تيار الهجرة الأمامي

من المعروف أن الخلايا الوعائية تلعب دورًا بارزًا في تنظيم تكاثر الخلايا العصبية السلفية لدى البالغين. في المنطقة تحت الحبيبية (SGZ) لدى البالغين، وُجدت تجمعات كثيفة من الخلايا المنقسمة قريبة تشريحيًا من الأوعية الدموية، وخاصة الشعيرات الدموية. تتميز نقاط الاتصال بين الخلايا العصبية السلفية في المنطقة تحت البطينية (SVZ) والأوعية الدموية لدى البالغين بنفاذية عالية، وغالبًا ما تخلو من تداخل الخلايا النجمية والخلايا المحيطة بالأوعية ، مما يشير إلى أن الإشارات الدموية تصل مباشرة إلى الخلايا العصبية السلفية وذريتها. كما توفر الأوعية الدموية الركيزة اللازمة لهجرة الخلايا العصبية الجديدة بعد الإصابة في الجسم المخطط لدى البالغين . ^{[ 6 ]} في المنطقة الانتقالية للدماغ (RMS)، تنتظم الخلايا الوعائية بالتوازي مع مسار الخلايا المهاجرة، وتوفر دعامة لها. كما ترتبط الخلايا الدبقية بالأوعية الدموية. قد يكون التواصل بين هذه الخلايا مهمًا لهجرة الخلايا الجذعية الشعاعية، على سبيل المثال، في عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ ( BDNF )، وهو عامل نمو يُعتقد أنه ينظم هجرة الخلايا الجذعية الشعاعية. ^{[ 7 ]}

تُشكّل الخلايا النجمية وصلات فجوية ^{[ 8 ]} وترتبط ارتباطًا وثيقًا بالأوعية الدموية والصفيحة القاعدية في المنطقة تحت البطينية (SVZ) لدى البالغين، ثم في منطقة الهجرة الشعاعية (RMS). وقد تعمل هذه الخلايا كحلقة وصل لتنظيم تأثيرات العوامل المشتقة من الخلايا البطانية والدورة الدموية، فضلًا عن توافر السيتوكينات وعوامل النمو في هذا النظام. إضافةً إلى ذلك، تُعزز الخلايا النجمية المُشتقة من الحصين العصبي والمنطقة تحت البطينية (SVZ)، وليس من الحبل الشوكي غير العصبي ، تكاثر الخلايا الجذعية العصبية متعددة القدرات لدى البالغين وتحديد مصيرها العصبي في المزارع الخلوية، مما يُشير إلى دورها في منطقة الهجرة الشعاعية (RMS). تُعبّر الخلايا النجمية عن عدد من العوامل المُفرزة والمرتبطة بالغشاء، سواءً في المختبر أو في الجسم الحي، والتي من المعروف أنها تُنظم تكاثر الخلايا السلفية العصبية لدى البالغين وتحديد مصيرها، فضلًا عن هجرة الخلايا العصبية ونضجها وتكوين المشابك العصبية . في منطقة تحت البطين (SVZ) لدى البالغين، تُعبّر الخلايا النجمية عن مستقبلات روبو (Robo ) وتُنظّم الهجرة السريعة للخلايا العصبية الأولية المُعبّرة عن SLIT1 عبر المسار الهجري الهاجري (RMS). بالإضافة إلى ذلك، يُقترح أن الخلايا العصبية الأولية نفسها تلعب دورًا في تعديل عمل الخلايا النجمية من خلال تفاعلات Slit-Robo. في غياب Slit، لا تصطف زوائد الخلايا النجمية بشكل صحيح، أو لا تُشكّل "الأنابيب"، بل تمتد عبر الخلايا العصبية المهاجرة. ^{[ 9 ]} كما يبدو أن الخلايا النجمية في منطقة تحت البطين لدى البالغين تُفرز الغلوتامات لتنظيم بقاء الخلايا العصبية الأولية . ومن الخصائص الفريدة لمنطقة تحت البطين لدى البالغين، أن الخلايا البطانية المُبطّنة لجدار البطين ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالخلايا العصبية السلفية ونسلها، وتعمل كدرع لحماية "البيئة العصبية"، وهي منطقة تُحتفظ فيها الخلايا الجذعية بعد التطور الجنيني لإنتاج خلايا جديدة للجهاز العصبي. ^{[ 6 ] [ 10 ]}

