغييرات البنيوية التأثير الأساسي للمحفز، وترتبط بقوة ارتباطه وفعاليته . [ ^{9 ] [ 12 ] تندرج} المحفزات الأخرى التي ترتبط بهذا المستقبل ضمن إحدى فئات المحفزات المذكورة أعلاه، وذلك بناءً على قوة ارتباطها وفعاليتها.

يُعد مستقبل NMDA مثالًا على آلية عمل بديلة، إذ يتطلب تنشيطه وجود مُنشِّطات مُساعدة. فبدلًا من الاكتفاء بمُنشِّط واحد مُحدد، يحتاج مستقبل NMDA إلى كلٍّ من المُنشِّطات الداخلية ، وهما N-ميثيل-D-أسبارتات (NMDA) والجليسين . [ ^{11 ] ويُعدّ} وجود هذين المُنشِّطين المُساعدين ضروريًا لإحداث التغيير البنيوي اللازم لمستقبل NMDA للسماح بتدفق الأيونات عبر القناة الأيونية ، وفي هذه الحالة أيونات الكالسيوم. ^{[ 11 ]} ومن الجوانب التي يُظهرها مستقبل NMDA إمكانية تثبيط آلية عمل المُنشِّطات أو استجابتها بواسطة مجموعة متنوعة من العوامل الكيميائية والبيولوجية. ^{[ 11 ]} ويتم تثبيط مستقبلات NMDA تحديدًا بواسطة أيون المغنيسيوم ما لم تكن الخلية تُعاني أيضًا من إزالة الاستقطاب . ^{[ 11 ]}

تُظهر هذه الاختلافات أن للمنشطات آليات عمل فريدة تعتمد على المستقبل المُنشَّط والاستجابة المطلوبة. ^{[ 9 ] [ 10 ]} ومع ذلك، يظل الهدف والعملية متسقين بشكل عام، حيث تتطلب آلية العمل الأساسية ارتباط المنشط والتغيرات اللاحقة في بنيته لإحداث الاستجابة المطلوبة في المستقبل. ^{[ 9 ] [ 12 ]} يمكن أن تتنوع هذه الاستجابة، كما ذُكر أعلاه، من السماح بتدفق الأيونات إلى تنشيط مستقبل مقترن بالبروتين ج (GPCR) ونقل إشارة إلى داخل الخلية . ^{[ 9 ] [ 10 ]}

• مُعدِّل ألوستيري
• منحنى استجابة الجرعة
• جهد ما بعد المشبك الاستثاري
• الانتقائية الوظيفية
• النشاط الجوهري
• مضاد عكسي
• مُحفِّز/مُثبِّط مُختلط
• مضاد المستقبلات
• نظرية المستقبلات