EPPTB

الموسوعة الحرة

يُعرف دواء EPPTB ، أو RO5212773 ، أو RO-5212773 ، بأنه دواء طورته شركة هوفمان-لا روش ، ويعمل كمضاد قوي وانتقائي لمستقبل الأمينات النزرة المرتبط 1 (TAAR1). [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] وكان هذا الدواء أول مضاد انتقائي يُطوَّر لمستقبل TAAR1. [ 2 ] [ 3 ] وهو مُنشِّط قوي لمستقبل TAAR1 في الفئران والجرذان، ولكنه أقل فعالية بشكل ملحوظ كمُنشِّط لمستقبل TAAR1 البشري. [ 5 ] [ 2 ] [ 3 ] وقد استُخدم دواء EPPTB في البحوث العلمية لإثبات دور مهم لمستقبل TAAR1 في تنظيم الإشارات الدوبامينية في الجهاز الحوفي . [ 2 ] [ 3 ]

علم الأدوية

الديناميكا الدوائية

الإجراءات

يعمل EPPTB كمضاد كامل وفعال لمستقبل الأمينات النزرة المرتبط 1 (TAAR1) . [ 2 ] [ 3 ] على الرغم من أن EPPTB يتمتع بألفة عالية لمستقبل TAAR1 في الفئران (mTAAR1) (Ki = 0.9 نانومتر)، إلا أن ألفته أقل بكثير لمستقبل TAAR1 في الجرذان (rTAAR1) (Ki = 942 نانومتر) ومستقبل TAAR1 البشري (hTAAR1) (Ki > 5000 نانومتر)، مما يحد من استخدامه في الأبحاث. [ 3 ] في حين أن mTAAR1 وhTAAR1 لهما وظائف متشابهة ويرتبطان بروابط متشابهة، فإن ألفة الارتباط الفعلية للروابط الفردية غالبًا ما تختلف اختلافًا كبيرًا بين نسختي المستقبل. [ 6 ]   

بالمقارنة مع مستقبل mTAAR1 ( تركيز التثبيط النصفي IC50 = 27.5 نانومتر )، فإن فعالية EPPTB أقل بمقدار 272 ضعفًا على مستقبل hTAAR1 ( IC50 = 7487 نانومتر ) وأقل بمقدار 165 ضعفًا على مستقبل rTAAR1 ( IC50 = 4539 نانومتر) في المختبر . [ 5 ] [ 2 ] يبدو أن EPPTB ليس مضادًا لمستقبل TAAR1، بل هو ناهض عكسي ، حيث يقلل من إنتاج cAMP المحفز بواسطة mTAAR1 (-12.3 ± 4.7%). [ 3 ] [ 5 ]   

EPPTB في TAAR1 في أنواع مختلفة [ 4 ] [ 3 ] [ 2 ] [ 5 ]
صِنفالألفة (K i ، نانومولار)IC 50 Tooltip تركيز التثبيط النصفي الأقصى (نانومتر)أقصى فعالية ( %)
فأرة0.927.5-12%
فأر94245390%
بشرأكثر من 500074870%

لا يمتلك EPPTB أي نشاط ملحوظ معروف على أهداف أخرى غير TAAR1. [ 2 ] [ 3 ]

الآثار

يزيد EPPTB بشكل ملحوظ من معدلات إطلاق النبضات العصبية للخلايا الدوبامينية في شرائح منطقة السقيفية البطنية (VTA) والخلايا السيروتونينية في شرائح نواة الرفاء الظهرية (DRN) خارج الجسم الحي . [ 1 ] [ 7 ] [ 2 ] [ 8 ] [ 9 ] وبالمثل، يعزز EPPTB إطلاق الدوبامين المُستحث كهربائيًا في النواة المتكئة (NAcc) ولكن ليس في الجسم المخطط الظهري (DStr) خارج الجسم الحي . [ 8 ] ومع ذلك، على الرغم من زيادة معدلات إطلاق النبضات العصبية للخلايا الدوبامينية، لم ترتفع مستويات الدوبامين خارج الخلوية القاعدية في الجسم المخطط لدى فئران TAAR1 المعدلة وراثيًا . [ 10 ] [ 11 ] يمنع EPPTB أيضًا تثبيط إطلاق الدوبامين في الخلايا العصبية الدوبامينية وإطلاق الدوبامين المُستحث في شرائح VTA وNAcc بواسطة مُحفزات TAAR1 مثل التيرامين و RO5166017 خارج الجسم الحي . [ 12 ] [ 2 ] [ 8 ] [ 9 ] كما يمنع EPPTB تثبيط إطلاق السيروتونين في خلايا DRN العصبية بواسطة التيرامين وRO5166017. [ 13 ] [ 9 ] غابت التأثيرات السابقة لـ EPPTB في شرائح فئران TAAR1 المُعدلة وراثيًا . [ 1 ] [ 2 ] [ 8 ] كما هو الحال في الدراسات خارج الجسم الحي ، يعزز EPPTB معدلات إطلاق النبضات العصبية للدوبامين في منطقة VTA في الفئران الحية، ويمنع تثبيط إطلاق هذه النبضات بواسطة جرعات عالية من LSD (مادة مخدرة سيروتونينية ومحفز قوي لمستقبلات TAAR1 في القوارض) والأبومورفين ( محفز لمستقبلات الدوبامين D2 ) . [ 14 ] [ 1 ] [ 15 ] يبدو أن تثبيط معدلات إطلاق النبضات العصبية للدوبامين والسيروتونين بواسطة إشارات TAAR1 يتم بوساطة التنشيط المستمر لقنوات البوتاسيوم ذات التقويم الداخلي (IRK) وما يترتب على ذلك من تثبيط عصبي. [ 12 ][ 16 ] [ 2 ] [ 9 ]

تعمل المحفزات الجزئية لمستقبل TAAR1، RO5203648 و RO5263397، على زيادة معدلات إطلاق النبضات العصبية للدوبامين والسيروتونين في شرائح الدماغ خارج الجسم الحي . [ 7 ] [ 13 ] تشير هذه النتائج إلى أن مستقبل TAAR1 نشط بشكل دائم و/أو مستمر ، وأن المحفزات الجزئية له تُحدث تأثيرًا مضادًا صافيًا. [ 7 ] [ 13 ] مع ذلك، أظهرت المحفزات الجزئية لمستقبل TAAR1، مثل RO5203648، تأثيرات مشابهة لتلك التي تُحدثها المحفزات الكاملة لمستقبل TAAR1، مثل RO5166017، داخل الجسم الحي ، على سبيل المثال، تثبيط فرط الحركة الناجم عن المنشطات النفسية مثل الكوكايين والديكستروأمفيتامين ، وعن مضادات مستقبلات NMDA مثل L-687,414 . [ 12 ] [ 7 ]

