لويحات الأميلويد

لويحات الأميلويد (المعروفة أيضًا باسم لويحات عصبية ، أو لويحات بيتا أميلويد ، أو لويحات الشيخوخة ) هي ترسبات خارج خلوية من الأميلويد ، تتكون من بروتين بيتا أميلويد (Aβ) ، وتتواجد بشكل رئيسي في المادة الرمادية للدماغ لدى البشر والرئيسيات الأخرى . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} ويمكن أن ترتبط لويحات الأميلويد بعناصر عصبية تنكسية ووفرة في الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية . تظهر بعض اللويحات في الدماغ نتيجة للشيخوخة ، ولكن الأعداد الكبيرة من اللويحات والتشابكات الليفية العصبية هي سمات مميزة لمرض الزهايمر . ^{[ 6 ]}

تتفاوت اللويحات بشكل كبير في الشكل والحجم؛ ففي مقاطع الأنسجة المصبوغة مناعيًا لبروتين بيتا النشواني (Aβ)، تتبع توزيعًا لوغاريتميًا طبيعيًا للحجم، بمتوسط ​​مساحة لويحة يتراوح بين 400 و450 ميكرومترًا مربعًا (ميكرومتر ^مربع ). وتكون أصغر اللويحات (أقل من 200  ميكرومتر ^مربع )، والتي غالبًا ما تتكون من ترسبات منتشرة من بروتين بيتا النشواني (Aβ)، ^{[ 5 ]} كثيرة العدد بشكل خاص. ^{[ 7 ]} تتشكل اللويحات عندما يتشوه بروتين بيتا النشواني (Aβ) ويتجمع في شكل قليل الوحدات وبوليمرات أطول ، وهذه الأخيرة هي سمة مميزة للأميلويد . ^{[ 8 ]}

في عام ١٨٩٢، وصف بول بلوك وجورج مارينسكو لأول مرة وجود لويحات في المادة الرمادية. ^{[ ٩ ] [ ١٠ ]} وأشارا إلى هذه اللويحات باسم "عُقيدات التصلب العصبي الدبقي". وفي عام ١٨٩٨، أبلغ إميل ريدليخ عن وجود لويحات لدى ثلاثة مرضى، اثنان منهم مصابان بالخرف المؤكد سريريًا . ^{[ ١١ ]} استخدم ريدليخ مصطلح "التصلب الدخني" لوصف هذه اللويحات لاعتقاده أنها تُشبه بذور الدخن، وكان أول من أشار إلى هذه الآفات باسم "اللويحات". ^{[ ٥ ]}

في أوائل القرن العشرين، لاحظ أوسكار فيشر تشابهها مع فطر الأكتينوميسيس "دروزن" (آفات شبيهة بالجيود)، مما دفعه إلى تسمية العملية التنكسية بـ"النخر الدروزي". ^{[ 12 ]} يُنسب الفضل غالبًا إلى ألويس ألزهايمر في الربط الأول بين اللويحات والخرف في عرض تقديمي عام 1906 (نُشر عام 1907)، ^{[ 13 ]} لكن هذا التقرير الموجز ركز بشكل أساسي على التشابكات الليفية العصبية، ولم تُذكر اللويحات إلا بإيجاز. ^{[ 5 ]} ظهر أول وصف جوهري للويحات من قِبل ألزهايمر عام 1911. ^{[ 12 ]} في المقابل، نشر أوسكار فيشر سلسلة من الدراسات الشاملة حول اللويحات والخرف في أعوام 1907 و1910 و1912. ^{[ 12 ]} بحلول عام 1911، اقترح ماكس بيلشوفسكي الطبيعة النشوانية لترسبات اللويحات. وقد أكد ذلك لاحقاً بول ديفري، الذي أظهر أن اللويحات المصبوغة بصبغة الكونغو الأحمر تُظهر خاصية الانكسار المزدوج البصرية ، ^{[ 14 ]} وهي خاصية مميزة للأميلويدات بشكل عام. ^{[ 15 ]}

في عام ١٩١١، استخدم تيوفيل سيمكوفيتش مصطلح "اللويحات الشيخوخية" للدلالة على وجودها المتكرر في أدمغة كبار السن. ^{[ ١٦ ] [ ١٧ ] [ ١٨ ]} وفي عام ١٩٦٨، أكد تحليل كمي ارتباط اللويحات الشيخوخية بالخرف . ^{[ ١٩ ]} وفي عام ١٩٧٣، استُخدم مصطلح "اللويحات العصبية" للإشارة إلى اللويحات التي تتضمن زوائد عصبية غير طبيعية (زوائد عصبية). ^{[ ٢٠ ]} وكان من بين التطورات المهمة في عامي ١٩٨٤ و١٩٨٥ تحديد بروتين بيتا أميلويد (Aβ) باعتباره البروتين الذي يُشكل لب اللويحات. ^{[ ٢١ ]} وقد أدى هذا الاكتشاف إلى استحداث أدوات جديدة لدراسة اللويحات، ولا سيما الأجسام المضادة لبروتين بيتا أميلويد، ووفر هدفًا جزيئيًا لتطوير علاجات محتملة لمرض الزهايمر. ^{[ ٥ ] [ ٢٢ ] [ ٢٣ ] [ ٢٤ ]}

