مستقبل التيروزين كيناز

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

مستقبلات التيروزين كيناز ( RTKs ) هي مستقبلات سطح الخلية ذات الألفة العالية للعديد من عوامل النمو الببتيدية ، والسيتوكينات ، والهرمونات . من بين 90 جينًا فريدًا للتيروزين كيناز تم تحديدها في الجينوم البشري ، يشفر 58 منها بروتينات مستقبلات التيروزين كيناز. [ 1 ] وقد ثبت أن مستقبلات التيروزين كيناز لا تقتصر أهميتها على كونها منظمات رئيسية للعمليات الخلوية الطبيعية فحسب، بل تلعب أيضًا دورًا حاسمًا في تطور وانتشار العديد من أنواع السرطان . [ 2 ] تؤدي الطفرات في مستقبلات التيروزين كيناز إلى تنشيط سلسلة من مسارات الإشارات التي لها تأثيرات عديدة على التعبير البروتيني. [ 3 ] يتم تنشيط المستقبلات عمومًا عن طريق التضاعف وعرض الركيزة . تُعد مستقبلات التيروزين كيناز جزءًا من عائلة أكبر من بروتينات التيروزين كيناز ، والتي تشمل بروتينات مستقبلات التيروزين كيناز التي تحتوي على نطاق عبر الغشاء، بالإضافة إلى بروتينات التيروزين كيناز غير المستقبلة التي لا تمتلك نطاقات عبر الغشاء. [ 4 ]

تاريخ

كانت مستقبلات EGF وNGF أول مستقبلات RTK التي تم اكتشافها في الستينيات، ولكن تصنيف مستقبلات التيروزين كيناز لم يتم تطويره حتى السبعينيات. [ 5 ]

الصفوف الدراسية

تم تحديد ما يقرب من 20 فئة مختلفة من فئات RTK. [ 6 ]

  1. مستقبلات التيروزين كيناز من الفئة الأولى ( عائلة مستقبلات عامل نمو البشرة ) (عائلة مستقبلات ErbB)
  2. مستقبلات التيروزين كيناز من الفئة الثانية ( عائلة مستقبلات الأنسولين )
  3. مستقبلات التيروزين كيناز من الفئة الثالثة ( عائلة مستقبلات عامل نمو الصفائح الدموية )
  4. مستقبلات التيروزين كيناز من الفئة الرابعة ( عائلة مستقبلات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية )
  5. فئة مستقبلات التيروزين كيناز الخامسة ( عائلة مستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية )
  6. مستقبلات التيروزين كيناز من الفئة السادسة ( عائلة مستقبلات الكوليسيستوكينين )
  7. RTK الفئة السابعة ( عائلة مستقبلات NGF )
  8. مستقبلات التيروزين كيناز من الفئة الثامنة ( عائلة مستقبلات عامل نمو الخلايا الكبدية )
  9. مستقبلات التيروزين كيناز من الفئة التاسعة ( عائلة مستقبلات إيفرين )
  10. مستقبلات التيروزين كيناز من الفئة X ( عائلة مستقبلات AXL )
  11. مستقبلات التيروزين كيناز من الفئة الحادية عشرة ( عائلة مستقبلات TIE )
  12. RTK الفئة الثانية عشرة ( عائلة مستقبلات RYK )
  13. فئة مستقبلات التيروزين كيناز الثالثة عشرة ( عائلة مستقبلات استجابة تلف الحمض النووي )
  14. فئة مستقبلات التيروزين كيناز الرابعة عشرة ( عائلة مستقبلات RET )
  15. فئة مستقبلات التيروزين كيناز XV ( عائلة مستقبلات أنواع الأكسجين التفاعلية )
  16. فئة مستقبلات التيروزين كيناز السادسة عشرة ( عائلة مستقبلات التيروزين كيناز )
  17. فئة مستقبلات التيروزين كيناز RTK السابعة عشرة ( عائلة مستقبلات ROR )
  18. فئة مستقبلات التيروزين كيناز الثامنة عشرة ( عائلة مستقبلات MuSK )
  19. مستقبلات التيروزين كيناز من الفئة التاسعة عشرة (مستقبلات LMR)
  20. فئة RTK XX (غير محددة)