في دراسة غير منشورة، أُفيد أن مركب EPPTB يقلل بشكل ملحوظ من فرط الحركة الناجم عن الميثامفيتامين في الفئران المعرضة للميثامفيتامين بشكل مزمن في الجسم الحي ، وهو تأثير غائب في فئران TAAR1 المعدلة وراثيًا. [ 17 ] [ 18 ] وقد فُسِّر هذا على أنه دعم محتمل لتأثير تنشيط مستقبلات TAAR1 كوسيط للتأثيرات الشبيهة بالمنشطات النفسية للأمفيتامينات . [ 17 ] [ 18 ] مع ذلك، في بحث آخر، لم يؤثر المُنشِّط الجزئي لمستقبلات TAAR1، RO5073012 ، ذو الفعالية المنخفضة والذي يشبه تأثيره المُضاد (E max ≈ 25% لـ mTAAR1)، على فرط الحركة الناجم عن الأمفيتامين في الفئران الطبيعية، ولكنه أنقذ فرط الحركة الناجم عن الأمفيتامين بشكل ملحوظ في سياق الإفراط في التعبير عن مستقبلات TAAR1 المعدلة وراثيًا ، وهي حالة يكون فيها فرط الحركة الناجم عن الأمفيتامين ضعيفًا ومنخفضًا بشكل كبير مقارنةً بالحالة الطبيعية. [ 19 ]

أدى مُحفِّز مستقبلات TAAR1، وهو 3-يودوثيرونامين (T1AM)، دون مُحفِّزي مستقبلات TAAR1 الآخرين ، β-فينيثيلامين أو تيرامين ، إلى زيادة فسفرة إنزيم هيدروكسيلاز التيروسين (TA) والنشاط الوظيفي المتوقع في شرائح DStr خارج الجسم الحي . [ 20 ] [ 21 ] [ 10 ] وقد تضمن هذا التأثير تنشيط CaMKII و PKA . [ 20 ] [ 10 ] وتماشياً مع زيادة نشاط إنزيم TH المتوقع، لوحظ تراكم أعلى لـ L -DOPA في الحيوانات التي عولجت بـ T1AM ومثبط ديكاربوكسيلاز الدوبا . [ 21 ] [ 10 ] وقد أُبطلت هذه التأثيرات لـ T1AM عن طريق تعطيل جين TAAR1 وعن طريق EPPTB. [ 10 ] وتماشياً مع النتائج السابقة، عزز T1AM أيضاً إطلاق الدوبامين المُستحث كهربائياً في شرائح DStr خارج الجسم الحي . [ 10 ] انخفض هذا التأثير أيضًا عند تعطيل جين TAAR1 وعند استخدام EPPTB. [ 10 ] لم يكن لـ EPPTB، بحد ذاته، أي تأثير على إطلاق الدوبامين المُستحث في شرائح DStr خارج الجسم الحي . [ 10 ] تتعارض النتائج السابقة مع نتائج سابقة تُشير إلى أن إشارات TAAR1 تُثبط معدلات إطلاق عصبونات الدوبامين في منطقة VTA. [ 10 ] قد ترتبط هذه النتائج المُختلفة بالتنظيم التفاضلي لإشارات الدوبامين في منطقة VTA مُقارنةً بمنطقة DStr، بالإضافة إلى عوامل أخرى. [ 10 ] من ناحية أخرى، وجدت دراسات سابقة أن تنشيط TAAR1 يُضعف إطلاق الدوبامين المُستحث بواسطة MDMA وبارا -كلورو أمفيتامين (PCA) في كلٍ من الجسم المخطط البطني والظهري. [ 10 ] [ 22 ]

نظراً لتأثيراتها المحفزة للدوبامين ، لا يُتوقع أن تكون مضادات مستقبلات TAAR1، مثل EPPTB، مفيدة في علاج إدمان المخدرات ، ولكنها قد تكون مفيدة في علاج حالات نقص الدوبامين ، مثل مرض باركنسون . [ 12 ] وفي سياق متصل، أدى إعطاء مُحفز مستقبلات TAAR1، RO5166017 ، بشكل جهازي أو داخل قشرة النواة المتكئة (NAcc) ، إلى تقليل عودة سلوك البحث عن الكوكايين الناجم عن تعاطي المخدرات لدى الفئران، ومنع تنشيط CaMKIIα في قشرة النواة المتكئة (NAcc) الناتج عن التنشيط الأولي للمخدرات. [ 23 ] تم تثبيط CaMKIIα ، بينما لم تتأثر PKA و PKC و ERK1 / 2 و CREB و GSK3β في شرائح النواة المتكئة (NAcc) من الفئران التي أُعطيت RO5166017. [ 23 ] تم حجب التأثيرات السلوكية عن طريق التعبير الفيروسي لـ CaMKIIα في قشرة النواة المتكئة (NAcc). [ 23 ] على عكس RO5166017، أدى حقن EPPTB في قشرة النواة المتكئة إلى زيادة استعادة الرغبة في تعاطي الكوكايين الناجمة عن المخدرات وتعزيز نشاط CAMKIIα. [ 23 ]

لم يؤثر كل من EPPTB وRO5166017 وTAAR1 KO على إعادة امتصاص الدوبامين في شرائح النواة المتكئة (NAcc) أو الجسم المخطط الظهري (DStr) خارج الجسم الحي ، مما يشير إلى أن TAAR1 لا يؤثر على وظيفة ناقل الدوبامين (DAT). [ 8 ] تتعارض هذه النتائج مع نتائج سابقة أشارت إلى أن TAAR1 يُعدِّل نشاط DAT، والتي كانت في معظمها مستمدة من دراسات زراعة الخلايا في المختبر التي أجرتها مجموعة بحثية واحدة. [8] [24] من ناحية أخرى، وُجد أن EPPTB يزيد من ألفة الدوبامين لمستقبل الدوبامين D2 ويقلل من معدل فقدان حساسية هذه المستقبلات في شرائح منطقة السقيفية البطنية ( VTA ) خارج الجسم الحي ، على غرار ما لوحظ في فئران TAAR1 المعدلة وراثيًا. [ 16 ] [ 2 ] وبالمثل، قلل EPPTB من معدل فقدان حساسية مستقبلات السيروتونين 5-HT1A في شرائح نواة الرفاء الظهرية (DRN) خارج الجسم الحي . [ 9 ]