تنظم الخلايا البطانية بنشاط تحديد مصير الخلايا العصبية السلفية البالغة عبر إطلاق بروتين نوغين . ويبدو أن حركة أهداب هذه الخلايا تُنشئ تدرجات تركيز لجزيئات التوجيه، مثل السيتوكينات TNF-α (عامل نخر الورم) و IGF-1 (عامل النمو الشبيه بالأنسولين)، ^{[ 11 ]} لتوجيه هجرة الخلايا العصبية الأولية، كما هو الحال في منطقة RMS. كما تنظم الخلايا الدبقية الصغيرة بنشاط عملية تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين. في الظروف الطبيعية، تُبتلع الخلايا الدبقية الصغيرة غير النشطة في منطقة SGZ لدى البالغين بقايا الخلايا العصبية حديثة التكوين المبرمجة للموت بسرعة من بيئتها. أما في حالات الالتهاب ، فقد يكون للخلايا الدبقية الصغيرة المُنشطة آثار مفيدة وضارة على جوانب مختلفة من تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين، وذلك تبعًا للتوازن بين الجزيئات المُفرزة ذات التأثير المُحفز والمُضاد للالتهاب. في إحدى الدراسات، تم اقتراح أن تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة وتجنيد الخلايا التائية ضروريان لتكوين الخلايا العصبية في منطقة تحت الحبيبية (SGZ) الناجم عن البيئة الغنية، مما يشير إلى دور محتمل في منطقة الهضبة السحائية (RMS). ^{[ 6 ]}

يتكون الجهاز الشمي جزئيًا من المسار الهدبي-المتوسط ​​(RMS) الذي يمتد من المنطقة تحت البطينية في جدار البطين الجانبي، مرورًا بالدماغ الأمامي القاعدي، وصولًا إلى البصلة الشمية. يُطلق على هذا المسار اسم VONS ، ويتألف من المنطقة تحت البطينية، والمسار الهدبي-المتوسط، والسبيل الشمي، والبصلة الشمية. ^{[ 12 ]} تغادر الخلايا العصبية النامية المنطقة تحت البطينية وتدخل المسار الهدبي-المتوسط، ثم تتجه نحو الذيل والبطن على طول السطح السفلي للنواة المذنبة؛ ويُشار إلى هذا الجزء بالطرف النازل. عند وصولها إلى الجانب البطني للنواة المذنبة، تتبع الخلايا العصبية الطرف الأمامي وتتجه نحو البطن والرأس، لتصل إلى القشرة الشمية الأمامية. من القشرة الشمية الأمامية ينشأ السبيل الشمي، الذي ينتهي في البصلة الشمية.

تنتقل الخلايا العصبية النامية باتجاه البصلة الشمية على طول المسار الهدبي الشعاعي عبر الأنابيب الدبقية، التي تُشير إلى الحد الفاصل بين النسيج العصبي المتمايز والنسيج ذي الخصائص الجنينية. ^{[ 14 ]} وبشكل فريد، تتحرك هذه الخلايا بشكل مماس لسطح الدماغ، موازيةً للسطح الأم الحنون، بدلاً من أن تتحرك شعاعيًا كما هو الحال في معظم الخلايا العصبية النامية. يُعتقد عادةً أن الخلايا العصبية التي تهاجر بشكل مماس تهاجر بشكل مستقل عن الخلايا الدبقية الشعاعية ^{[ 15 ]،} ولكن يعتقد الباحثون أن هذا ليس هو الحال في المسار الهدبي الشعاعي. وقد لُوحظت الأنابيب الدبقية في فئران بالغة باستخدام المجهر الضوئي والإلكتروني، ووُصفت بأنها شبكة من الأجسام والزوائد النجمية. ^{[ 14 ]} وقد تم تحديدها على أنها خلايا نجمية بناءً على التعبير النموذجي لبروتين GFAP (البروتين الحمضي الليفي الدبقي)، وبشكل أكثر تحديدًا على أنها خلايا نجمية بروتوبلازمية بناءً على شكلها. علاوة على ذلك، وُجد أن هذه الخلايا الدبقية إيجابية لتعبير الفيمينتين ، وهو بروتين يوجد عادةً في الخلايا الدبقية الجنينية أو غير الناضجة. تُعرف الخلايا العصبية النامية من خلال تعبيرها عن جزيء سطح الخلية، وهو شكل جنيني متعدد السياليك (PSA) من جزيء التصاق الخلايا العصبية ( NCAM ) يُسمى PSA-NCAM، بالإضافة إلى بروتين بيتا-توبولين ، وهو بروتين يوجد غالبًا في الخلايا العصبية الجذعية بعد الانقسام، مما يثبت أن خلايا منطقة الهجرة الشعاعية (RMS) مُلتزمة بالتطور إلى خلايا عصبية، وستفعل ذلك عند دخولها البصلة الشمية. مع إزالة NCAM، تتشتت الخلايا العصبية الجذعية، مما يُثبت أهمية NCAM في تكوين السلاسل. تُشكل الخلايا العصبية تجمعات وسلاسل على طول تجويف هذه الأنابيب الدبقية. بمجرد وصول الخلايا العصبية النامية إلى لب البصلة الشمية، تنفصل عن منطقة الهجرة الشعاعية (RMS)، والتي يبدأها الريلين والتناسين ^{[ 16 ]} ، وتتحرك شعاعيًا نحو الكبيبات، وتعتمد هذه الهجرة على مستقبلات التناسسين-R ^{[ 16 ]} ، وتتمايز إلى أنواع فرعية من الخلايا العصبية البينية. تمت دراسة هذه الخلايا العصبية في الجسم الحي باستخدام الفيزيولوجيا الكهربائية والتصوير المجهري متحد البؤر. ^{[ 6 ]}

