ألوبيورينول

ألوبيورينول

البيانات السريرية
الأسماء التجارية	زيلوبريم، كابلينال، زيلوريك، وغيرها
AHFS / Drugs.com	دراسة أحادية
ميدلاين بلس	أ682673
بيانات الترخيص	يو إس  ديلي ميد :  ألوبيورينول
فئة الحمل	أستراليا : B2 [1]
طرق الإدارة	عن طريق الفم ، الوريد
رمز ATC	M04AA01 ( منظمة الصحة العالمية )
الوضع القانوني
الوضع القانوني	AU : S4 (وصفة طبية فقط) [2] المملكة المتحدة : POM (وصفة طبية فقط) الولايات المتحدة : ℞ فقط [3] [4]
بيانات الحركية الدوائية
التوافر البيولوجي	78±20%
ربط البروتين	لا يُذكر
الاسْتِقْلاب	الكبد (80% أوكسيبورينول ، 10% ألوبيورينول ريبوسيدات)
نصف عمر الإزالة	2 ساعة (أوكسيبورينول 18-30 ساعة)
المعرفات
اسم الاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية 1H- بيرازولو [3,4- د ] بيريميدين-4(2 H )-واحد
رقم CAS	315-30-0 ي
معرف PubChem	135401907
IUPHAR/BPS	6795
بنك المخدرات	DB00437 ي
كيم سبايدر	2010 ي
جامعة يوني	63CZ7GJN5I
كيج	د00224 ي
تشيبي	تشيبي:40279 ي
المختبر الكيميائي الأوروبي	الكيمياء الحيوية الأوروبية 1467 ي
لوحة معلومات CompTox ( EPA )	رقم تعريف DTXSID4022573
بطاقة معلومات وكالة المواد الكيميائية الأوروبية	100.005.684
البيانات الكيميائية والفيزيائية
صيغة	ج 5 ح 4 ن 4 أ
الكتلة المولية	136.114  جرام مول -1
نموذج ثلاثي الأبعاد ( JSmol )	صورة تفاعلية
الابتسامات C1=NNC2=C1C(=O)NC=N2
إنتشي InChI=1S/C5H4N4O/c10-5-3-1-8-9-4(3)6-2-7-5/h1-2H,(H2,6,7,8,9,10) ي المفتاح:OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N ي
(يؤكد)

الوبيورينول هو دواء يستخدم لتقليل مستويات حمض البوليك المرتفعة في الدم . ^[5] ويستخدم على وجه التحديد للوقاية من النقرس ، ومنع أنواع معينة من حصوات الكلى ولمستويات حمض البوليك المرتفعة التي يمكن أن تحدث مع العلاج الكيميائي . ^{[6] [7]} يتم تناوله عن طريق الفم أو عن طريق الوريد . ^[7]

تشمل الآثار الجانبية الشائعة عند استخدامه عن طريق الفم الحكة والطفح الجلدي. ^[7] تشمل الآثار الجانبية الشائعة عند استخدامه عن طريق الحقن القيء ومشاكل الكلى . ^[7] على الرغم من عدم التوصية به تاريخيًا، إلا أن البدء في تناول ألوبيورينول أثناء نوبة النقرس يبدو آمنًا. ^{[8] [9]} بالنسبة لأولئك الذين يتناولون الدواء بالفعل، يجب الاستمرار في تناوله حتى أثناء نوبة النقرس الحادة. ^{[8] [6]} في حين لا يبدو أن الاستخدام أثناء الحمل يؤدي إلى ضرر، إلا أن هذا الاستخدام لم تتم دراسته جيدًا. ^[1] ينتمي ألوبيورينول إلى عائلة مثبطات أوكسيديز الزانثين من الأدوية. ^[7]

تمت الموافقة على استخدام الوبيورينول للاستخدام الطبي في الولايات المتحدة في عام 1966. ^[7] وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . ^[10] يتوفر الوبيورينول كدواء عام . ^[7] في عام 2022، كان الدواء رقم 39 الأكثر شيوعًا في الولايات المتحدة، بأكثر من 15  مليون وصفة طبية. ^{[11] [12]}

يستخدم الوبيورينول لتقليل تكوين حمض اليوريك في الحالات التي حدث فيها ترسب حمض اليوريك بالفعل أو يمكن التنبؤ به. تشمل الأمراض والحالات المحددة التي يستخدم فيها التهاب المفاصل النقرسي، وحصوات الجلد ، وحصوات الكلى، والنقرس مجهول السبب، وحصوات حمض اليوريك، واعتلال الكلية الحاد بحمض اليوريك، والأمراض السرطانية ومرض تكاثر نخاع العظام مع ارتفاع معدلات دوران الخلايا، حيث تحدث مستويات حمض اليوريك العالية إما تلقائيًا أو بعد العلاج السام للخلايا، وبعض اضطرابات الإنزيم التي تؤدي إلى الإفراط في إنتاج حمض اليوريك، على سبيل المثال: هيبوكسانثين-جوانين فوسفوريبوزيل ترانسفيراز ، بما في ذلك متلازمة ليش-نيهان ، جلوكوز 6 فوسفاتاز بما في ذلك مرض تخزين الجليكوجين ، فوسفوريبوزيل بيروفوسفات سينثيتاز ، فوسفوريبوزيل بيروفوسفات أميدوترانسفيراز ، أدينين فوسفوريبوزيل ترانسفيراز .