لا يؤثر مركب EPPTB على القلق أو يمتلك تأثيرات مضادة للقلق في اختبار المتاهة المرتفعة ، كما لا يؤثر على النشاط الحركي في اختبار الحقل المفتوح لدى الحيوانات. [ 23 ] [ 25 ] وبالمثل، لا يتغير النشاط الحركي لدى فئران TAAR1 المعدلة وراثيًا. [ 11 ] وعلى النقيض من EPPTB، تُظهر منبهات TAAR1 تأثيرات مضادة للقلق أو مُسببة للقلق في دراسات مختلفة، بالإضافة إلى تأثيرات مُثبطة للحركة . [ 23 ] [ 25 ] وقد أظهر EPPTB تأثيرات مضادة للاختلاج [ 26 ] وتأثيرات وقائية عصبية في الأبحاث قبل السريرية . [ 27 ] كما وُجد أن EPPTB يُقلل من استجابة ارتعاش الرأس (HTR) المُحفزة بواسطة 5-هيدروكسي تريبتوفان (5-HTP) لدى القوارض، ولكنه لا يُقلل منها لدى القوارض المُحفزة بواسطة السيلوسيبين . [ 28 ] [ 29 ]

يُعدّ EPPTB مُضادًا لتأثيرات مُعززات نشاط أحادي الأمين (MAEs) مثل سيليجيلين وبنزوفورانيل بروبيل أمينوبنتان (BPAP) في المختبر ، على سبيل المثال تعزيز إطلاق الدوبامين الإفرازي في الجسم المخطط . [ 30 ] [ 31 ] يُعتبر سيليجيلين مُنشطًا ضعيفًا لمستقبل mTAAR1 في المختبر . [ 32 ] وبناءً على ما سبق، يُفترض أن تأثيرات مُعززات نشاط أحادي الأمين قد تتوسطها تنشيط مستقبل TAAR1. [ 30 ] [ 31 ]

الحركية الدوائية

يُظهر دواء EPPTB توافراً حيوياً جيداً عند إعطائه عن طريق الحقن داخل الصفاق . [ 3 ] وهو يعبر الحاجز الدموي الدماغي ، ويتميز بنسبة تركيز مناسبة بين الدماغ والبلازما (0.5). [ 5 ] [ 3 ] يُحدث الإعطاء الجهازي تأثيرات مركزية في الحيوانات. [ 5 ] ومع ذلك، يتميز الدواء بمعدل تصفية مرتفع ، مما حدّ من جدواه البحثية. [ 5 ] [ 3 ]

تاريخ

وُصِفَ دواء EPPTB لأول مرة في الأدبيات العلمية عام 2009. [ 2 ] [ 3 ] وكان أول مضاد انتقائي لمستقبل TAAR1 يُكتشف. [ 2 ] [ 3 ] تم تحديد الدواء من خلال فحص عالي الإنتاجية (HTS) لحوالي 788,000 مركب، تلاه تحسين العلاقة بين التركيب والنشاط . [ 2 ] [ 3 ] لسنوات عديدة، كان EPPTB هو المضاد الوحيد لمستقبل TAAR1 المتاح للبحث العلمي . [ 1 ] [ 12 ] ولكن في عام 2022، وُصِفَ مضاد مستقبل TAAR1، RTI-7470-44 ، وهو مضاد قوي لمستقبل hTAAR1، وبدرجة أقل بكثير لمستقبلي mTAAR1 وrTAAR1. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 5 ] 

انظر أيضاً

  • RTI-7470-44 – مضاد مستقبلات TAAR1 البشرية
  • RO5073012 – ناهض جزئي ضعيف لمستقبلات TAAR1
  • RO5166017 – ناهض جزئي أو كامل لمستقبلات TAAR1
  • RO5203648 – ناهض جزئي لمستقبلات TAAR1
  • RO5256390 – ناهض جزئي أو كامل لمستقبلات TAAR1
  • RO5263397 – ناهض جزئي لمستقبلات TAAR1