لا تزال طبيعة الإشارات الجزيئية المشاركة في التوجيه الصحيح للخلايا السلفية المهاجرة موضع تساؤل. ويبدو أن إفراز عامل جاذب كيميائي من البصلة الشمية احتمال وارد. تعمل عوامل الجذب والطرد الكيميائية على الخلايا العصبية المهاجرة عن طريق إحداث تغييرات في مخروط النمو لتوجيهها. ومع ذلك، لم يكن للأنسجة المشتقة من هذه البنية أي تأثير توجيهي على الهجرة. من ناحية أخرى، أظهر عامل مُفرز من الحاجز تأثيرًا طاردًا على خلايا المنطقة تحت البطينية. ومؤخرًا، تبين أن جزيء SLIT المُفرز يُظهر تأثيرًا طاردًا مماثلًا على الخلايا السلفية المشتقة من المنطقة تحت البطينية. علاوة على ذلك، ثبت أن الإنتغرينات لها تأثير تنظيمي على هجرة سلسلة الخلايا السلفية وتنظيم انقساماتها. ويبدو أن PSA-NCAM مرشح آخر. تُظهر الفئران التي تفتقر إلى NCAM انخفاضًا كبيرًا في حجم البصلة الشمية وتراكمًا للخلايا السلفية المهاجرة على طول المسار الهجري الهامشي. من المحتمل أن يؤدي نقص جزيء التصاق الخلايا العصبية (NCAM) إلى اضطراب التفاعلات بين الخلايا العصبية والخلايا الدبقية، وقد تكون التغيرات في هذه التفاعلات مسؤولة بدورها عن تثبيط الهجرة في منطقة الهجرة الشعاعية (RMS). وقد ثبت وجود تواصل بين الخلايا العصبية والخلايا الدبقية، وقُدِّمت بيانات تدعم الدور الفعال لجزيء التصاق الخلايا العصبية المرتبط ببروتين PSA (PSA-NCAM) في هذه العملية. قد يؤدي نقص PSA-NCAM على سطح الخلايا السلفية المهاجرة إلى تغيير خصائص تكاثر هذه المجموعة من الخلايا الدبقية، وهو سيناريو يُشبه التليف النجمي الذي يحدث في الأمراض التنكسية العصبية حتى قبل ظهور أي علامات على تلف الخلايا العصبية. ^{[ 17 ]}

كان من الصعب تحديد وجود مسار هجرة مماثل في البشر، ربما لأن البصلة الشمية أقل تطورًا بشكل ملحوظ لدى البشر مقارنةً بالقوارض، مما يجعل دراستها أكثر صعوبة، وقد أُثيرت تساؤلات حول الكثير من الدراسات العلمية السابقة المتعلقة بهذا المسار لدى البشر. في دماغ الجنين النامي والرضع حديثي الولادة، لوحظت سلاسل من الخلايا العصبية غير الناضجة، وهي سمة مميزة لمسار الهجرة. مع ذلك، لم تكن هناك أدلة كافية على وجود سلسلة مهاجرة على طول المنطقة تحت البطينية أو السويقة الشمية وصولًا إلى البصلة الشمية في دماغ الإنسان البالغ، على الرغم من وجود مجموعة متميزة من الخلايا الجذعية العصبية البالغة في المنطقة تحت البطينية. ^{[ 18 ]} درس هؤلاء الباحثون أشخاصًا تتراوح أعمارهم بين 0 و84 عامًا من خلال تحليل مقاطع دماغية أُزيلت أثناء الجراحة أو التشريح. واكتشفوا أن الخلايا التي تُعبر عن DCX (دوبلكورتين) وPSA-NCAM موجودة في المقاطع الدماغية المأخوذة من الرضع، لكنها تختفي عند بلوغهم 18 شهرًا. ^{[ 18 ]} أشارت دراسات أخرى إلى وجود مجموعة صغيرة من الخلايا العصبية غير الناضجة المهاجرة، والتي تنشأ حصريًا من المنطقة تحت البطينية (SVZ). تظهر هذه الخلايا العصبية الأولية منفردة أو في أزواج دون تشكيل سلاسل، على عكس سلاسل الخلايا العصبية الأولية المطولة الملاحظة في منطقة الهجرة الشعاعية (RMS) لدى القوارض. ^{[ 19 ]} يشير هذا إلى أن منطقة الهجرة الشعاعية (RMS) تتقلص بشكل كبير بعد مرحلة الرضاعة ^{[ 20 ]} وخاصة في مرحلة البلوغ، ولكنها ليست غائبة. ومع ذلك، لم يتم تحديد علاقة مباشرة بين سكون الخلايا الجذعية والعمر حتى الآن نظرًا لارتفاع مستوى التباين بين الأفراد. ^{[ 21 ]} وبالتالي، فإن وجود بنية مماثلة لمنطقة الهجرة الشعاعية (RMS) في دماغ الإنسان البالغ لا يزال محل جدل كبير.