بناء

معظم مستقبلات التيروزين كيناز (RTKs) هي مستقبلات أحادية الوحدة، لكن بعضها يوجد على شكل معقدات متعددة الوحدات ، مثل مستقبل الأنسولين الذي يشكل ثنائيات مرتبطة بروابط ثنائية الكبريتيد في وجود هرمون الأنسولين؛ علاوة على ذلك، يحفز ارتباط الليجاند بالنطاق خارج الخلوي تكوين ثنائيات المستقبل. [ 7 ] تحتوي كل وحدة أحادية على نطاق واحد كاره للماء عابر للغشاء يتكون من 25 إلى 38 حمضًا أمينيًا ، ومنطقة طرفية N خارج خلوية ، ومنطقة طرفية C داخل خلوية . [ 8 ] تُظهر المنطقة الطرفية N خارج الخلوية مجموعة متنوعة من العناصر المحفوظة، بما في ذلك نطاقات شبيهة بالغلوبولين المناعي (Ig) أو شبيهة بعامل نمو البشرة (EGF)، وتكرارات من النوع الثالث من الفيبرونيكتين، أو مناطق غنية بالسيستين، وهي سمات مميزة لكل فئة فرعية من مستقبلات التيروزين كيناز؛ تحتوي هذه النطاقات بشكل أساسي على موقع ارتباط الليجاند، الذي يرتبط بالليجاندات خارج الخلوية، مثل عامل نمو أو هرمون معين . [ 2 ] تُظهر المنطقة الطرفية C داخل الخلية أعلى مستوى من الحفظ، وتضم نطاقات تحفيزية مسؤولة عن نشاط الكيناز لهذه المستقبلات، والذي يحفز الفسفرة الذاتية للمستقبل وفسفرة التيروزين لركائز RTK. [ 2 ]

نشاط الكيناز

الكيناز هو نوع من الإنزيمات التي تنقل مجموعات الفوسفات (انظر أدناه) من جزيئات مانحة عالية الطاقة ، مثل الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP ) (انظر أدناه) ، إلى جزيئات مستهدفة محددة ( ركائز )؛ وتُسمى هذه العملية بالفسفرة . أما الإنزيم الذي يُزيل مجموعات الفوسفات من الركائز، فيُعرف باسم الفوسفاتاز . وتُسمى إنزيمات الكيناز التي تُفسفر أحماض التيروسين الأمينية تحديدًا بكينازات التيروسين .

عندما يرتبط عامل النمو بالنطاق خارج الخلوي لمستقبل التيروزين كيناز (RTK)، يتم تحفيز عملية التضاعف مع مستقبلات التيروزين كيناز المجاورة الأخرى. يؤدي التضاعف إلى تنشيط سريع لنطاقات الكيناز السيتوبلازمية للبروتين، حيث يكون المستقبل نفسه هو الركيزة الأولى لهذه النطاقات. ونتيجة لذلك، يخضع المستقبل المنشط لعملية فسفرة ذاتية على العديد من بقايا التيروزين المحددة داخل الخلية .

تحويل الإشارة

يؤدي ارتباط الليجاند خارج الخلية، عبر آليات متنوعة، عادةً إلى تحفيز أو تثبيت عملية ازدواج المستقبلات. يسمح هذا بفسفرة التيروسين في الجزء السيتوبلازمي من كل مونومر مستقبل بواسطة المستقبل الشريك، ناقلاً الإشارة عبر غشاء البلازما. [ 9 ] تُنشئ فسفرة بقايا التيروسين المحددة داخل المستقبل المُنشط مواقع ارتباط للبروتينات التي تحتوي على نطاق Src homology 2 (SH2) ونطاق ربط الفوسفوتيروسين (PTB). [ 10 ] [ 11 ] تشمل البروتينات المحددة التي تحتوي على هذه النطاقات Src وفوسفوليباز C γ. تؤدي فسفرة وتنشيط هذين البروتينين عند ارتباطهما بالمستقبل إلى بدء مسارات نقل الإشارة . تعمل بروتينات أخرى تتفاعل مع المستقبل المُنشط كبروتينات مُهايئة ، ولا تمتلك نشاطًا إنزيميًا ذاتيًا. تربط هذه البروتينات المُهايئة تنشيط مستقبلات التيروسين كيناز (RTK) بمسارات نقل الإشارة اللاحقة، مثل سلسلة إشارات كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين (MAPK) . [ ٢ ] من الأمثلة على مسارات نقل الإشارة الحيوية مستقبل التيروزين كيناز c-met، الضروري لبقاء وتكاثر الخلايا العضلية المهاجرة أثناء تكوين العضلات . يؤدي نقص c-met إلى تعطيل تكوين العضلات الثانوي، ويمنع -كما في حالة LBX1- تكوين عضلات الأطراف. يُصنف هذا التأثير الموضعي لعوامل نمو الخلايا الليفية (FGFs) مع مستقبلاتها RTK على أنه إشارات نظيرة الإفراز . وبما أن مستقبلات RTK تُفسفر العديد من بقايا التيروزين، فإنها قادرة على تنشيط مسارات نقل إشارة متعددة.