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 ليو جيه إف، لي جيه إكس (2018). " TAAR1 في الإدمان: نظرة أعمق من مجرد قمة جبل الجليد" . فرونت فارماكول . 9 279. doi : 10.3389/fphar.2018.00279 . PMC 5881156. PMID 29636691. المهلوسات: أُفيد أن ثنائي إيثيل أميد حمض الليسرجيك (LSD) يعمل كمحفز لمستقبل TAAR1 ( بونزو وآخرون، 2001). وقد أدى العلاج بمضاد مستقبل TAAR1، إي بي بي تي بي، إلى حجب التأثير المثبط لـ LSD على الخلايا العصبية الدوبامينية بشكل ملحوظ (دي غريغوريو وآخرون، 2016). [...] ومن المثير للاهتمام، أن مُنشِّط مستقبلات TAAR1، RO5166017، قد ثبَّط، بينما حفَّز مُضاد مستقبلات TAAR1، EPPTB، معدلات إطلاق النبضات العصبية في خلايا الدوبامين في منطقة VTA وخلايا السيروتونين في نواة الرفاء الظهرية (Revel et al., 2011). علاوة على ذلك، أظهرت خلايا الدوبامين وخلايا السيروتونين في فئران TAAR1-KO زيادة في معدلات إطلاق النبضات العصبية (Revel et al., 2011).  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 برادايا أ ، تروب ج ، ستالدر هـ ، نوركروس ر.د، أوزمن ل، ويتشتاين ج.ج، وآخرون . (نوفمبر 2009). "يكشف المضاد الانتقائي EPPTB عن آليات تنظيمية بوساطة TAAR1 في الخلايا العصبية الدوبامينية للجهاز الحوفي المتوسط" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (47): 20081-20086 . Bibcode : 2009PNAS..10620081B . doi : 10.1073/pnas.0906522106 . PMC 2785295. PMID 19892733 .   
  3. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ستالدر هـ، هونر م.س، نوركروس ر.د (فبراير ٢٠١١). "مضادات انتقائية لمستقبل الأمينات النزرة المرتبط بالفأر ١ (mTAAR1): اكتشاف EPPTB (RO5212773)". رسائل الكيمياء الحيوية والطبية . ٢١ (٤): ١٢٢٧-١٢٣١ . doi : 10.1016/j.bmcl.2010.12.075 . PMID 21237643 . 
  4. 1 2 غاينتدينوف آر آر، هونر إم سي، بيري إم دي (يوليو 2018). "الأمينات النزرة ومستقبلاتها" . مراجعة علم الأدوية . 70 (3): 549-620 . doi : 10.1124/pr.117.015305 . PMID 29941461 . 
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 ديكر إيه إم، براكين إم إف، محمدخاني إيه، كورموس سي إم، هيسك دي، بورغلاند إس إل، بلو بي إي (أبريل 2022). "تحديد مضاد قوي لمستقبل الأمينات النزرة البشرية 1" . مجلة ACS Chem Neurosci . 13 (7): 1082-1095 . doi : 10.1021/acschemneuro.2c00086 . PMC 9730857. PMID 35325532 . يُعدّ EPPTB مضادًا قويًا لمستقبل mTAAR1 (IC50 = 27.5 نانومتر)، ولكنه أقل فعالية بمقدار 272 ضعفًا و165 ضعفًا على مستقبل hTAAR1 (IC50 = 7.5 ميكرومتر) ومستقبل rTAAR1 (IC50 = 4.5 ميكرومتر) على التوالي.<sup>14</sup> وقد أظهرت دراسات إضافية أن EPPTB قد يكون ناهضًا عكسيًا، حيث تمكن المركب من تقليل إنتاج cAMP المُحفز بواسطة mTAAR1 (-12.3 ± 4.7%).<sup>14</sup> ونظرًا لنسبة تركيزه المُلائمة في الدماغ/البلازما البالغة 0.5، فقد استُخدم EPPTB في الدراسات الحيوانية التي تبحث في انتقال الدوبامين العصبي،<sup>14</sup> إلا أن معدل تصفيته العالي يُحدّ من نطاق الدراسات التي يُمكن إجراؤها.<sup>1،15-16</sup> لذلك، ثمة حاجة إلى مضادات إضافية ذات خصائص امتصاص وتوزيع واستقلاب وإخراج أفضل، وملامح فعالية أعلى، للمساعدة في استكشاف علم الأدوية الخاص بمستقبل TAAR1 بشكل أعمق.<sup>1،16</sup>  
  6. ↑ هو إل إيه، تشو تي، آهن جيه، وانغ إس، تشو جيه، هو واي، ليو كيو (أكتوبر 2009). "يتميز مستقبل الأمينات النزرة المرتبط 1 في الإنسان والفأر بخصائص دوائية مختلفة تجاه أحاديات الأمين الداخلية وروابط مستقبلات الإيميدازولين". مجلة الكيمياء الحيوية . 424 (1): 39-45 . doi : 10.1042/BJ20090998 . PMID 19725810. S2CID 21498991 .  
  7. 1 2 3 4 Revel FG، Moreau JL، Gainetdinov RR، Ferragud A، Velázquez-Sánchez C، Sotnikova TD، Morairty SR، Harmeier A، Groebke Zbinden K، Norcross RD، Bradaia A، Kilduff TS، Biemans B، Pouzet B، Caron MG، Canales JJ، Wallace TL، Wettstein جي جي، هوينر إم سي (ديسمبر 2012). “الأثر الجزئي للمستقبلات المرتبطة بالأمين 1 يكشف عن نموذج جديد للعلاجات العصبية والنفسية”. الطب النفسي بيول . 72 (11): 934-942 . دوى : 10.1016/j.biopsych.2012.05.014 . بميد 22705041 . تُثبّط مُنشّطات مستقبلات TAAR1، مثل بارا-تيرامين أو المُنشّط الاصطناعي RO5166017، معدل إطلاق النبضات العصبية في خلايا الدوبامين في منطقة VTA وخلايا السيروتونين في منطقة DRN، بينما يزيد مُضاد مستقبلات TAAR1، EPPTB، من معدلات إطلاق النبضات العصبية فيها بشكلٍ ملحوظ (11، 12). [...] ومن المثير للاهتمام أن RO5203648 قد منع فرط الحركة الناجم عن فرط الدوبامين ونقص الغلوتامات في الجسم الحي، على غرار المُنشّط "الكامل" RO5166017 (11)، بينما زاد من نشاط إطلاق النبضات العصبية في خلايا الدوبامين والسيروتونين في المختبر، على غرار المُضاد EPPTB (11، 12). تشير هذه الملاحظة إلى أن مستقبلات TAAR1، في المختبر، تكون نشطة بشكلٍ دائم و/أو مُنشّطة بشكلٍ مستمر بواسطة مُنشّط (مُنشّطات) داخلي