كيناز مستقبلات التروبوميوسين أ

إن مستقبل التروبوميوسين كيناز A ( TrkA )، ^{[ 5 ]} المعروف أيضًا باسم مستقبل عامل نمو الأعصاب عالي الألفة ، أو مستقبل كيناز التيروزين العصبي من النوع 1 ، أو بروتين كيناز التيروزين المحول TRK1 ، هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين NTRK1 . ^{[ 6 ]}

يشفر هذا الجين أحد أفراد عائلة مستقبلات التيروزين كيناز العصبية (NTKR) . هذا الكيناز هو مستقبل مرتبط بالغشاء، يقوم، عند ارتباطه بالنيوتروفين ، بفسفرة نفسه ( الفسفرة الذاتية ) وعناصر مسار MAPK . يؤدي وجود هذا الكيناز إلى تمايز الخلايا، وقد يلعب دورًا في تحديد أنواع الخلايا العصبية الحسية. ارتبطت الطفرات في هذا الجين بانعدام الإحساس الخلقي بالألم مع انعدام التعرق ، وسلوكيات إيذاء الذات، والإعاقة الذهنية و/أو ضعف الإدراك، وبعض أنواع السرطان . تم العثور على متغيرات نسخية بديلة لهذا الجين، ولكن لم يتم توصيف سوى ثلاثة منها حتى الآن. ^{[ 7 ]}

يُعدّ TrkA مستقبلًا تحفيزيًا عالي الألفة لعامل نمو الأعصاب ( NGF ). وبصفته كينازًا، يتوسط TrkA التأثيرات المتعددة لـ NGF، والتي تشمل التمايز العصبي ، والتكاثر العصبي، والاستجابة لمستقبلات الألم ، وتجنب الموت الخلوي المبرمج . ^{[ 8 ]}

يؤدي ارتباط عامل نمو الأعصاب (NGF) بمستقبل TrkA إلى تكوين ثنائي محفز بالرابط، وتتمثل الآلية المقترحة لتفاعل هذا المستقبل مع الرابط في ارتباط مستقبلين من مستقبلات TrkA برابط واحد من NGF. ^{[ 9 ]} يؤدي هذا التفاعل إلى تكوين معقد ثنائي متشابك، حيث ترتبط أجزاء من نطاقات ارتباط الرابط على TrkA بروابطها الخاصة. ^{[ 9 ]} يحتوي TrkA على خمسة نطاقات ارتباط في جزئه خارج الخلوي، ويتخذ النطاق TrkA-d5 شكلاً يشبه الغلوبولين المناعي، وهو نطاق بالغ الأهمية وكافٍ لارتباط NGF. ^{[ 10 ]} بعد ارتباطه مباشرةً بـ NGF، يُنقل معقد NGF/TrkA من المشبك العصبي إلى جسم الخلية عبر عملية البلعمة الخلوية، حيث يُفعّل البرنامج النسخي المعتمد على NGF. ^{[ 9 ]} عند التنشيط، تُفسفر بقايا التيروسين داخل النطاق السيتوبلازمي لـ TrkA، ثم تستقطب هذه البقايا جزيئات الإشارة، عبر مسارات متعددة تؤدي إلى تمايز الخلايا العصبية وبقائها. ^{[ 11 ]} من بين المسارات التي يعمل هذا المركب على تعزيز نموها مسار Ras/MAPK ومسار PI3K/Akt . ^{[ 9 ]}

