كيناز مستقبلات التروبوميوسين C

إن مستقبل التروبوميوسين كيناز C ( TrkC )، ^{[ 5 ]} المعروف أيضًا باسم مستقبل عامل النمو NT-3 ، أو مستقبل كيناز التيروزين العصبي من النوع 3 ، أو كيناز التيروزين TrkC ، هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين NTRK3 . ^{[ 6 ]}

يُعدّ TrkC مستقبلًا تحفيزيًا عالي الألفة لعامل التغذية العصبية NT-3 ( النيوتروفين-3 ). وبذلك، يتوسط TrkC التأثيرات المتعددة لهذا العامل ، والتي تشمل تمايز الخلايا العصبية وبقائها.

يُعد مستقبل TrkC جزءًا من عائلة كبيرة من مستقبلات التيروزين كيناز . التيروزين كيناز هو إنزيم قادر على إضافة مجموعة فوسفات إلى تيروزينات معينة على البروتينات المستهدفة، أو ما يُعرف بـ"الركائز". يقع مستقبل التيروزين كيناز على غشاء الخلية، ويتم تنشيطه عن طريق ارتباطه بربيطة عبر نطاقه خارج الخلوي. من الأمثلة الأخرى على مستقبلات التيروزين كيناز: مستقبل الأنسولين ، ومستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1) ، ومستقبل بروتين MuSK ، ومستقبل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، وغيرها. تشمل بروتينات "الركائز" التي يتم فسفرتها بواسطة TrkC كيناز PI3 .

يُعدّ TrkC مستقبلًا تحفيزيًا عالي الألفة لعامل التغذية العصبية-3 (المعروف أيضًا باسم NTF3 أو NT-3). وكما هو الحال مع مستقبلات NTRK الأخرى ومستقبلات التيروزين كيناز بشكل عام، يحفز ارتباط الليجاند عملية ازدواج المستقبل، متبوعةً بفسفرة ذاتية عابرة على التيروزين المحفوظ في النطاق داخل الخلوي (السيتوبلازمي) للمستقبل. تعمل هذه التيروزينات المحفوظة كمواقع ارتباط لبروتينات محوّلة تُحفّز سلسلة من الإشارات الخلوية اللاحقة. وتُنظّم الإشارات عبر PLCG1 و PI3K و RAAS ، التي تلي تنشيط NTRK3، بقاء الخلية وتكاثرها وحركتها ^{[ 7 ].}

علاوة على ذلك، تم تحديد TrkC كجزيء التصاق جديد محفز لتكوين المشابك العصبية، وهو مسؤول عن تطور المشابك العصبية المثيرة. ^{[ 8 ]}

يشفر موقع TrkC ثمانية أشكال متغايرة على الأقل، بما في ذلك أشكال تفتقر إلى نطاق الكيناز أو تحتوي على إدخالات كيناز مجاورة لموقع الفسفرة الذاتية الرئيسي. تنشأ هذه الأشكال من خلال عمليات التضفير البديل، وتُعبَّر عنها في أنسجة وأنواع خلايا مختلفة. ^{[ 9 ]} يُعزز تنشيط NT-3 للشكل المتغاير المحفز من TrkC كلاً من تكاثر خلايا العرف العصبي والتمايز العصبي. من ناحية أخرى، يحفز ارتباط NT-3 بالشكل المتغاير غير المحفز من TrkC التمايز العصبي، ولكنه لا يحفز تكاثر الخلايا العصبية. ^{[ 10 ]}

تلعب كينازات مستقبلات التروبوميوسين، المعروفة أيضًا باسم مستقبلات كيناز التيروسين العصبية (Trk)، دورًا أساسيًا في بيولوجيا الخلايا العصبية من خلال التوسط في الإشارات المنشطة بواسطة عوامل التغذية العصبية. تتكون عائلة مستقبلات Trk من ثلاثة مستقبلات عبر غشائية: TrkA و TrkB وTrkC (مشفرة بواسطة الجينات NTRK1 وNTRK2 وNTRK3 على التوالي). ^{[ 11 ]} يتم تنشيط جميع هذه المستقبلات بواسطة عوامل التغذية العصبية، بما في ذلك NGF ( عامل نمو الأعصاب )، وBDNF ( عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ )، وNT-4 (عامل التغذية العصبية 4 )، و NT-3 (عامل التغذية العصبية 3). بينما يتوسط TrkA تأثيرات NGF، يرتبط TrkB بـ BDNF وNT-4 وNT-3 ويتم تنشيطه بواسطتها. علاوة على ذلك، يرتبط TrkC بـ NT-3 ويتم تنشيطه بواسطتها. ^{[ 12 ]} يرتبط TrkB بـ BDNF و NT-4 بقوة أكبر من ارتباطه بـ NT-3. ويرتبط TrkC بـ NT-3 بقوة أكبر من ارتباط TrkB به.