المنشأ، وهي حالة يُنتج فيها التنشيط الجزئي تأثيراتٍ شبيهة بالتثبيط على نشاط إطلاق النبضات العصبية. [...] يُعدّ EPPTB (RO5212773) (Bradaia et al., 2009) المُضاد الانتقائي الوحيد المُتاح حاليًا لمستقبل TAAR1. وتشير الدراسات الدوائية إلى أن EPPTB مُضاد/مُحفز عكسي لمستقبل TAAR1 (Stalder et al., 2011). وقد تمكّن EPPTB من زيادة معدل إطلاق النبضات العصبية للخلايا الدوبامينية في شريحة دماغية من منطقة VTA لدى فئران من النوع البري، ولكن ليس لدى فئران TAAR1-KO. كما منع EPPTB انخفاض معدل إطلاق النبضات العصبية للخلايا الدوبامينية الناتج عن مُحفز مستقبل TAAR1، وهو p-tyramine (p-try) (Bradaia et al., 2009). المعلومات المتوفرة حول الأنشطة الدوائية لـ EPPTB في الجسم الحي قليلة. لذا، فإن إجراء المزيد من الدراسات المنهجية على EPPTB في الجسم الحي، وتطوير مُضادات جديدة لمستقبل TAAR1، من شأنه أن يُعزز بشكل كبير أبحاث مستقبل TAAR1. 
  8. 1 2 3 4 5 6 ليو د، موس ل، إسبينوزا س، هونر م.س، سوتنيكوفا ت.د، غاينتدينوف ر.ر (يونيو 2014). "تعديل النقل العصبي الدوباميني قبل المشبكي بواسطة Taar1: دور مستقبلات الدوبامين الذاتية D2". علم الأدوية العصبية . 81 : 283-291 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2014.02.007 . PMID 24565640. لم تُغير أي من الأدوية المُستخدمة امتصاص الدوبامين لأن قيم تاو ونصف العمر كانت متقاربة بين شرائح الدماغ السليمة والمعالجة (البيانات غير معروضة). [...] والأهم من ذلك، فقد وثّقنا أن كلاً من قيمة تاو (Tau) ونصف عمر الدوبامين المُفرَز لا يتغيران في شرائح دماغ حيوانات TAAR1-KO، مما يشير إلى أن فئران TAAR1-KO تُظهر قدرة امتصاص دوبامين غير متغيرة، وبالتالي وظيفة ناقل الدوبامين (DAT) طبيعية. ويُعتقد أن قيمة تاو (Tau) ونصف عمر الدوبامين المُفرَز هما مقياسان موثوقان للكشف عن التغيرات في امتصاص الدوبامين، لأنهما يرتبطان ارتباطًا وثيقًا بالتغيرات في ثابت ميكايليس (Km) لامتصاص الدوبامين بوساطة ناقل الدوبامين (Yorgason et al., 2011). وبالتالي، فإن هذه الدراسات الكيميائية العصبية التي أُجريت على الكائنات الحية، بالإضافة إلى الدراسات السابقة التي أثبتت النشاط الوظيفي لروابط TAAR1 في الفئران التي تفتقر إلى ناقل الدوبامين (DAT) (سوتنيكوفا وآخرون، 2004؛ ريفيل وآخرون، 2012أ)، لا تُقدم سوى دعم ضئيل للدور المفترض لـ TAAR1 في تعديل نشاط DAT، والذي يستند في معظمه إلى تجارب زراعة الخلايا في المختبر (ميلر وآخرون، 2005؛ شي وآخرون، 2008؛ ميلر، 2011). [...] ومن المهم أننا وثقنا أن كلاً من تاو ونصف عمر الدوبامين المُحرر لم يتغيرا في شرائح دماغ حيوانات TAAR1-KO، مما يشير إلى أن فئران TAAR1-KO تُظهر قدرة امتصاص دوبامين غير متغيرة، وبالتالي وظيفة طبيعية لناقل الدوبامين (DAT). يُعتقد أن قيمة تاو ونصف عمر الدوبامين المُحرر مؤشران موثوقان لرصد التغيرات في امتصاص الدوبامين، لارتباطهما الوثيق بالتغيرات في ثابت ميكايليس (Km) لامتصاص الدوبامين بوساطة ناقل الدوبامين (DAT) (يورغاسون وآخرون، 2011). وبالتالي، فإن هذه الدراسات الكيميائية العصبية التي أُجريت على الكائنات الحية، بالإضافة إلى الدراسات السابقة التي أثبتت النشاط الوظيفي لروابط مستقبلات TAAR1 في الفئران التي تفتقر إلى ناقل الدوبامين (سوتنيكوفا وآخرون، 2004؛ ريفيل وآخرون، 2012أ)، لا تُقدم سوى دعم ضئيل للدور المفترض لمستقبلات TAAR1 في تعديل نشاط ناقل الدوبامين، والذي يستند في معظمه إلى تجارب زراعة الخلايا في المختبر (ميلر وآخرون، 2005؛ شي وآخرون، 2008؛ ميلر، 2011). 
  9. 1 2 3 4 5 ريفيل إف جي، مورو جيه إل، جاينتدينوف آر آر، برادايا إيه، سوتنيكوفا تي دي، موري آر، دوركين إس، زبيندين كيه جي، نوركروس آر، ماير سي إيه، ميتزلر في، شابوز إس، أوزمن إل، تروب جي، بوزيه بي، بيتيلر بي، كارون إم جي، ويتشتاين جيه جي، هونر إم سي (مايو 2011). "تنشيط مستقبلات TAAR1 يُعدِّل النقل العصبي أحادي الأمين، مانعًا فرط نشاط الدوبامين ونقص نشاط الغلوتامات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 108 (20): 8485-8490 . Bibcode : 2011PNAS..108.8485R . doi : 10.1073/pnas.1103029108 . PMC 3101002 . PMID 21525407. يثبط ناهض TAAR1 الداخلي pTyr تردد إطلاق الخلايا العصبية DA في VTA، حيث يتم التعبير عن Taar1 (10)، في حين أن حجب TAAR1 بواسطة EPPTB يزيد بشكل كبير من معدل إطلاق النار (17).  
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Zhang X , Mantas I, Alvarsson A, Yoshitake T, Shariatgorji M, Pereira M, Nilsson A, Kehr J, Andrén PE, Millan MJ, Chergui K, Svenningsson P (2018). "يتم تحفيز هيدروكسيلاز التيروسين في الجسم المخطط عبر مستقبل TAAR1 بواسطة 3-يودوثيرونامين، ولكن ليس بواسطة التيرامين أو β-فينيل إيثيل أمين" . Front Pharmacol . 9 166. doi : 10.3389/fphar.2018.00166 . PMC 5837966. PMID 29545750 .  