ويستخدم أيضًا في علاج حصوات الكلى الناتجة عن نقص نشاط أدينين فوسفوريبوزيل ترانسفيراز .

كما تم استخدام الوبيورينول بشكل شائع لعلاج متلازمة تحلل الورم في العلاجات الكيميائية، حيث يمكن لهذه الأنظمة أن تنتج بسرعة فرط حمض البوليك الحاد الشديد؛ ^[13] ومع ذلك، فقد تم استبداله تدريجيًا بعلاج أوكسيديز اليورات . ^{[14] تُستخدم التركيبات} الوريدية في هذا المؤشر عندما يكون الأشخاص غير قادرين على بلع الدواء. ^[4]

يستخدم العلاج المشترك بالألوبيورينول لتحسين النتائج للأشخاص المصابين بمرض التهاب الأمعاء ومرض كرون الذين لا يستجيبون للعلاج الأحادي بالثيوبورين. ^{[15] [16]} وقد ثبت أيضًا أن العلاج المشترك يحسن بشكل كبير من الآثار الجانبية للسمية الكبدية في علاج مرض التهاب الأمعاء. ^[17] يتطلب العلاج المشترك دائمًا تقليل جرعة الثيوبورين، وعادةً إلى ثلث الجرعة القياسية اعتمادًا على الحالة الوراثية للمريض فيما يتعلق بإنزيم ميثيل ترانسفيراز الثيوبورين . ^[18]

تم اختبار عقار ألوبيورينول كإستراتيجية تعزيزية لعلاج الهوس في الاضطراب ثنائي القطب . أظهرت الأدلة التحليلية أن عقار ألوبيورينول الإضافي كان أفضل من الدواء الوهمي للهوس الحاد (سواء كان مع أو بدون سمات مختلطة). ^[19] لم تتأثر فعاليته بالجرعة أو مدة المتابعة أو العلاج القياسي المتزامن. ^[19]

هناك علاقة بين مستويات حمض البوليك وأمراض القلب والأوعية الدموية والوفيات، ولذلك تم استكشاف عقار ألوبيورينول كعلاج محتمل للحد من خطر الإصابة بأمراض القلب. ^[20] ومع ذلك، فإن البيانات غير متسقة ومتضاربة، واستخدام عقار ألوبيورينول في أمراض القلب والأوعية الدموية مثير للجدل. وبصرف النظر عن تأثيراته على حمض البوليك، فقد يكون له أيضًا تأثيرات على الإجهاد التأكسدي والالتهاب. ^[21]

نظرًا لأن عقار ألوبيورينول ليس من مثبطات حمض البوليك ، فيمكن استخدامه في الأشخاص الذين يعانون من ضعف وظائف الكلى. ومع ذلك، بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من ضعف وظائف الكلى، فإن عقار ألوبيورينول له عيبان. أولاً، جرعاته معقدة. [ ^22] ثانيًا، يعاني بعض الأشخاص من فرط الحساسية للدواء؛ لذلك، يتطلب استخدامه مراقبة دقيقة. ^{[23] [24]}

يسبب عقار ألوبيورينول آثارًا جانبية نادرة ولكنها قد تكون مميتة تصيب الجلد. أخطر الآثار الجانبية هي متلازمة فرط الحساسية التي تتكون من الحمى والطفح الجلدي وزيادة الحمضات والتهاب الكبد وتدهور وظائف الكلى، والتي يشار إليها مجتمعة باسم متلازمة DRESS . ^[23] يعد عقار ألوبيورينول أحد الأدوية المعروفة بأنها تسبب متلازمة ستيفنز جونسون وانحلال البشرة السام ، وهما حالتان جلديتان تهددان الحياة . ^[23] الأكثر شيوعًا هو الطفح الجلدي الأقل خطورة الذي يؤدي إلى التوقف عن تناول هذا الدواء. ^[23]