بروتين بيتا النشواني (Aβ) هو بروتين صغير، يتكون غالبًا من 40 أو 42 حمضًا أمينيًا، وينتج عن بروتين أصلي أطول يُسمى بروتين طليعة بيتا النشواني (APP). ^{[ 25 ]} يُنتَج بروتين APP بواسطة أنواع عديدة من خلايا الجسم، ولكنه يتواجد بكثرة في الخلايا العصبية . وهو بروتين غشائي أحادي المرور ، أي أنه يعبر أغشية الخلايا مرة واحدة فقط . ^{[ 26 ]}

يتواجد جزء Aβ من بروتين APP جزئيًا داخل الغشاء وجزئيًا خارجه. ولتحرير Aβ، يُشطر بروتين APP بشكل متسلسل بواسطة إنزيمين : أولًا، بواسطة إنزيم بيتا سيكريتاز (أو إنزيم شطر بيتا أميلويد (BACE)) خارج الغشاء، وثانيًا، بواسطة إنزيم غاما سيكريتاز (γ-سيكريتاز)، وهو مُركب إنزيمي داخل الغشاء. ^{[ 26 ]} ينتج عن العمل المتسلسل لهذين الإنزيمين شظايا بروتين Aβ التي تُطلق في الفضاء خارج الخلوي. ^{[ 27 ] [ 26 ]} بالإضافة إلى ببتيدات Aβ التي يبلغ طولها 40 أو 42 حمضًا أمينيًا، تُنتج أيضًا عدة شظايا Aβ أقل وفرة. ^{[ 28 ] [ 29 ]} يمكن تعديل Aβ كيميائيًا بطرق مختلفة، ويمكن أن يؤثر طول البروتين والتعديلات الكيميائية على كل من ميله للتجمع وسميته. ^{[ 5 ]}

يمكن رؤية لويحات الأميلويد باستخدام المجهر الضوئي وتقنيات التلوين المختلفة، بما في ذلك التلوين بالفضة ، والأحمر الكونغولي ، والثيوفلافين ، والبنفسجي الكريزيلي ، وتفاعل PAS ، والأوليغوثيوفينات المترافقة المضيئة (LCOs). ^{[ 30 ] [ 5 ] [ 31 ]} غالبًا ما تُلوّن هذه الطرق مكونات مختلفة من اللويحات، وتختلف في حساسيتها. ^{[ 5 ] [ 32 ]} كما يمكن تصوير اللويحات مناعيًا نسيجيًا باستخدام أجسام مضادة موجهة ضد Aβ أو مكونات أخرى من الآفات. تُعدّ التلوينات المناعية النسيجية مفيدة بشكل خاص لأنها حساسة ونوعية للمستضدات المرتبطة باللويحات. ^{[ 33 ]}

تتفاوت رواسب بروتين بيتا أميلويد (Aβ) التي تُشكل لويحات الأميلويد في الحجم والمظهر. ^{[ 4 ] [ 5 ]} تحت المجهر الضوئي، تتراوح هذه الرواسب من تجمعات صغيرة وخفيفة لا يتجاوز قطرها بضعة ميكرونات إلى كتل كثيفة أو منتشرة أكبر بكثير. تتكون ما يُسمى بـ"اللويحات الكلاسيكية" من لبٍّ مضغوط من بروتين بيتا أميلويد (Aβ) مُحاط بهالة من بروتين بيتا أميلويد (Aβ) أقل كثافة. ^{[ 5 ]} تشمل اللويحات الكلاسيكية أيضًا زوائد عصبية غير طبيعية ومتورمة ( زوائد عصبية ) مُشتقة من أنواع مختلفة من الخلايا العصبية، بالإضافة إلى خلايا نجمية وخلايا دبقية صغيرة مُنشطة . ^{[ 4 ] [ 5 ]} لا تُعد الزوائد العصبية غير الطبيعية والخلايا الدبقية المُنشطة من السمات المميزة لمعظم اللويحات المنتشرة، وقد اقتُرح أن الرواسب المنتشرة تُمثل مرحلة مبكرة في تطور اللويحات. ^{[ 34 ]}

اقترح ديتمار ثال وزملاؤه تسلسلًا لمراحل تكوّن اللويحات في أدمغة مرضى الزهايمر. ^{[ 35 ] [ 36 ]} في المرحلة الأولى، تظهر اللويحات في القشرة المخية الحديثة ؛ وفي المرحلة الثانية، تظهر في القشرة المخية القديمة ، والتكوين الحصيني، واللوزة الدماغية ؛ وفي المرحلة الثالثة، تتأثر العقد القاعدية والديانسيفالون ؛ وفي المرحلة الرابعة، تظهر اللويحات في الدماغ المتوسط ​​والنخاع المستطيل ؛ وفي المرحلة الخامسة، تظهر في الجسر والمخيخ . وهكذا، في المراحل المتقدمة من مرض الزهايمر، يمكن العثور على اللويحات في معظم أجزاء الدماغ، بينما تُعدّ نادرة في الحبل الشوكي . ^{[ 5 ]}