  11. 1 2 ليندمان إل، ماير سي إيه، جينو كيه، برادايا إيه، أوزمان إل، بلوثمان إتش، بيتلر بي، ويتستاين جي جي، بوروني إي، مورو جيه إل، هوينر إم سي (مارس 2008). "تتبع المستقبلات المرتبطة بالأمين 1 ينظم نشاط الدوبامين". فارماكول ياء إكسب هناك . 324 (3): 948-956 . دوى : 10.1124/jpet.107.132647 . بميد 18083911 . 
  12. 1 2 3 4 5 وو ر، لي جيه إكس (ديسمبر 2021). "إمكانات الروابط لمستقبل الأمينات النزرة المرتبط 1 (TAAR1) في إدارة اضطرابات تعاطي المواد" . أدوية الجهاز العصبي المركزي . 35 (12): 1239-1248 . doi : 10.1007/s40263-021-00871-4 . PMC 8787759. PMID 34766253. على غرار TYR، قلل RO5166017 من معدل إطلاق النار لخلايا الدوبامين في منطقة VTA وخلايا السيروتونين في منطقة DRN في شرائح دماغية من فئران WT ، ولكن ليس من فئران TAAR1-KO، من خلال تنشيط التيار الخارجي بوساطة K+، والذي يمكن حجبه بواسطة مضاد TAAR1، EPPTB [38]. [...] ومن المثير للاهتمام، أنه على عكس ناهضات مستقبلات TAAR1 الكاملة، زاد RO5203648 من معدل إطلاق النبضات العصبية في خلايا الدوبامين في منطقة VTA وخلايا السيروتونين في منطقة DRN في المختبر، على غرار مضاد مستقبلات TAAR1، EPPTB [40]. [...] EPPTB - يوجد حاليًا مضاد واحد فقط لمستقبلات TAAR1 مصمم لدراسة دور TAAR1 في تعديل نظام أحادي الأمين. طُوّر EPPTB في عام 2009 بواسطة برادايا وزملاؤه، وأظهر ألفة أعلى لمستقبلات TAAR1 في الفئران مقارنةً بمستقبلات TAAR1 في الجرذان والبشر [81]. [...] منع EPPTB تثبيط معدل إطلاق النبضات العصبية في خلايا الدوبامين الناجم عن ناهض مستقبلات TAAR1 غير الانتقائي، TYR، في خلايا الدوبامين في الفئران البرية، ولكن ليس في فئران TAAR1-KO [81]، مما يشير إلى انتقائية عالية. نظراً لأن مستقبلات TAAR1 تلعب دوراً مثبطاً في نظام الدوبامين، مما يساهم في تخفيف اضطراب تعاطي المخدرات، فإن تثبيط هذه المستقبلات قد يكون له تأثير ضئيل في علاج الإدمان. ومع ذلك، يُظهر هذا التثبيط إمكانية في منع نقص الدوبامين، وبالتالي قد يكون مفيداً في علاج اضطرابات مثل مرض باركنسون [56].  
  13. 1 2 3 ديديتش ن، دووراك هـ، زيني س، روتيجليانو ج، هاوز أو دي (ديسمبر 2021). "الإمكانات العلاجية لمنبهات مستقبلات TAAR1 في الفصام: أدلة من النماذج ما قبل السريرية والدراسات السريرية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (24) 13185. doi : 10.3390/ijms222413185 . PMC 8704992. PMID 34947997. وتماشياً مع ذلك، يزداد معدل إطلاق النبضات العصبية للخلايا العصبية الدوبامينية في منطقة VTA لدى فئران TAAR1-KO ، ويتعزز بفعل مضاد مستقبلات TAAR1، إي بي بي تي بي [72، 84]. ومن المثير للاهتمام أن المُحفزات الجزئية RO5203648 وRO5263397 تزيد أيضًا من إطلاق النبضات العصبية الدوبامينية في منطقة VTA، مما يشير إلى أن مستقبل TAAR1 يكون نشطًا بشكل دائم و/أو مُنشطًا باستمرار بواسطة المُحفزات الداخلية في المختبر، وهي حالة ينتج عنها تأثير مُضاد صافٍ عند التنشيط الجزئي [74، 111]. ولا يزال مدى حدوث هذه التأثيرات التفاضلية في الجسم الحي غير مُحدد. [...] وبالمثل، كما هو الحال في منطقة VTA، فإن المُحفزات الكاملة والجزئية تزيد وتُقلل من إطلاق النبضات العصبية السيروتونينية في نواة الرفاء الظهرية (DRN)، على التوالي [74، 86]. وكانت هذه التأثيرات مُعتمدة على مستقبل TAAR1، حيث لم تُلاحظ في فئران TAAR1-KO، وتم عكسها بواسطة المُضاد EPPTB [74، 86].  
  14. ↑ دي غريغوريو د، إينز جيه بي، نونيز إن إيه، بوسا إل، غوبي جي (2018). "ثنائي إيثيل أميد حمض الليسرجيك، سيلوسيبين، ومهلوسات كلاسيكية أخرى: آلية العمل والتطبيقات العلاجية المحتملة في اضطرابات المزاج". علم الأعصاب المهلوس . التقدم في أبحاث الدماغ. المجلد 242. الصفحات 69-96 . doi : 10.1016/bs.pbr.2018.07.008 . ISBN   978-0-12-814255-4PMID 30471683​​ {{cite book}}تم |journal=تجاهله ( مساعدة )
  15. ↑ دي غريغوريو د، بوسا ل، أوتشوا-سانشيز ر، ماكلولين ر، مايوني س، كوماي س، غوبي ج (نوفمبر 2016). "يُقلل مُهلوس ثنائي إيثيل أميد الليسيرجيك (LSD) من نشاط إطلاق الدوبامين عبر مستقبلات 5-HT1A وD2 وTAAR1". أبحاث علم الأدوية . 113 (الجزء أ): 81-91 . doi : 10.1016/j.phrs.2016.08.022 . PMID 27544651 . 
  16. 1 2 لام في إم، إسبينوزا إس، جيراسيموف إيه إس، جاينيتدينوف آر آر، صلاحبور أ (سبتمبر 2015). "علم الصيدلة داخل الجسم الحي لمستقبلات Trace-Amine المرتبطة 1". يورو جي فارماكول . 763 (النقطة ب): 136-142 . دوى : 10.1016/j.ejphar.2015.06.026 . بميد 26093041 . 
  17. 1 2 جراندي دي كيه، ميلر جي إم، لي جيه إكس (فبراير 2016). ""استهداف الإدمان " - ألامو تشهد ثورة أخرى: نظرة عامة على الندوة العامة لمؤتمر السلوك والبيولوجيا والكيمياء لعام 2015. مجلة إدمان المخدرات والكحول . 159 : 9-16 . doi : 10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014 . PMC 4724540. PMID 26644139. [... ] تم فحص تأثير EPPTB على النشاط الحركي التلقائي في بيئة مألوفة لدى الفئران البرية والفئران التي تعاني من نقص في جين taar1، والتي تعرضت بشكل مزمن لجرعة 3 ملغم/كغم من الميثامفيتامين (عن طريق الحقن داخل الصفاق) ضمن نطاق جرعات مختلفة. تدعم نتائج هذه الدراسة (جراندي، 2014؛ ملخصات جمعية علم الأعصاب) تفسير أن EPPTB يمنع إلى حد كبير النشاط الحركي المحفز بالميثامفيتامين، ولكن فقط لدى الفئران البرية. مع تاريخ من التعرض المزمن للميثامفيتامين.  