في حالات نادرة، يمكن أن يؤدي عقار ألوبيورينول أيضًا إلى تثبيط عناصر نخاع العظم، مما يؤدي إلى قلة الكريات الدموية ، وكذلك فقر الدم اللاتنسجي . علاوة على ذلك، يمكن أن يسبب عقار ألوبيورينول أيضًا التهاب الأعصاب الطرفية لدى بعض المرضى، على الرغم من أن هذا من الآثار الجانبية النادرة. ومن الآثار الجانبية الأخرى لألوبيورينول التهاب الكلية الخلالي . ^[25]

التفاعلات الدوائية واسعة النطاق، وهي كما يلي: ^[13]

• الآزاثيوبرين و6 -مركابتوبورين : يتم استقلاب الآزاثيوبرين إلى 6-مركابتوبورين والذي يتم إبطال نشاطه بدوره عن طريق عمل أوكسيديز الزانثين - هدف الألوبيورينول. إن إعطاء الألوبيورينول مع أي من هذه الأدوية بجرعاتها العادية سيؤدي إلى جرعة زائدة من أي من العقارين؛ يجب إعطاء ربع الجرعة المعتادة من 6-مركابتوبورين أو الآزاثيوبرين فقط؛
• ديدانوزين : تم مضاعفة قيم Cmax وAUC للديدانوزين في البلازما تقريبًا مع العلاج المصاحب بالألوبيورينول؛ لا ينبغي إعطاؤه مع الألوبيورينول وإذا كان لا بد من ذلك، فيجب تقليل الجرعة ومراقبة الشخص عن كثب.

قد يؤدي الوبيورينول أيضًا إلى زيادة نشاط أو نصف عمر الأدوية التالية، حسب خطورة ويقين التفاعل: ^[13]

• سيكلوسبورين
• مضادات التخثر الكومارين ، مثل الوارفارين (يتم الإبلاغ عنها نادرًا، ولكنها خطيرة عند حدوثها)
• فيدارابين
• كلوربروباميد
• فينيتوين
• ثيوفيللين
• سيكلوفوسفاميد ، دوكسوروبيسين ، بليومايسين ، بروكاربازين ، ميكلوريثامين

قد يؤدي الإعطاء المتزامن للأدوية التالية إلى جعل الألوبيورينول أقل نشاطًا أو يقلل من نصف عمره: ^[13]

• الساليسيلات والأدوية التي تزيد من إفراز حمض البوليك
• فوروسيميد (انظر المزيد عن مدرات البول أدناه)

قد يؤدي تناول الأدوية التالية في نفس الوقت إلى فرط الحساسية أو الطفح الجلدي: ^[13]

• أمبيسيلين وأموكسيسيلين​
• مدرات البول ، وخاصة الثيازيدات، وخاصة في حالات ضعف الكلى
• مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين)

هناك اعتقاد خاطئ شائع مفاده أن الوبيورينول يتم استقلابه بواسطة هدفه، أوكسيديز الزانثين ، ولكن هذا العمل يتم بشكل أساسي بواسطة أوكسيديز الألدهيد . ^[26] المستقلب النشط للوبيورينول هو أوكسيبيورينول ، وهو أيضًا مثبط لأوكسيديز الزانثين. يتم استقلاب الوبيورينول بالكامل تقريبًا إلى أوكسيبيورينول في غضون ساعتين من تناوله عن طريق الفم، بينما يتم إفراز أوكسيبيورينول ببطء عن طريق الكلى على مدار 18-30 ساعة. لهذا السبب، يُعتقد أن أوكسيبيورينول مسؤول عن غالبية تأثير الوبيورينول. ^[27]

الوبيورينول هو نظير البيورين؛ وهو متزامِر هيكلي للهيبوكسانثين ( بيورين يحدث بشكل طبيعي في الجسم) وهو مثبط لإنزيم أكسيديز الزانثين . ^[5] أكسيديز الزانثين (1H-Purine-2,6-dione) مسؤول عن الأكسدة المتعاقبة للهيبوكسانثين إلى الزانثين ثم حمض البوليك ، وهو نتاج استقلاب البيورين البشري. ^[5] بالإضافة إلى منع إنتاج حمض البوليك، فإن تثبيط أكسيديز الزانثين يسبب زيادة في الهيبوكسانثين والزانثين. في حين لا يمكن تحويل الزانثين إلى ريبونوكليوتيدات البيورين، يمكن إنقاذ الهيبوكسانثين إلى ريبونوكليوتيدات البيورين الأدينوزين وأحادي فوسفات الغوانوزين . قد تتسبب المستويات المتزايدة من هذه الريبونوكليوتيدات في تثبيط ردود الفعل لإنزيم أميدوفوسفوريبوزيل ترانسفيراز ، وهو الإنزيم الأول والمحدد لمعدل تخليق البيورين. وبالتالي، يقلل ألوبيورينول من تكوين حمض البوليك وقد يثبط أيضًا تخليق البيورين. ^[28]