الوظيفة الطبيعية لبروتين بيتا أميلويد (Aβ) غير مؤكدة، لكن اللويحات تنشأ عندما يتشوه البروتين ويبدأ بالتراكم في الدماغ من خلال عملية التشكيل الجزيئي (التلقيح). ^{[ 37 ]} وقد شبّه ماتياس جوكر ولاري ووكر هذه العملية بتكوين وانتشار البريونات في أمراض تُعرف باسم اعتلالات الدماغ الإسفنجية أو أمراض البريون . ^{[ 37 ] [ 38 ]} ووفقًا لنموذج البريون، تتشوه بعض البروتينات إلى أشكال غنية بالبنية الثانوية من نوع بيتا شيت . ^{[ 8 ] [ 39 ]}

تُعدّ لويحات الأميلويد بيتا الوفيرة، إلى جانب التشابكات الليفية العصبية المكونة من بروتين تاو المتجمع ، الآفتين اللازمتين للتشخيص المرضي العصبي لمرض الزهايمر. ^{[ 23 ] [ 40 ]} على الرغم من أن عدد التشابكات الليفية العصبية يرتبط بدرجة الخرف بشكل أقوى من عدد اللويحات، إلا أن النتائج الجينية والمرضية تشير إلى أن الأميلويد بيتا يلعب دورًا محوريًا في خطر الإصابة بمرض الزهايمر، وبدايته، وتطوره. ^{[ 22 ]}

يتطلب تشخيص مرض الزهايمر عادةً تحليلًا مجهريًا للويحات والتشابكات في أنسجة المخ، ويتم ذلك عادةً بعد الوفاة. ^{[ 41 ]} مع ذلك، يمكن الكشف عن لويحات بروتين بيتا أميلويد (Aβ) (إلى جانب اعتلال الأوعية الدموية الدماغية الناتج عن بروتين بيتا أميلويد ) في أدمغة الأحياء عن طريق تحضير عوامل موسومة إشعاعيًا ترتبط بشكل انتقائي بترسبات بروتين بيتا أميلويد في الدماغ بعد حقنها في الدم. ^{[ 42 ]} تعبر هذه الروابط حاجز الدم الدماغي وترتبط ببروتين بيتا أميلويد المتجمع، ويتم تقييم بقائها في الدماغ باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني . إضافةً إلى ذلك، يمكن تقدير وجود اللويحات والتشابكات عن طريق قياس كميات بروتينات بيتا أميلويد وتاو في السائل النخاعي . ^{[ 43 ] [ 44 ]}

تزداد احتمالية وجود لويحات في الدماغ مع التقدم في السن. ^{[ 45 ]} من سن الستين (10%) إلى سن الثمانين (60%)، تزداد نسبة الأشخاص المصابين باللويحات الشيخوخية بشكل خطي. وتكون النساء أكثر عرضة للإصابة باللويحات من الرجال. ^{[ 46 ] [ 45 ]} كما أن كلاً من اللويحات ومرض الزهايمر أكثر شيوعًا لدى كبار السن المصابين بتثلث الصبغي 21 ( متلازمة داون ). ^{[ 2 ] [ 47 ]} ويُعتقد أن هذا ناتج عن فرط إنتاج بروتين بيتا أميلويد (Aβ) لأن جين APP موجود على الكروموسوم 21، والذي يوجد بثلاث نسخ في متلازمة داون. ^{[ 47 ]}

تتشكل لويحات الأميلويد بشكل طبيعي في أدمغة الحيوانات مع تقدمها في السن، بدءًا من الطيور وصولًا إلى القردة العليا . ^{[ 5 ]} وقد وُجدت هذه اللويحات في جميع الرئيسيات غير البشرية التي خضعت للدراسة حتى الآن. ^{[ 48 ]} مع ذلك، فإن التشابكات الليفية العصبية نادرة، ولم يُثبت إصابة أي نوع من الرئيسيات غير البشرية بالخرف مصحوبًا بجميع أعراض مرض الزهايمر. ^{[ 49 ]}

استُخدمت عينات بشرية ونماذج تجريبية لمرض الزهايمر لدراسة الخصائص البيوكيميائية والخلوية والالتهابية للويحات الأميلويد. ^{[ 5 ]} لم تقتصر الدراسات التجريبية على تحديد آليات نشوء اللويحات وانتشارها فحسب، بل شملت أيضًا اكتشاف طرق للكشف عنها (وربما الوقاية منها/إزالتها) في الدماغ الحي. [ ^{5 ] ومع} ذلك، لا تزال جوانب عديدة من بيولوجيا الأميلويد قيد البحث.

• بريون
• المعالجة البروتينية