  18. 1 2 جراندي دي كيه (16 نوفمبر 2014). آلية عمل مستقبلات البروتين المقترن AG تميز الميثامفيتامين عن الكوكايين . علم الأعصاب 2014. تم الاسترجاع في 6 يناير 2025. قام مضاد مستقبلات TAAR1 الانتقائي EPPTB بحجب توصيل الكلوريد المحفز بالميثامفيتامين والبوبروبيون في بويضات الضفدع Xenopus التي تعبر بشكل مشترك عن مستقبلات TAAR1 الفأرية ومنظم التوصيل عبر الغشاء في التليف الكيسي البشري بطريقة تعتمد على التركيز، بقيم IC50 تبلغ 2.3±0.3 نانومتر و4.3±0.7 نانومتر على التوالي. [...] لم يُظهر EPPTB أي ألفة لناقلات الأمينات الحيوية في الفئران، كما أنه لم يُنتج نمطًا ظاهريًا ذا دلالة إحصائية في الفئران البرية أو فئران taar1-/-. في المقابل، عند أعلى جرعة تم اختبارها (100 ملغم/كغم، حقن داخل الصفاق)، ثبّط EPPTB ما يقارب 70% من النشاط المُحفّز بالميثامفيتامين (3 ملغم/كغم، حقن داخل الصفاق) في الفئران البرية، بينما لم يكن له أي تأثير على فئران [TAAR1] المُعدّلة وراثيًا التي عولجت بنفس الطريقة. أدى الحقن المتزامن للميثامفيتامين (3 ملغم/كغم) والبوبروبيون (50 ملغم/كغم) داخل الصفاق للفئران البرية إلى نشاط أكبر من أيٍّ من الدواءين على حدة، وهو تأثير غائب في فئران [TAAR1] المُعدّلة وراثيًا. [...] وجود مستقبل مقترن بالبروتين G مُنشّط بالميثامفيتامين، والذي يتم تنشيطه أيضًا بواسطة البوبروبيون [...]
  19. ↑ ريفيل إف جي، ماير سي إيه، برادايا إيه، جينو كيه، كالكانيو إي، أندريه سي بي، هينجي إم، ميس إم تي، جالي جي، نوركروس آر دي، إنفرنيزي آر دبليو، ويتشتاين جي جي، مورو جي إل، هونر إم سي (نوفمبر 2012). "يؤدي الإفراط في التعبير عن مستقبلات الأمينات النزرة المرتبطة 1 في الدماغ إلى تغيير النقل العصبي أحادي الأمين وتقليل الحساسية للأمفيتامين" . علم الأدوية النفسية العصبية . 37 (12): 2580-2592 . doi : 10.1038/npp.2012.109 . PMC 3473323. PMID 22763617 .  
  20. 1 2 كوهرلي ج، بيبرمان هـ (أبريل 2019). "3-يودوثيرونامين - مستقلب هرمون الغدة الدرقية ذو خصائص استهدافية مميزة وآلية عمل مختلفة" . مراجعة الغدد الصماء . 40 (2): 602-630 . doi : 10.1210/er.2018-00182 . PMID 30649231 . 
  21. 1 2 هالف إي إف، روتيجليانو جي، غارسيا هيدالغو إيه، هاوز أو دي (يناير 2023). "تنشيط مستقبلات الأمينات النزرة المرتبطة 1 (TAAR1) كاستراتيجية علاجية جديدة للفصام والاضطرابات ذات الصلة" . تريندز نيوروساينس . 46 (1): 60-74 . doi : 10.1016/j.tins.2022.10.010 . PMID 36369028 . 
  22. ↑ دي كارا ب، ماجيو آر، ألويزي جي، برشام جي إم، لونديوس إي جي، يوشيتاكي تي، سفينينغسون بي، بروكو إم، جوبيرت أ، دي جروت إل، سيستاريلي إل، فيجا إس، دي مونتريون سي، رودريجيز إم، جاليزي جي بي، لوكهارت بي بي، كوجي إف، بوتين جا، فاير بي، فيردو بي إم، جروينينك إل، ميلان إم جي (نوفمبر 2011). "يكشف الحذف الجيني لمستقبلات الأمين 1 عن دورها في التثبيط التلقائي لأعمال النشوة (MDMA)" . ي نيوروسكي . 31 (47): 16928–16940 . دوى : 10.1523/JNEUROSCI.2502-11.2011 . بمك 6623861 . PMID 22114263 .  
  23. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ليو جيه، وو آر، سيمان آر، مانز كيه إم، جونسون بي، فو جيه، هوانغ واي، تشانغ واي، روبيسون إيه جيه، نيف آر، غرويتر بي إيه، ديتز دي، لي جيه إكس (أبريل ٢٠٢٢). "ينظم مستقبل TAAR1 عودة سلوك البحث عن الكوكايين الناجم عن تعاطي المخدرات عن طريق تعديل نشاط CaMKIIα سلبًا في النواة المتكئة" . الطب النفسي الجزيئي . ٢٧ (٤): ٢١٣٦-٢١٤٥ . doi : 10.1038/s41380-022-01448-3 . PMC 9829124. PMID 35079125 .  
  24. ↑ ميلر، جي إم (يناير 2011). "الدور الناشئ لمستقبل الأمينات النزرة المرتبط 1 في التنظيم الوظيفي لناقلات أحادي الأمين والنشاط الدوباميني" . مجلة الكيمياء العصبية . 116 (2): 164-176 . doi : 10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x . PMC 3005101. PMID 21073468 .  
  25. 1 2 راوني إي، دوميث آي، لورينكو إم في، بايس دي كارفاليو آر، باندولفو بي (يوليو 2022). "مستقبل الأمينات النزرة المرتبط 1 يُعدِّل فرط النشاط الحركي والإدراك والسلوك الشبيه بالقلق في نموذج حيواني لاضطراب فرط النشاط ونقص الانتباه". مجلة علم الأدوية النفسية العصبية والطب النفسي البيولوجي . 117 110555. doi : 10.1016/j.pnpbp.2022.110555 . PMID 35346791 . 
  26. ↑ كونغ كيو، تشانغ إتش، وانغ إم، تشانغ جيه، تشانغ واي (يونيو 2021). "مثبط TAAR1، إي بي بي تي بي، يثبط استثارة الخلايا العصبية ونشاط النوبات في الفئران". نشرة أبحاث الدماغ . 171 : 142-149 . doi : 10.1016/j.brainresbull.2021.03.018 . PMID 33811954 . 