العائلات

عائلة مستقبلات عامل نمو البشرة

تُعدّ عائلة بروتينات ErbB، أو عائلة مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR)، عائلةً من أربعة مستقبلات كيناز التيروزين ذات بنية متشابهة. يرتبط قصور إشارات ErbB لدى البشر بتطور أمراض تنكسية عصبية ، مثل التصلب المتعدد ومرض الزهايمر . [ 12 ] في الفئران، يؤدي فقدان الإشارات من أي فرد من عائلة ErbB إلى موت الأجنة مع وجود عيوب في أعضاء تشمل الرئتين والجلد والقلب والدماغ . يرتبط فرط إشارات ErbB بتطور أنواع عديدة من الأورام الصلبة . يوجد كل من ErbB-1 وErbB-2 في العديد من أنواع السرطان البشري ، وقد يكون فرط إشاراتهما عاملاً حاسماً في تطور هذه الأورام وانتشارها الخبيث . [ 13 ]

عائلة مستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية (FGFR)

تُشكل عوامل نمو الخلايا الليفية أكبر عائلة من روابط عوامل النمو، إذ تضم 23 عضوًا. [ 14 ] ينتج عن التضفير البديل الطبيعي لأربعة جينات لمستقبلات عوامل نمو الخلايا الليفية (FGFR) أكثر من 48 نظيرًا مختلفًا من FGFR. [ 15 ] تختلف هذه النظائر في خصائص ارتباطها بالروابط ومجالات الكيناز؛ ومع ذلك، تشترك جميعها في منطقة خارج خلوية مشتركة تتكون من ثلاثة مجالات شبيهة بالغلوبولين المناعي (D1-D3)، وبالتالي تنتمي إلى عائلة الغلوبولين المناعي الفائقة . [ 16 ] تحدث التفاعلات مع عوامل نمو الخلايا الليفية عبر المجالين D2 وD3 من FGFR. يمكن تنشيط كل مستقبل بواسطة العديد من عوامل نمو الخلايا الليفية. في كثير من الحالات، يمكن لعوامل نمو الخلايا الليفية نفسها تنشيط أكثر من مستقبل واحد. مع ذلك، لا ينطبق هذا على FGF-7، الذي يمكنه تنشيط FGFR2b فقط. [ 15 ] تم أيضًا تحديد جين لبروتين FGFR خامس، وهو FGFR5. على عكس FGFRs 1-4، يفتقر هذا البروتين إلى نطاق التيروزين كيناز السيتوبلازمي، ويحتوي أحد نظائره، FGFR5γ، على النطاقين خارج الخلويين D1 وD2 فقط. [ 17 ]

عائلة مستقبلات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGFR)

يُعد عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) أحد المحفزات الرئيسية لتكاثر خلايا بطانة الأوعية الدموية ونفاذية الأوعية الدموية . يرتبط نوعان من مستقبلات التيروزين كيناز (RTKs) بعامل نمو بطانة الأوعية الدموية على سطح الخلية، وهما VEGFR-1 ( Flt-1 ) وVEGFR-2 ( KDR/Flk-1 ). [ 18 ]

تحتوي مستقبلات VEGF على جزء خارج خلوي يتألف من سبعة نطاقات شبيهة بالغلوبولين المناعي ، لذا فهي، مثل مستقبلات FGFR، تنتمي إلى عائلة الغلوبولين المناعي. كما أنها تمتلك منطقة واحدة عابرة للغشاء وجزءًا داخل خلوي يحتوي على نطاق كيناز التيروزين المنقسم . يرتبط VEGF-A بمستقبلات VEGFR-1 ( Flt-1 ) وVEGFR-2 ( KDR/Flk-1 ). ويبدو أن VEGFR-2 يتوسط جميع الاستجابات الخلوية المعروفة تقريبًا لـ VEGF. أما وظيفة VEGFR-1 فهي أقل وضوحًا، على الرغم من أنه يُعتقد أنها تُعدّل إشارات VEGFR-2. وقد تتمثل وظيفة أخرى لـ VEGFR-1 في العمل كمستقبل وهمي/مُخادع، حيث يعزل VEGF عن الارتباط بـ VEGFR-2 (ويبدو أن هذا الأمر بالغ الأهمية أثناء تكوين الأوعية الدموية في الجنين). وقد تم اكتشاف مستقبل ثالث (VEGFR-3)؛ ومع ذلك، فإن VEGF-A ليس ربيطة لهذا المستقبل. يقوم VEGFR-3 بدور الوسيط في تكوين الأوعية اللمفاوية استجابةً لـ VEGF-C و VEGF-D.

