سم الكزاز

سم الكزاز ( TeNT ) هو سم عصبي شديد الفعالية تنتجه الخلية الخضرية لبكتيريا المطثية الكزازية ^{[ 1 ]} في الظروف اللاهوائية ، ويسبب مرض الكزاز . ولا يُعرف له أي دور في بيئة التربة التي تتواجد فيها المطثيات عادةً. يُعرف أيضًا باسم السم المُسبب للتشنج ، أو تينتوكسيليسين ، أو تيتانوسبازمين ، أو سم الكزاز العصبي . وقد قُدِّرت الجرعة المميتة الوسطية (LD50) لهذا السم بحوالي 2.5-3 _{نانوغرام} / كيلوغرام  [ ^{2 ] [ 3 ] ،} مما يجعله ثاني أخطر سم في العالم بعد سم البوتولينوم (LD50 ₂ نانوغرام  /كيلوغرام) ^{[ 4 ]} . ومع ذلك، أُجريت هذه الاختبارات على الفئران فقط، والتي قد تتفاعل مع السم بشكل مختلف عن البشر والحيوانات الأخرى.

تنتج بكتيريا الكزاز أيضاً سم التيتانوليسين الخارجي ، وهو سم حال للدم، يسبب تدمير الأنسجة. ^{[ 5 ]}

ينتشر سم الكزاز عبر الأنسجة إلى الجهازين اللمفاوي والوعائي . يدخل الجهاز العصبي عند الوصلات العصبية العضلية ، وينتقل عبر جذوع الأعصاب إلى الجهاز العصبي المركزي عن طريق النقل المحوري الرجعي باستخدام الداينينات . ^{[ 6 ] [ 7 ]}

يبلغ الوزن الجزيئي لبروتين سم الكزاز 150 كيلو دالتون . يُترجم هذا البروتين من جين tetX كبروتين واحد، ثم يُقسم إلى جزأين: سلسلة ثقيلة (B) وزنها 100 كيلو دالتون، وسلسلة خفيفة (A) وزنها 50 كيلو دالتون. وترتبط السلسلتان برابطة ثنائية الكبريتيد .   

• ترتبط السلسلة B بالجليكوسيدات ثنائية السيالو (GD2 و GD1b) على الغشاء العصبي وتحتوي على مجال انتقال يساعد في حركة البروتين عبر ذلك الغشاء وإلى داخل العصبون.
• تقوم السلسلة A، وهي إنزيم ببتيداز الزنك من عائلة M27 ، بمهاجمة البروتين الغشائي المرتبط بالحويصلة (VAMP).

يقع جين TetX الذي يشفر هذا البروتين على البلازميد PE88. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

تم تحديد العديد من هياكل نطاق الربط ونطاق الببتيداز بواسطة علم البلورات بالأشعة السينية وإيداعها في بنك بيانات البروتين (PDB) . ^{[ 10 ]}

يمكن تحليل آلية عمل سم التيتانوس ومناقشتها في هذه الخطوات المختلفة:

ينقل

1. الارتباط المحدد في الخلايا العصبية المحيطية
2. النقل المحوري الرجعي إلى الخلايا العصبية البينية المثبطة في الجهاز العصبي المركزي
3. النقل الخلوي من المحور العصبي إلى الخلايا العصبية البينية المثبطة

فعل

1. انتقال السلسلة الخفيفة إلى السيتوسول بوساطة درجة الحرارة ودرجة الحموضة
2. اختزال جسر ثنائي الكبريتيد إلى ثيولات ، مما يؤدي إلى قطع الرابطة بين السلسلة الخفيفة والسلسلة الثقيلة
3. انشطار سينابتوبريفين عند الرابطة -Gln ⁷⁶ -Phe-

توضح الخطوات الثلاث الأولى مسار سم الكزاز من الجهاز العصبي المحيطي إلى الجهاز العصبي المركزي حيث يُمتص ويُحدث تأثيره النهائي. أما الخطوات الثلاث الأخيرة فتوثق التغيرات اللازمة لآلية عمل السم العصبي النهائية.

يبدأ انتقال سم التيتانوس (TeNT) إلى الخلايا العصبية البينية المثبطة في الجهاز العصبي المركزي بتوسط السلسلة B في الارتباط العصبي النوعي لغشاء نهاية العصب. ترتبط هذه السلسلة بالغانغليوزيدات متعددة السيالو GT1b ، على غرار سم البوتولينوم العصبي . كما ترتبط أيضًا بمستقبل بروتيني آخر غير موصوف جيدًا ومرتبط بـ GPI، وهو أكثر نوعية لـ TeNT. ^{[ 11 ] [ 12 ]} يقع كل من الغانغليوزيد والبروتين المرتبط بـ GPI في نطاقات دهنية دقيقة ، وكلاهما ضروري للارتباط النوعي لـ TeNT. ^{[ 12 ]} بمجرد الارتباط، يتم ابتلاع السم العصبي إلى داخل العصب ويبدأ بالانتقال عبر المحور العصبي إلى الخلايا العصبية الشوكية. تُعد الخطوة التالية، وهي النقل الخلوي من المحور العصبي إلى الخلية العصبية البينية المثبطة في الجهاز العصبي المركزي، من أقل أجزاء آلية عمل TeNT فهمًا. هناك مساران على الأقل متضمنان، أحدهما يعتمد على إعادة تدوير نظام الحويصلات المشبكية 2 (SV2) والآخر لا يعتمد عليه. ^{[ 13 ]}