  27. ↑ لاندوتشي إي، جينكاريللي إم، مازانتيني سي، لورينو إيه، بيليغريني-جيامبيترو دي إي، رايموندي إل (أكتوبر 2019). "يمنع N-(3-إيثوكسي-فينيل)-4-بيروليدين-1-يل-3-تريفلوروميثيل-بنزاميد (EPPTB) الحماية العصبية التي يحفزها 3-يودوثيرونامين (T1AM) ضد سمية حمض الكاينيك". Neurochem Int . 129 104460. doi : 10.1016/j.neuint.2019.05.004 . hdl : 2158/1166895 . PMID 31075293 . 
  28. ↑ ألكسندر ل، أندرسون د، باكستر ل، كلايدون م، روكر ج، روبنسون إي إس (أكتوبر 2024). "نماذج ما قبل السريرية لتقييم المؤثرات العقلية في علاج اضطراب الاكتئاب الشديد" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية bph.17370. doi : 10.1111/bph.17370 . PMID 39467003 . 
  29. ↑ شاهار أو، بوتفينيك أ، إيش-زونتز ن، براونستين م، وولف ر، لوتان أ، وولف ج، ليرر ب، ليفشيتز ت (نوفمبر 2022). "دور مستقبلات 5-HT2A و5-HT2C و5-HT1A وTAAR1 في استجابة ارتعاش الرأس المحفزة بواسطة 5-هيدروكسي تريبتوفان وسيلوسيبين: الآثار التطبيقية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 23 (22) 14148. doi : 10.3390/ijms232214148 . PMC 9698447. PMID 36430623 .  
  30. 1 2 هارسينغ إل جي، نول جيه، ميكليا آي (أغسطس 2022). "تنظيم مُعزِّز لانتقال الإشارات العصبية الدوبامينية في الجسم المخطط" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 23 (15): 8543. doi : 10.3390/ijms23158543 . PMC 9369307. PMID 35955676 .  
  31. 1 2 هارسنج إل جي، تيمار جيه، ميكليا آي (أغسطس 2023). "اختلافات عصبية كيميائية وسلوكية لافتة في آلية عمل سيليجيلين وراساجيلين" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 24 (17) 13334. doi : 10.3390/ijms241713334 . PMC 10487936. PMID 37686140 .  
  32. ↑ وولينسكي تي دي، سوانسون سي جيه، سميث كي إي، تشونغ إتش، بوروفسكي بي، سيمان بي، برانشيك تي، جيرالد سي بي (أكتوبر 2007). "فأر معدل وراثيًا بحذف مستقبلات الأمين النزري 1: نموذج حيواني ذو صلة بالفصام". جينات الدماغ والسلوك . 6 (7): 628-639 . doi : 10.1111/j.1601-183X.2006.00292.x . PMID 17212650 . 
  33. ↑ سكارانو ن، إسبينوزا س، برولو س، سيتشيرو إي (يوليو 2024). "الأساليب الحسابية لاكتشاف وتحسين روابط TAAR1 وTAAR5" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 25 (15): 8226. doi : 10.3390/ijms25158226 . PMC 11312273. PMID 39125796. من ناحية أخرى، سمحت مناهج الفحص عالي الإنتاجية [100] ، متبوعة بتحسين العلاقة بين التركيب والنشاط، باكتشاف مضاد hTAAR1، وهو RTI-7470-44، الذي يتميز بتفضيل نوعي على mTAAR1 (الشكل 11أ) [99]. أظهر RTI-7470-44 نفاذية جيدة لحاجز الدم الدماغي، واستقرارًا أيضيًا معتدلًا، وملفًا أوليًا جيدًا للتأثيرات الجانبية. بالإضافة إلى ذلك، زاد المركب RTI-7470-44 من معدل إطلاق النبضات العصبية التلقائية للخلايا العصبية الدوبامينية في منطقة السقيفية البطنية (VTA) لدى الفئران، وحجب تأثيرات ناهض مستقبلات TAAR1 المعروف RO5166017. [...] الشكل 11. (أ) التراكيب الكيميائية لناهضات مستقبلات hTAAR1 المتاحة: EPPTB [98]، وRTI-7470-44 [99]، و4c [33]، [...] RTI-7470-44: تركيز التثبيط النصفي (IC50) لمستقبلات hTAAR1 = 0.0084 ميكرومتر، وتركيز التثبيط النصفي (IC50) لمستقبلات mTAAR1 = 1.190 ميكرومتر.  
  34. ↑ زيلبرغ جي، باربوناس إيه كيه، وارين إيه إل، يانغ إس، واكر دي (يناير 2024). "الأساس الجزيئي لتفعيل مستقبل الأمينات النزرة المرتبط بالبشر 1" . نات كوميون . 15 (1) 108. Bibcode : 2024NatCo..15..108Z . doi : 10.1038/s41467-023-44601-4 . PMC 10762035. PMID 38168118. أظهرت الدراسات وجود اختلافات وظيفية ودوائية كبيرة بين hTA1 وTA1 في الجرذان (rTA1) أو الفئران (mTA1)12، مع آثار رئيسية على ترجمة نتائج النماذج ما قبل السريرية إلى علاجات بشرية . على سبيل المثال، أُفيد أن إنزيم التيروزيناز (TYR) أكثر فعالية بحوالي 30 مرة عند مستقبل rTA1 مقارنةً بمستقبل hTA1، وقد تبين أن مضاد مستقبل TA1، إي بي بي تي بي (EPPTB)، يتمتع بألفة تبلغ حوالي 1 نانومتر عند مستقبل mTA1، ولكنه لا يبدو أنه يرتبط بمستقبل hTA1. في المقابل، فإن مضاد مستقبل TA1 الذي تم الإبلاغ عنه مؤخرًا، آر تي آي-7470-44، لديه قيمة IC50 تبلغ حوالي 8 نانومتر عند مستقبل hTA1، ولكنه يُظهر فعالية منخفضة بحوالي 90 ضعفًا و140 ضعفًا عند مستقبلي rTA1 وmTA1 على التوالي.  
  35. ↑ ليو جيه، وو آر، لي جيه إكس (يناير 2024). "TAAR1 كهدف ناشئ لعلاج الاضطرابات النفسية" . فارماكول ثير . 253 108580. doi : 10.1016/j.pharmthera.2023.108580 . PMC 11956758. PMID 38142862 . على غرار EPPTB، قد يزيد RTI-7470-44 من معدل إطلاق النبضات العصبية التلقائية للخلايا العصبية الدوبامينية في شرائح VTA للفئران، ويمنع تأثيرات ناهض مستقبلات TAAR1، RO5166017 (ديكر وآخرون [...]). علاوة على ذلك، يتمتع RTI-7470-44 بخصائص مناسبة للاستخدام الحيوي، بما في ذلك خصائص جانبية أولية جيدة، واستقرار أيضي معتدل، ونفاذية جيدة لحاجز الدم الدماغي [...]. مع ذلك، لا توجد حاليًا أي دراسة سلوكية بحثت في تأثيرات RTI-7470-44. بالمقارنة مع الدراسات المحدودة المنشورة حول مضادات مستقبلات TAAR1، فقد تم تطوير العديد من ناهضات مستقبلات TAAR1 [...].