عائلة مستقبلات RET

ينتج عن التضفير البديل الطبيعي لجين RET ثلاثة أشكال بروتينية مختلفة. تحتوي الأشكال RET51 وRET43 وRET9 على 51 و43 و9 أحماض أمينية على التوالي في ذيلها الطرفي الكربوكسيلي . [ 19 ] تُعد الأدوار البيولوجية للشكلين RET51 وRET9 الأكثر دراسةً في الكائنات الحية ، كونهما الشكلين الأكثر شيوعًا لبروتين RET.

يُعدّ RET مستقبلًا لأفراد عائلة عامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا الدبقية (GDNF) من جزيئات الإشارة خارج الخلية أو الروابط (GFLs). [ 20 ]

لتفعيل RET، يجب أولًا أن تُشكّل GFLs مُركّبًا مع مُستقبل مُساعد مُرتبط بـ glycosylphosphatidylinositol (GPI) . تُصنّف المُستقبلات المُساعدة نفسها كأفراد من عائلة بروتينات مُستقبل GDNF-α (GFRα). تُظهر أفراد مُختلفة من عائلة GFRα (GFRα1-GFRα4) نشاط ارتباط مُحدد مع GFLs مُحددة. [ 21 ] عند تكوين مُركّب GFL-GFRα، يجمع هذا المُركّب جزيئين من RET، مُحفزًا الفسفرة الذاتية العابرة لبقايا التيروسين المُحددة ضمن نطاق كيناز التيروسين لكل جزيء RET. تُؤدي فسفرة هذه التيروسينات بعد ذلك إلى بدء عمليات نقل الإشارة داخل الخلية . [ 22 ]

عائلة مستقبلات إيف

تُعد مستقبلات الإيفرين أكبر عائلة فرعية من مستقبلات التيروزين كيناز.

عائلة مستقبلات نطاق الديسكويدين (DDR)

تُعتبر مستقبلات موت الخلايا المبرمج (DDRs) مستقبلات فريدة من نوعها من نوع مستقبلات التيروزين كيناز (RTKs) لأنها ترتبط بالكولاجين بدلاً من عوامل النمو الذائبة. [ 23 ]

أنظمة

يخضع مسار مستقبلات التيروزين كيناز (RTK) لتنظيم دقيق من خلال مجموعة متنوعة من حلقات التغذية الراجعة الإيجابية والسلبية . [ 24 ] ولأن مستقبلات التيروزين كيناز تُنسق مجموعة واسعة من الوظائف الخلوية، مثل تكاثر الخلايا وتمايزها، فإنه يجب تنظيمها لمنع حدوث تشوهات خطيرة في وظائف الخلايا، مثل السرطان والتليف. [ 25 ]

فوسفاتازات التيروزين البروتينية

إنزيمات فوسفاتاز التيروزين البروتينية (PTPs) هي مجموعة من الإنزيمات التي تمتلك نطاقًا تحفيزيًا ذا نشاط فوسفوهيدرولاز خاص بالفوسفوتيروزين. تستطيع هذه الإنزيمات تعديل نشاط مستقبلات التيروزين كيناز بشكل إيجابي وسلبي. [ 26 ] يمكن لإنزيمات PTPs إزالة الفوسفات من بقايا التيروزين المفسفرة المنشطة على مستقبلات التيروزين كيناز [ 27 ] ، مما يؤدي فعليًا إلى إنهاء الإشارة. أظهرت الدراسات التي أجريت على PTP1B، وهو إنزيم PTP معروف على نطاق واسع ويشارك في تنظيم دورة الخلية وإشارات مستقبلات السيتوكينات، قدرته على إزالة الفوسفات من مستقبل عامل نمو البشرة [ 28 ] ومستقبل الأنسولين. [ 29 ] في المقابل، تُعد بعض إنزيمات PTPs مستقبلات سطحية للخلايا تلعب دورًا إيجابيًا في إشارات تكاثر الخلايا. يلعب بروتين Cd45، وهو بروتين سكري موجود على سطح الخلية، دورًا حاسمًا في إزالة الفسفرة المحفزة بالمستضدات لأنواع محددة من التيروزينات الفوسفورية التي تثبط مسار Src. [ 30 ]