بمجرد دخول الحويصلة إلى العصبون البيني المثبط، تتم عملية انتقالها بوساطة الرقم الهيدروجيني ودرجة الحرارة، وتحديدًا انخفاض الرقم الهيدروجيني أو حموضته داخل الحويصلة، بالإضافة إلى درجات الحرارة الفسيولوجية الطبيعية. ^{[ 14 ] [ 15 ]} بعد انتقال السم إلى السيتوسول، يحدث اختزال كيميائي للرابطة ثنائية الكبريتيد لفصل مجموعات الثيول، وذلك بشكل رئيسي بواسطة إنزيم NADPH-ثيوريدوكسين ريدوكتاز-ثيوريدوكسين . يصبح السلسلة الخفيفة حرةً بعد ذلك لكسر الرابطة Gln76-Phe77 في سينابتوبريفين . ^{[ 16 ]} يؤثر كسر سينابتوبريفين على استقرار نواة SNARE بمنعها من اتخاذ التكوين منخفض الطاقة، وهو الهدف الذي يرتبط به NSF. ^{[ 17 ]} يُعد سينابتوبريفين بروتين V-SNARE أساسيًا لاندماج الحويصلات مع الأغشية. يتمثل الهدف النهائي لسم الكزاز (TeNT) في شطر بروتين سينابتوبريفين، وحتى بجرعات منخفضة، فإنه يعيق إفراز النواقل العصبية من الخلايا العصبية البينية المثبطة . ويُعدّ حجب الناقلين العصبيين، حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA) والجليسين، السبب المباشر للتأثيرات الفيزيولوجية التي يُحدثها سم الكزاز. يُثبّط حمض غاما-أمينوبيوتيريك الخلايا العصبية الحركية، لذا فإن حجبه يُسبب شللاً تشنجياً حاداً. ^{[ 18 ]} كما يمنع عمل السلسلة A الخلايا العصبية المتضررة من إطلاق النواقل العصبية المُحفزة، ^{[ 19 ]} وذلك عن طريق تحطيم بروتين سينابتوبريفين 2 . ^{[ 20 ]} والنتيجة المشتركة هي فرط نشاط خطير في العضلات من أصغر المحفزات الحسية، حيث يتم تثبيط تثبيط ردود الفعل الحركية ، مما يؤدي إلى تقلصات معممة للعضلات المتضادة، والتي تسمى "التشنج التكززي".

تنجم الأعراض السريرية للتيتانوس عن قيام سم التيتانوس بحجب النبضات المثبطة، وذلك بتداخله مع إطلاق النواقل العصبية ، بما في ذلك الجلايسين وحمض جاما-أمينوبيوتيريك . تعمل هذه النواقل العصبية المثبطة على تثبيط الخلايا العصبية الحركية ألفا . ومع انخفاض التثبيط، يزداد معدل إطلاق النبضات العصبية في حالة الراحة للخلايا العصبية الحركية ألفا، مما يؤدي إلى تيبس العضلات، وتقلصها دون مقاومة، وتشنجها. من السمات المميزة للتيتانوس : الابتسامة الجامدة، وتشنج الفك (المعروف باسم "انغلاق الفك")، وتقوس الظهر (تيبس الظهر). قد تحدث نوبات صرع ، وقد يتأثر الجهاز العصبي اللاإرادي أيضًا. يبدو أن سم التيتانوس يمنع إطلاق النواقل العصبية عن طريق شطر أحد مكونات الحويصلات المشبكية بشكل انتقائي، وهو سينابتوبريفين II. ^{[ 21 ]} يؤثر فقدان التثبيط أيضًا على الخلايا العصبية الودية قبل العقدية في المادة الرمادية الجانبية للنخاع الشوكي، مما يؤدي إلى فرط نشاط الجهاز العصبي الودي وارتفاع مستويات الكاتيكولامينات في الدورة الدموية. وقد يتطور ارتفاع ضغط الدم وتسارع ضربات القلب بالتناوب مع انخفاض ضغط الدم وبطء ضربات القلب . ^{[ 22 ] [ 23 ]}

قد تحدث التشنجات التكززية في شكل مميز يُسمى تقوس الظهر، وقد تكون شديدة لدرجة كافية لكسر العظام الطويلة. تُصاب الأعصاب القصيرة أولاً بالتثبيط، مما يؤدي إلى ظهور الأعراض المبكرة المميزة في الوجه والفك، مثل الضحكة السردونية وتشنج الفك .

نظراً لفعاليته الشديدة، قد لا تكفي حتى الجرعة القاتلة من سم الكزاز لتحفيز استجابة مناعية. لذا، فإن الإصابة الطبيعية بالكزاز لا توفر عادةً مناعة ضد العدوى اللاحقة. أما التطعيم (وهو غير دائم ويتطلب تكراراً دورياً) فيستخدم بدلاً من ذلك ذيفاناً أقل فتكاً مشتقاً من السم، كما هو الحال في لقاح الكزاز وبعض اللقاحات المركبة (مثل لقاح الخناق والكزاز والسعال الديكي ).

• التيتانوسبازمين في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• تينتوكسيليسين في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• الوسائط المتعلقة بسم الكزاز العصبي على ويكيميديا ​​كومنز