يُعد أليل HLA-B*5801 علامة وراثية للتفاعلات الجلدية الضارة الشديدة الناجمة عن الألوبيورينول، بما في ذلك متلازمة ستيفنز جونسون (SJS) وانحلال البشرة السام (TEN). ^{[29] [30] يختلف تواتر أليل HLA-B*5801 بين الأعراق: يبلغ} تواتر أليل HLA-B*5801 لدى سكان الهان الصينيين والتايلانديين حوالي 8%، مقارنةً بالسكان الأوروبيين واليابانيين، الذين يبلغ تواتر أليلهم حوالي 1.0% و0.5% على التوالي. ^[31] إن الزيادة في خطر الإصابة بمتلازمة ستيفنز جونسون أو انحلال البشرة السام الناجم عن الألوبيورينول لدى الأفراد الذين يحملون أليل HLA-B*5801 (مقارنةً بأولئك الذين لا يحملون هذا الأليل) مرتفعة للغاية، وتتراوح من زيادة في المخاطر بمقدار 40 ضعفًا إلى 580 ضعفًا، اعتمادًا على العرق. ^{[29] [30]} اعتبارًا من عام 2011، لم يحتوي ملصق الدواء المعتمد من قِبل إدارة الغذاء والدواء للألوبورينول على أي معلومات بخصوص أليل HLA-B*5801، على الرغم من أن علماء إدارة الغذاء والدواء نشروا دراسة في عام 2011 أفادت بوجود ارتباط قوي وقابل للتكرار ومتسق بين الأليل ومتلازمة ستيفن جونسون ومتلازمة تينيسي التي يسببها الألوبورينول. ^[32] ومع ذلك، توصي الكلية الأمريكية لأمراض الروماتيزم بإجراء فحص HLA-B*5801 في الفئات السكانية المعرضة للخطر ( على سبيل المثال الكوريون المصابون بمرض الكلى المزمن في المرحلة 3 أو أسوأ وأولئك من أصل صيني هان وتايلاندي)، ووصف دواء بديل للمرضى الإيجابيين للأليل. ^[33] تنص إرشادات اتحاد تنفيذ علم الأدوية الجينية السريرية (CPIC) ^[34] على أن الألوبورينول ممنوع في حاملي الأليل HLA-B*5801 المعروفين. ^{[35] [36]}

تم تصنيع الوبيورينول لأول مرة والإبلاغ عنه في عام 1956 بواسطة رولاند ك. روبينز (1926-1992)، في بحث عن عوامل مضادة للورم . ^{[5] [37]} يمنع الوبيورينول تحلل ( هدم ) عقار الثيوبورين ميركابتوبورين ، وتم اختباره لاحقًا بواسطة واين راندلز بالتعاون مع مختبر جيرترود إليون في مختبرات ويلكوم للأبحاث لمعرفة ما إذا كان يمكن أن يحسن علاج سرطان الدم الليمفاوي الحاد من خلال تعزيز عمل ميركابتوبورين. ^{[5] [38]} ومع ذلك، لم يُلاحظ أي تحسن في استجابة سرطان الدم مع العلاج المشترك بالميركابتوبورين والألوبورينول، لذلك تحول العمل إلى مركبات أخرى وبدأ الفريق بعد ذلك في اختبار الوبيورينول كعلاج محتمل لمرض النقرس. ^[39] تم تسويق الوبيورينول لأول مرة كعلاج لمرض النقرس في عام 1966. ^[38]

يتم بيع الوبيورينول على شكل حقنة للاستخدام الوريدي ^[4] وعلى شكل أقراص. ^[13]

تم تسويق الوبيورينول في الولايات المتحدة منذ 19 أغسطس 1966، عندما تمت الموافقة عليه لأول مرة من قبل إدارة الغذاء والدواء تحت الاسم التجاري زيلوبريم. ^[40] تم تسويق الوبيورينول في ذلك الوقت بواسطة شركة بوروز ويلكوم . الوبيورينول هو دواء عام يباع تحت مجموعة متنوعة من الأسماء التجارية، بما في ذلك ألوهيكسال، ألوسيج، ميلوريت، ألوريل، بروجوت، أوريكوليز، زيلوبريم، زيلوريك، زيريك، وألورون. ^[41]

• ليسينوراد/ألوبيورينول ، دواء مركب بجرعة ثابتة

• دين إل (مارس 2016). "العلاج بالألوبيورينول والنمط الجيني HLA-B*58:01". في برات في إم، وماكليود إتش إل، وروبنشتاين دبليو إس، وسكوت إس إيه، ودين إل سي، وكاتمان بي إل، وآخرون (المحررون). ملخصات علم الوراثة الطبية. المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية (NCBI). PMID  28520356.

• مسار الوبيورينول على PharmGKB