هيرستاتين

الهيرستاتين هو مثبط ذاتي لعائلة مستقبلات ErbB، [ 31 ] يرتبط بمستقبلات التيروزين كيناز (RTKs) ويمنع ازدواج المستقبلات وفسفرة التيروزين. [ 27 ] أظهرت خلايا CHO المحولة وراثيًا بالهيرستاتين انخفاضًا في تجميع المستقبلات، والنمو النسيلي، وفسفرة التيروزين للمستقبلات استجابةً لعامل نمو البشرة (EGF). [ 32 ]

عملية الإدخال الخلوي للمستقبلات

يمكن أن تخضع مستقبلات التيروزين كيناز المنشطة لعملية البلعمة الخلوية، مما يؤدي إلى تثبيط المستقبل، وبالتالي تثبيط سلسلة الإشارات الخلوية. [ 3 ] تتضمن الآلية الجزيئية ابتلاع مستقبل التيروزين كيناز عن طريق البلعمة الخلوية بوساطة الكلاثرين، مما يؤدي إلى تحلله داخل الخلية. [ 3 ]

العلاج الدوائي

أصبحت مستقبلات التيروزين كيناز (RTKs) هدفًا جذابًا للعلاج الدوائي نظرًا لدورها في العديد من التشوهات الخلوية، مثل السرطان والأمراض التنكسية وأمراض القلب والأوعية الدموية. وقد وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على العديد من الأدوية المضادة للسرطان الناتجة عن تنشيط مستقبلات التيروزين كيناز. وقد طُوّرت هذه الأدوية لاستهداف النطاق خارج الخلوي أو النطاق التحفيزي، وبالتالي تثبيط ارتباط الليجاند وتكوين قليل الوحدات من المستقبل. [ 33 ] ويُستخدم هيرسيبتين، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة قادر على الارتباط بالنطاق خارج الخلوي لمستقبلات التيروزين كيناز، لعلاج فرط التعبير عن HER2 في سرطان الثدي. [ 34 ]

مثبطات الجزيئات الصغيرة والأجسام المضادة وحيدة النسيلة (المعتمدة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية) ضد مستقبلات التيروزين كيناز لعلاج السرطان [ 3 ]
جزيء صغيرهدفمرضسنة الموافقة
إيماتينيب (جليفيك)PDGFR، KIT، Abl، Argسرطان الدم النخاعي المزمن، ورم الجهاز الهضمي اللحمي2001
جيفيتينيب (إيريسا)مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)سرطان المريء، ورم دبقي2003
إرلوتينيب (تارسيفا)مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)سرطان المريء، ورم دبقي2004
سورافينيب (نيكسافار)Raf، VEGFR، PDGFR، Flt3، KITسرطان الخلايا الكلوية2005
سونيتينيب (سوتينت)مجموعة، مستقبلات عامل نمو الخلايا النباتية، مستقبلات عامل نمو الصفائح الدموية، Flt3سرطان الخلايا الكلوية، ورم الجهاز الهضمي اللحمي، سرطان البنكرياس الصماوي2006
داساتينيب (سبريسيل)Abl، Arg، KIT، PDGFR، Srcسرطان الدم النخاعي المزمن المقاوم للإيماتينيب2007
نيلوتينيب (تاسيجنا)Abl, Arg, KIT, PDGFRسرطان الدم النخاعي المزمن المقاوم للإيماتينيب2007
لاباتينيب (تايكرب)EGFR، ErbB2سرطان الثدي2007
تراستوزوماب (هيرسيبتين)ErbB2سرطان الثدي1998
سيتوكسيماب (إربيتوكس)مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)سرطان القولون والمستقيم، سرطان الرأس والرقبة2004
بيفاسيزوماب (أفاستين)VEGFسرطان الرئة، سرطان القولون والمستقيم2004
بانيتوموماب (فيكتيبكس)مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)سرطان القولون والمستقيم2006

+ الجدول مقتبس من "إشارات الخلية بواسطة مستقبلات التيروزين كيناز"، بقلم ليمون وشليسنجر، 2010. الخلية ، 141 ، ص.  1117-1134.