توجد عائلة أخرى من مستقبلات NT-3 إلى جانب مستقبلات Trk (TrkC وTrkB)، تُسمى " LNGFR " (اختصارًا لـ " مستقبل عامل نمو الأعصاب ذو الألفة المنخفضة "). وعلى عكس TrkC، يلعب LNGFR دورًا أقل وضوحًا في بيولوجيا NT-3 . وقد أظهرت بعض الدراسات أن LNGFR يرتبط بالنيوتروفينات ويعمل كمستودع لها. ولذلك، قد تتمتع الخلايا التي تُعبر عن كلٍ من مستقبلات LNGFR ومستقبلات Trk بنشاط أكبر، نظرًا لارتفاع تركيز النيوتروفين فيها. ومع ذلك، فقد ثبت أيضًا أن LNGFR قد يُحفز الخلية على الموت عن طريق الاستماتة الخلوية، وبالتالي، فإن الخلايا التي تُعبر عن LNGFR في غياب مستقبلات Trk قد تموت بدلًا من أن تعيش في وجود النيوتروفين.

لقد ثبت أن NTRK3 هو مستقبل اعتماد، مما يعني أنه قادر على تحفيز التكاثر عندما يرتبط بالرابط الخاص به NT-3، ومع ذلك، فإن غياب NT-3 سيؤدي إلى تحفيز موت الخلايا المبرمج بواسطة NTRK3. ^{[ 13 ]}

على مر السنين، أظهرت العديد من الدراسات أن نقص أو خلل تنظيم TrkC أو المركب TrkC:NT-3 يمكن أن يرتبط بأمراض مختلفة.

أظهرت إحدى الدراسات أن الفئران التي تعاني من خلل في NT-3 أو TrkC تُظهر عيوبًا حسية شديدة. تتمتع هذه الفئران بإحساس طبيعي بالألم، لكنها تعاني من خلل في الإحساس العميق ، وهو النشاط الحسي المسؤول عن تحديد موقع الأطراف في الفراغ. ^{[ 14 ]}

لوحظ انخفاض في التعبير عن مستقبل TrkC في الأمراض التنكسية العصبية، بما في ذلك مرض الزهايمر (AD) ومرض باركنسون (PD) ومرض هنتنغتون (HD). ^{[ 15 ]} كما دُرِس دور عامل التغذية العصبية NT-3 علاجيًا في نماذج التصلب الجانبي الضموري ( ALS ) المصحوب بفقدان الخلايا العصبية الحركية في الحبل الشوكي التي تُعبِّر عن مستقبل TrkC. ^{[ 16 ]}

علاوة على ذلك، فقد ثبت أن TrkC يلعب دورًا في السرطان. ويعتمد التعبير عن أنواع Trk الفرعية ووظيفتها على نوع الورم. فعلى سبيل المثال، في الورم الأرومي العصبي، يرتبط التعبير عن TrkC بتوقع سير المرض بشكل جيد، ولكن في سرطانات الثدي والبروستاتا والبنكرياس، يرتبط التعبير عن النوع الفرعي نفسه من TrkC بتطور السرطان وانتشاره. ^{[ 17 ]}

على الرغم من تحديدها في الأصل كطفرة جينية مُسرطنة عام 1982، ^{[ 18 ]} إلا أنه لم يتجدد الاهتمام بعائلة Trk إلا مؤخرًا، نظرًا لدورها في السرطانات البشرية، وذلك بعد اكتشاف طفرات جينية اندماجية في NTRK1 (TrkA) وNTRK2 (TrkB) وNTRK3 (TrkC) وتغيرات جينية مُسرطنة أخرى في عدد من أنواع الأورام. ويخضع عدد من مثبطات Trk (حتى عام 2015) لتجارب سريرية، وقد أظهرت نتائج واعدة في تقليص حجم الأورام البشرية. ^{[ 19 ]} وقد ثبت أن عائلة مستقبلات النيوتروفين، بما في ذلك NTRK3، تحفز استجابات متعددة في الخلايا الخبيثة، تشمل تعزيز قدرة الخلايا السرطانية على غزو الأنسجة وزيادة سميتها الكيميائية . ^{[ 20 ]} كما تم إثبات زيادة التعبير عن NTRK3 في الورم الأرومي العصبي ، ^{[ 21 ]} والورم الأرومي النخاعي ، ^{[ 22 ]} وأورام الدماغ العصبية الخارجية . ^{[ 23 ]}

وقد ثبت أن TrkC يتفاعل مع:

• SH2B2
• SQSTM1
• KIDINS220
• PTPRS ^{[ 29 ]}
• MAPK8IP3/JIP3
• نيوتروفين-3 ^{[ 30 ] [ 31 ] [ 9 ] [ 32 ] [ 33 ]}
• TβRII ^{[ 34 ]}
• DOK5 ^{[ 35 ]}
• BMPRII ^{[ 36 ]}
• PLCG1 ^{[ 37 ] [ 38 ]}

أظهرت جزيئات صغيرة من الببتيدوميميتيكات، تعتمد على بنية β-turn NT-3 ، والتي تستهدف النطاق خارج الخلوي لمستقبل TrkC، أنها منبهات لمستقبل TrkC. ^{[ 39 ]} كما أظهرت دراسات لاحقة أن الببتيدوميميتيكات ذات البنية العضوية الأساسية، والتي تحتوي على مجموعة دوائية تعتمد على بنية β-turn NT-3، يمكن أن تعمل أيضًا كمضادات لمستقبل TrkC. ^{[ 40 ]}