لطالما كان مدى انخفاض معدل الهجرة من منطقة RMS المرتبط بالعمر لدى البشر موضوع نقاش واسع. وقد تم توثيق انخفاض تكوين الخلايا العصبية وهجرتها من الحصين لدى البشر بشكل جيد. ^{[ 22 ]} علاوة على ذلك، يبدأ انخفاض نشاط الخلايا الجذعية في منطقة SVZ ، التي تهاجر إلى البصلة الشمية عبر منطقة RMS، مع التقدم في العمر لدى القوارض في منتصف العمر. في الفئران المسنة، أظهرت الدراسات انخفاضًا حادًا في عدد خلايا SVZ المنقسمة بنشاط ومعدل استبدال الخلايا العصبية البينية في البصلة الشمية، مما يشير إلى انخفاض مرتبط بالعمر في تكاثر الخلايا العصبية وهجرتها عبر منطقة RMS. وقد تبين أن هذا الانخفاض يعود إلى خمول الخلايا الجذعية العصبية في منطقة SVZ حتى في منتصف العمر، وليس إلى تدميرها، كما هو الحال في الحصين. ^{[ 23 ]}

يتناول موضوع آخر في أبحاث المسار الغشائي الدماغي (RMS) الحالية مجال المستحضرات الصيدلانية . لا يزال العلماء يسعون جاهدين لحل مشكلة توصيل الأدوية إلى الدماغ وتجاوزها حاجز الدم الدماغي الانتقائي . في دراسة حديثة، اختبر الباحثون دور المسار الغشائي الدماغي في "توصيل الأدوية عبر الأنف إلى الجهاز العصبي المركزي". ^{[ 24 ]} في هذه الدراسة، قام الباحثون بتعطيل المسار الغشائي الدماغي في الفئران، مما أعاق "امتصاص المواد المشعة المُعطاة عبر الأنف إلى الجهاز العصبي المركزي". كما استُخدمت مواد التتبع الفلورية لتتبع الدواء في جميع أنحاء الدماغ. ووجد الباحثون أن الدواء انتشر إلى جميع مناطق الدماغ، بما في ذلك البصلة الشمية. وخلصت الدراسة إلى أن المسار الغشائي الدماغي واسع الانتشار وضروري في الجهاز العصبي المركزي لتوصيل الأدوية عبر الأنف. كما أشارت الدراسة إلى أن هذا البحث حول المسار الغشائي الدماغي غير كافٍ، بل يحتاج إلى مزيد من التوسع. لا تزال بعض حدود وقدرات المسار الغشائي الدماغي غير معروفة، وكذلك بعض مخاطره. إذا كان من المقرر إعطاء الأدوية إلى الجهاز العصبي المركزي من خلال نظام إدارة الأدوية، فيجب معرفة جميع تفاصيل نظام إدارة الأدوية لضمان توصيل الأدوية إلى الدماغ بشكل آمن.

أُجريت دراسة لاختبار نوع محدد من الإنتغرين ، وهو ألفا-6-بيتا-1، ودوره في منطقة الهجرة الهامشية (RMS). بحثت الدراسة مبدأ أن الجزيئات الكيميائية الجاذبة قد تلعب دورًا هامًا في هجرة الخلايا العصبية الأولية في منطقة الهجرة الهامشية. أُجريت دراسة هذا الإنتغرين تحديدًا على الفئران. باستخدام أجسام مضادة ترتبط بوحدات الإنتغرين α6β1، الموجودة على الخلايا العصبية الأولية، لاحظ الباحثون تعطل الهجرة. علاوة على ذلك، درسوا آلية عمل الإنتغرين α6β1، وتوصلوا إلى أنها تتم عبر عامل الجذب الكيميائي لامينين. تم ذلك عن طريق حقن لامينين بشكل عمودي على منطقة الهجرة الهامشية، وملاحظة أن ذلك أدى إلى انحراف الخلايا العصبية الأولية عن مسار هجرتها الطبيعي. ^{[ 25 ]} خلص الباحثون إلى أن هذا البحث قد يكون مفيدًا لأغراض علاجية، حيث يمكن جذب الخلايا العصبية الأولية إلى مواقع الإصابة أو المرض.