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ روبنسون، د. ر.، وو، ي. م.، لين، س. ف. (نوفمبر 2000). "عائلة بروتين التيروزين كيناز في الجينوم البشري" . أونكوجين . 19 (49): 5548-5557 . doi : 10.1038/sj.onc.1203957 . PMID 11114734 . 
  2. 1 2 3 4 زويك إي، بانج جيه، أولريش إيه (سبتمبر 2001). "إشارات مستقبلات التيروزين كيناز كهدف لاستراتيجيات التدخل في السرطان" . السرطان المرتبط بالغدد الصماء . 8 (3): 161-173 . doi : 10.1677/erc.0.0080161 . PMID 11566607 . 
  3. 1 2 3 4 ليمون إم إيه، شليسنجر جيه (يونيو 2010). " إشارات الخلية بواسطة مستقبلات التيروزين كيناز" . الخلية . 141 (7): 1117-34 . doi : 10.1016/j.cell.2010.06.011 . PMC 2914105. PMID 20602996 .  
  4. ↑ هوبارد إس آر، تيل جيه إتش (2000). "بنية ووظيفة بروتين التيروزين كيناز". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 69 : 373-398 . doi : 10.1146/annurev.biochem.69.1.373 . PMID 10966463 . 
  5. ↑ شليسنجر، ج. (3 مارس 2014). "كينازات التيروزين المستقبلة: إرث العقدين الأولين" . وجهات نظر كولد سبرينغ هاربور في علم الأحياء . 6 (3) a008912. doi : 10.1101/cshperspect.a008912 . PMC 3949355. PMID 24591517 .  
  6. ↑ سيغاليني، أود آي؛ تيليز-غابرييل، مارتا؛ هيمان، ماري-فرانسواز؛ هيمان، دومينيك (2015). " كينازات التيروزين المستقبلة: توصيفها، وآلية عملها، وأهميتها العلاجية لسرطانات العظام" . مجلة أورام العظام . 4 (1): 1-12 . doi : 10.1016/j.jbo.2015.01.001 . PMC 4620971. PMID 26579483 .  
  7. ↑ لوديش وآخرون (2003). بيولوجيا الخلية الجزيئية ( الطبعة الخامسة). ISBN   978-0-7167-4366-8.
  8. ↑ هوبارد إس آر (1999). "التحليل البنيوي لكينازات التيروزين المستقبلة" . التقدم في الفيزياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية . 71 ( 3-4 ): 343-358 . doi : 10.1016/S0079-6107(98)00047-9 . PMID 10354703 . 
  9. ↑ ليمون إم إيه ، وشليسنجر جيه (يونيو 2010). " إشارات الخلية بواسطة مستقبلات التيروزين كيناز" . الخلية . 141 (7): 1117-1134 . doi : 10.1016/j.cell.2010.06.011 . PMC 2914105. PMID 20602996 .  
  10. ↑ باوسون، ت. (فبراير 1995). "وحدات البروتين وشبكات الإشارات". مجلة نيتشر . 373 (6515): 573-80 . Bibcode : 1995Natur.373..573P . doi : 10.1038/373573a0 . PMID: 7531822. S2CID : 4324726 .  
  11. ↑ رين إس، يانغ جي، هي واي، وانغ واي، لي واي، تشين زد (أكتوبر 2008). " نمط حفظ الزخارف الخطية القصيرة يرتبط ارتباطًا وثيقًا بوظيفة نطاقات البروتين المتفاعلة" . بي إم سي جينوميكس . 9 452. doi : 10.1186/1471-2164-9-452 . PMC 2576256. PMID 18828911 .  
  12. ↑ بابل إي إم، ياردن واي (أبريل 2007). "عائلة مستقبلات عامل نمو البشرة: رائدة في دمج الإشارات والعلاجات". الرأي الحالي في بيولوجيا الخلية . 19 (2): 124-134 . doi : 10.1016/j.ceb.2007.02.008 . PMID 17314037 . 
  13. ↑ تشو إتش إس، ليهي دي جيه (أغسطس 2002). "بنية المنطقة خارج الخلوية لـ HER3 تكشف عن رابط بين المجالات" . مجلة ساينس . 297 (5585): 1330-1333 . رمز Bibcode : 2002Sci...297.1330C . doi : 10.1126/science.1074611 . PMID 12154198. S2CID 23069349 .  