تُشكّل مستقبلات Trk ثلاثة مستقبلات غشائية، هي TrkA و TrkB و TrkC (المُشفّرة بواسطة الجينات NTRK1 وNTRK2 وNTRK3 على التوالي). ^{[ 12 ]} تُفعّل جميع هذه المستقبلات بواسطة عوامل نمو الأعصاب البروتينية، أو النيوتروفينات. كما توجد عوامل تغذية عصبية أخرى ذات صلة بنيوية بعامل نمو الأعصاب، وهي: BDNF (عامل التغذية العصبية المُشتق من الدماغ)، وNT-3 (النيوتروفين-3)، وNT-4 (النيوتروفين-4). بينما يتوسط TrkA تأثيرات NGF، يرتبط TrkB بـ BDNF وNT-4 وNT-3 ويُفعّل بواسطتها. علاوة على ذلك، يرتبط TrkC بـ NT-3 ويُفعّل بواسطتها. ^{[ 13 ]} في إحدى الدراسات، أُزيل جين Trk من الخلايا الجذعية لأجنة الفئران، مما أدى إلى مرض عصبي حاد، وتسبب في نفوق معظم الفئران بعد شهر واحد من الولادة. ^{[ 14 ]} وبالتالي، فإن Trk هو الوسيط لعمليات النمو والتطور لـ NGF، ويلعب دورًا حاسمًا في تطور الجهاز العصبي في العديد من الكائنات الحية.

يوجد مستقبل آخر لعامل نمو الأعصاب (NGF) إلى جانب TrkA، يُسمى " LNGFR " (اختصارًا لـ " مستقبل عامل نمو الأعصاب ذو الألفة المنخفضة "). وعلى عكس TrkA، يلعب LNGFR دورًا أقل وضوحًا في بيولوجيا NGF. وقد أظهرت بعض الدراسات أن LNGFR يرتبط بالنيوتروفينات ويعمل كمستودع لها. ولذلك، قد تتمتع الخلايا التي تُعبر عن كلٍ من مستقبلات LNGFR وTrk بنشاط أكبر، نظرًا لارتفاع تركيز النيوتروفين فيها. ومع ذلك، فقد تبين أيضًا أنه في غياب TrkA المُعبر عنه بشكل مشترك، قد يُرسل LNGFR إشارة إلى الخلية للموت عن طريق الاستماتة الخلوية المبرمجة (الاستماتة)، وبالتالي، فإن الخلايا التي تُعبر عن LNGFR في غياب مستقبلات Trk قد تموت بدلًا من أن تعيش في وجود النيوتروفين.

تُشير العديد من الدراسات إلى دور مستقبل TrkA في أمراضٍ مُختلفة. ^{[ 15 ]} في إحدى الدراسات التي أُجريت على نموذجين من الفئران، أدّى تثبيط مستقبل TrkA باستخدام AR786 إلى انخفاض في تورّم المفاصل، وتلفها، والألم الناجم عن التهاب المفاصل . ^{[ 15 ]} وبالتالي، فإنّ منع ارتباط عامل نمو الأعصاب (NGF) يُتيح تخفيف الآثار الجانبية لالتهاب المفاصل الوراثي، مما قد يُوفّر نموذجًا مُفيدًا لعلاج التهاب المفاصل لدى البشر. ^{[ 15 ]}

في إحدى الدراسات التي أُجريت على مرضى عسر الهضم الوظيفي ، وجد العلماء زيادة ملحوظة في مستقبلات TrkA وعامل نمو الأعصاب في الغشاء المخاطي للمعدة. ^{[ 16 ]} ترتبط هذه الزيادة في مستقبلات TrkA وعامل نمو الأعصاب بعسر الهضم وأعراض المعدة لدى المرضى، وبالتالي قد تكون هذه الزيادة مرتبطة بتطور عسر الهضم الوظيفي. ^{[ 16 ]}

في إحدى الدراسات، تم العثور على غياب تام لمستقبل TrkA في القرنيات المصابة بالقرنية المخروطية ، إلى جانب زيادة مستوى النظير الكابت لعامل النسخ Sp3 . ^{[ 17 ]}

أظهرت الدراسات أن اندماجات الجينات التي تشمل جين NTRK1 تُعدّ مُسرطنة، إذ تؤدي إلى التنشيط المستمر لمستقبل TrkA. ^{[ 18 ]} وفي دراسة بحثية أجرتها فايشنافي وآخرون، قُدِّر حدوث اندماجات جين NTRK1 في 3.3% من حالات سرطان الرئة، وذلك وفقًا لنتائج التسلسل الجيني من الجيل التالي أو التهجين الموضعي الفلوري . ^{[ 18 ]}