  14. ↑ أورنيتز دي إم، إيتوه إن (2001). " عوامل نمو الخلايا الليفية" . علم الأحياء الجينومي . 2 (3) REVIEWS3005. doi : 10.1186/gb-2001-2-3-reviews3005 . PMC 138918. PMID 11276432 .  
  15. 1 2 دوشين إل، تيسو بي، رود تي آر، ديل إيه، فيرنيج دي جي (سبتمبر 2006). "تنظيم ارتباط الليجاند ومستقبل الهيباران سلفات المساعد بواسطة عملية الغلكزة N لمستقبل عامل نمو الخلايا الليفية 1" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (37): 27178-89 . doi : 10.1074/jbc.M601248200 . PMID 16829530 . 
  16. ↑ كوتس جيه سي، غالاغر جيه تي (ديسمبر 1995). "مستقبلات عوامل نمو الخلايا الليفية". علم المناعة وبيولوجيا الخلية . 73 (6): 584-589 . doi : 10.1038/icb.1995.92 . PMID 8713482. S2CID 28828504 .  
  17. ↑ سليمان م، فريزر ج، ماكدونالد م، يوان س، وايت د، غرانديسون ب، كومبل ك، واتسون ج د، موريسون ج ج (يونيو 2001). "تحديد مستقبل جديد لعامل نمو الخلايا الليفية، FGFR5". جين . 271 (2): 171-182 . doi : 10.1016/S0378-1119(01)00518-2 . PMID 11418238 . 
  18. ↑ روبنسون سي جيه، سترينجر إس إي (مارس 2001). "المتغيرات الناتجة عن عملية التضفير لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) ومستقبلاتها" . مجلة علوم الخلية . 114 (الجزء 5): 853-865 . doi : 10.1242/jcs.114.5.853 . PMID 11181169 . 
  19. ↑ مايرز إس إم، إنج سي، بوندر بي إيه، موليجان إل إم (نوفمبر 1995). "توصيف متغيرات التضفير 3' لجين RET الأولي المسرطن ومواقع إضافة ذيل عديد الأدينين: نهاية كربونية جديدة لجين RET". أونكوجين . 11 (10): 2039-45 . PMID 7478523 . 
  20. ↑ بالوه، ر. هـ.، إينوموتو، هـ.، جونسون، إ. م.، ميلبراندت، ج. (فبراير 2000). "روابط ومستقبلات عائلة GDNF - آثارها على التطور العصبي". الرأي الحالي في علم الأحياء العصبي . 10 (1): 103-110 . doi : 10.1016 / S0959-4388(99)00048-3 . PMID 10679429. S2CID 32315320 .  
  21. ↑ أيراكسينين إم إس، تيتيفسكي إيه، سارما إم (مايو 1999). "إشارات عامل التغذية العصبية من عائلة GDNF: أربعة أسياد، وخادم واحد؟". علم الأعصاب الجزيئي والخلوي . 13 (5): 313-325 . doi : 10.1006/mcne.1999.0754 . PMID 10356294. S2CID 46427535 .  
  22. ↑ أريغي إي، بوريلو إم جي، ساريولا إتش (2005). "إشارات كيناز التيروزين RET في النمو والسرطان". مراجعات السيتوكين وعوامل النمو . 16 ( 4-5 ): 441-467 . doi : 10.1016/j.cytogfr.2005.05.010 . PMID 15982921 . 
  23. ↑ فو إتش إل، فاليان آر آر، أركرايت آر، سهيل إيه، ميهاي سي، كوماراسيري إم، ماهاسينان كيه في، موباشيري إس، هوانغ بي، أغاروال جي، فريدمان آر (مارس 2013). "مستقبلات نطاق الديسكويدين: مستقبلات كيناز التيروزين الفريدة في الإشارات الوسيطة بالكولاجين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 288 (11): 7430-7437 . doi : 10.1074/jbc.R112.444158 . PMC 3597784. PMID 23335507 .  
  24. ↑ أوستمان أ، بومر ف.د. (يونيو 2001). "تنظيم إشارات مستقبلات التيروزين كيناز بواسطة فوسفاتازات بروتين التيروزين". اتجاهات في بيولوجيا الخلية . 11 (6): 258-266 . doi : 10.1016/s0962-8924(01)01990-0 . PMID 11356362 . 
  25. ↑ حاج ف.ج، ماركوفا ب، كلامان ل.د، بومر ف.د، نيل ب.ج (يناير 2003). "تنظيم إشارات مستقبلات التيروزين كيناز بواسطة بروتين فوسفاتاز التيروزين-1ب" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (2): 739-44 . doi : 10.1074/jbc.M210194200 . PMID 12424235 . 
  26. ↑ فولينسكي ن، خولودينكو ب ن (أغسطس 2013). "تعقيد معالجة إشارات مستقبلات التيروزين كيناز" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات النظر في علم الأحياء . 5 (8) a009043. doi : 10.1101/cshperspect.a009043 . PMC 3721286. PMID 23906711 .  
  27. 1 2 ليدا ف، باراتشا ج (فبراير 2007). " التنظيم السلبي لإشارات مستقبلات التيروزين كيناز (RTK): مجال نامٍ" . رؤى المؤشرات الحيوية . 2 : 45-58 . doi : 10.1177/117727190700200029 . PMC 2717834. PMID 19662191 .  
  28. ↑ فلينت إيه جيه، تيغانيس تي، بارفورد دي، تونكس إن كيه (مارس 1997). "تطوير طفرات "احتجاز الركيزة" لتحديد الركائز الفيزيولوجية لفوسفاتازات التيروزين البروتينية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (5): 1680-1685 . Bibcode : 1997PNAS...94.1680F . doi : 10.1073/pnas.94.5.1680 . PMC 19976. PMID 9050838 .  
  29. ↑ كينر، ك. أ.، أنيانوو، إ.، أوليفسكي، ج. م.، كوساري، ج. (أغسطس 1996). "فوسفاتاز بروتين-تيروسين 1ب هو منظم سلبي لإشارات الأنسولين وعامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 المحفزة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (33): 19810-19816 . doi : 10.1074/jbc.271.33.19810 . PMID 8702689 . 
  30. ↑ هيرميستون إم إل، زيكرمان جيه، تشو جيه دبليو (مارس 2009). "CD45، CD148، وLyp/Pep: فوسفاتازات أساسية تنظم شبكات إشارات كيناز عائلة Src في الخلايا المناعية" . مراجعات المناعة . 228 (1): 288-311 . doi : 10.1111/j.1600-065X.2008.00752.x . PMC 2739744. PMID 19290935 .  
  31. ↑ جستمان، كيو إيه، وكلينتون، جي إم (2002). "هيرستاتين، وهو مثبط ذاتي لكيناز التيروزين لمستقبل عامل نمو البشرة البشري 2، يُعدِّل مسارات إشارات عامل نمو البشرة مما يؤدي إلى توقف النمو" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (23): 20618-20624 . doi : 10.1074/jbc.M111359200 . PMID 11934884 . 
  32. ^ أزيوس إن جي، روميرو إف جيه، دينتون إم سي، دوهرتي جي كيه، كلينتون جي إم (أغسطس 2001). "إن التعبير عن هيرستاتين، وهو مثبط ذاتي لـ HER-2/neu، يمنع تفاعل HER-3 بواسطة HER-2 ويمنع تنشيط EGF لمستقبل EGF". الجين الورمي . 20 (37): 5199-209 . دوى : 10.1038/sj.onc.1204555 . بميد 11526509 . 
  33. ↑ سيشاشاريلو ب، بونوسامي م ب، هاريداس د، جاين م، غانتي أ ك، باترا س ك (يناير 2012). " استهداف مسار إشارات مستقبل عامل نمو البشرة في علاج السرطان" . رأي الخبراء في الأهداف العلاجية . 16 (1): 15-31 . doi : 10.1517/14728222.2011.648617 . PMC 3291787. PMID 22239438 .  
  34. ^ كارلسون ج، نوردغرين إتش، سيوستروم جي، ويستر ك، فيلمان ك، بينجتسون نو، أوستنستاد ب، لوندكفيست إتش، بلومكفيست سي (يونيو 2004). "تعبير HER2 في الأورام الأولية لسرطان الثدي والانتشارات المقابلة لها. مراجعة البيانات والأدبيات الأصلية " . المجلة البريطانية للسرطان . 90 (12): 2344– 8. دوى : 10.1038/sj.bjc.6601881 . بمك 2409528 . بميد 15150568 .