في حين أن TrkA يُعدّ مُسرطناً في بعض الحالات، إلا أنه في حالات أخرى يمتلك القدرة على تحفيز التمايز النهائي في الخلايا السرطانية، مما يُوقف انقسامها. وفي بعض أنواع السرطان، مثل الورم الأرومي العصبي ، يُعتبر TrkA مؤشراً جيداً للتنبؤ بمآل المرض لارتباطه بانحسار الورم التلقائي . ^{[ 19 ]}

يمكن تنظيم مستويات بروتينات محددة بواسطة نظام " اليوبيكويتين / البروتيازوم ". في هذا النظام، يرتبط بروتين صغير (7-8 كيلو دالتون) يُسمى "اليوبيكويتين" ببروتين مستهدف، وبالتالي يُستهدف للتدمير بواسطة بنية تُسمى "البروتيازوم". يُستهدف TrkA للتدمير بواسطة البروتيازوم بواسطة "إنزيم يوبيكويتين ليغاز E3 " يُسمى NEDD4-2 . ^{[ 20 ]} قد تكون هذه الآلية طريقة مميزة للتحكم في بقاء الخلية العصبية. يمكن تنظيم مدى ونوع يوبيكويتين TrkA بواسطة مستقبل آخر غير مرتبط بعامل نمو الأعصاب (NGF)، وهو p75NTR .

وقد ثبت أن TrkA يتفاعل مع:

يُزعم أن جزيئات صغيرة مثل أميتريبتيلين ومشتقات حمض الغامبوجيك تُنشّط مستقبل TrkA. يُنشّط أميتريبتيلين مستقبل TrkA ويُسهّل تكوين ثنائي غير متجانس بين TrkA وTrkB في غياب عامل نمو الأعصاب (NGF). يرتبط أميتريبتيلين بمستقبل TrkA في المنطقة الغنية بالليوسين (LRR) من النطاق خارج الخلوي للمستقبل، وهي منطقة تختلف عن موقع ارتباط NGF. يمتلك أميتريبتيلين نشاطًا عصبيًا في كل من التجارب المخبرية والحيوية ( في نموذج الفئران). ^{[ 37 ]} يُنشّط غامبوجيك أميد ، وهو مشتق من حمض الغامبوجيك، مستقبل TrkA بشكل انتقائي (وليس TrkB و TrkC ) في كل من التجارب المخبرية والحيوية من خلال التفاعل مع النطاق المجاور للغشاء السيتوبلازمي لمستقبل TrkA. ^{[ 38 ]}

يُعد كلٌّ من ACD856 وبونازوريل ( ACD855 ) مُعدِّلاتٍ تفاعليةً إيجابيةً لكلٍّ من TrkB وTrkA. ^{[ 39 ]} أما E2511 فهو مُعدِّلٌ تفاعليٌ إيجابيٌ انتقائيٌ لـ TrkA فقط. ^{[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]}

يؤدي TrkA دورًا مزدوجًا في السرطان. فقد استُنسخ TrkA في الأصل من ورم في القولون؛ ونشأ السرطان عبر عملية انتقال جيني، مما أدى إلى تنشيط نطاق الكيناز الخاص بـ TrkA. على الرغم من أنه تم تحديده في الأصل كجين اندماجي ورمي في عام 1982، ^{[ 43 ]} إلا أنه لم يتجدد الاهتمام بعائلة Trk إلا مؤخرًا فيما يتعلق بدورها في السرطانات البشرية، وذلك بسبب تحديد اندماجات جينية لـ NTRK1 (TrkA) وNTRK2 ( TrkB ) وNTRK3 ( TrkC ) وتغيرات ورمية أخرى في عدد من أنواع الأورام. يُشتبه في أن آلية تنشيط جين Trk البشري الورمي تتضمن طي نطاق الكيناز الخاص به، مما يؤدي إلى بقاء المستقبل نشطًا بشكل دائم. ^{[ 44 ]} في المقابل، يمتلك TrkA أيضًا القدرة على تحفيز تمايز السرطان وتراجعه التلقائي لدى الرضع. ^{[ 19 ]}

• مدخل GeneReviews/NCBI/NIH/UW حول الاعتلال العصبي الحسي والذاتي الوراثي من النوع الرابع