أركيتامين

أركيتامين (الأسماء الرمزية التطويرية: PCN -101 ، HR-071603 )، المعروف أيضًا باسم ( R )-كيتامين أو ( R )-( − )-كيتامين ، هو النظير المرآتي ( R )-( − ) للكيتامين . ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} على غرار الكيتامين الراسيمي والإسكيتامين ، فإن النظير المرآتي ( S )-(+) للكيتامين نشط بيولوجيًا ؛ ومع ذلك، فهو أقل فعالية كمضاد لمستقبلات NMDA ومخدر، وبالتالي لم تتم الموافقة عليه أو تسويقه للاستخدام السريري كدواء نقي مرآتيًا . ^{[ 3 ] [ 5 ]} يخضع أركيتامين حاليًا للتطوير السريري كمضاد اكتئاب جديد . ^{[ 6 ] [ 7 ]}

بالمقارنة مع الإسكيتامين، يمتلك الأركيتامين ألفة أقل بمقدار 4 إلى 5 مرات لموقع PCP في مستقبل NMDA . ^{[ 4 ] [ 8 ]} وبناءً على ذلك، فإن الأركيتامين أقل فعالية بشكل ملحوظ من الكيتامين الراسيمي، وخاصةً الإسكيتامين، من حيث التأثيرات المخدرة والمسكنة والمهدئة والمنومة. [ 8 ] يتميز الكيتامين ^{الراسيمي بألفة ضعيفة} لمستقبل سيجما ، حيث يعمل كمحفز ، بينما يرتبط الإسكيتامين بهذا المستقبل بشكل ضئيل، وبالتالي فإن نشاط مستقبل سيجما للكيتامين الراسيمي يكمن في الأركيتامين. ^{[ 9 ]} وقد أشير إلى أن هذا التأثير للأركيتامين قد يلعب دورًا في التأثيرات المهلوسة للكيتامين الراسيمي، وأنه قد يكون مسؤولاً عن انخفاض عتبة النوبات التي تُلاحظ مع الكيتامين الراسيمي. ^{[ ٩ ]} مع ذلك، أشارت العديد من الدراسات اللاحقة إلى أن الإسكيتامين أكثر عرضة لإحداث نوبات انفصالية، ^{[ ١٠ ] [ ١١ ]} بينما أشارت دراسات أُجريت على مرضى يخضعون للعلاج بالصدمات الكهربائية إلى أن الإسكيتامين مُحفز قوي للنوبات. ^{[ ١٢ ]} يُثبط الإسكيتامين ناقل الدوبامين بقوة أكبر بحوالي ٨ أضعاف من الأركيتامين، وبالتالي فهو أكثر فعالية بحوالي ٨ أضعاف كمثبط لإعادة امتصاص الدوبامين . ^{[ ١٣ ]} يمتلك كل من الأركيتامين والإسكيتامين فعالية مماثلة في التفاعل مع مستقبلات الأستيل كولين المسكارينية . ^{[ ١٤ ]}

يبدو أن الأركيتامين أكثر فعالية كمضاد للاكتئاب سريع المفعول من الإسكيتامين في الأبحاث ما قبل السريرية . ^{[ 15 ]}

في الدراسات التي أُجريت على القوارض ، أدى الإسكيتامين إلى فرط الحركة ، ونقص في تثبيط ما قبل النبضة ، وتأثيرات مُحفزة ، بينما لم يُظهر الأركيتامين هذه التأثيرات، وذلك نظرًا لانخفاض فعاليته كمضاد لمستقبلات NMDA ومثبط لإعادة امتصاص الدوبامين. ^{[ 16 ]} وبناءً على ذلك، قد يكون للأركيتامين ميل أقل لإحداث تأثيرات مُحاكية للذهان ، واحتمالية أقل للإدمان ، بالإضافة إلى فعاليته الفائقة كمضاد للاكتئاب. ^{[ 16 ]}

أظهرت دراسة أُجريت على الفئران أن فعالية الكيتامين كمضاد للاكتئاب لا تعود إلى تثبيطه لمستقبلات NMDA، بل إلى تنشيطه المستمر لمستقبلات الغلوتامات المختلفة، مستقبلات AMPA ، بواسطة مستقلب (2R,6R)- هيدروكسينوركيتامين ؛ وحتى عام 2017، لم يكن معروفًا ما إذا كان هذا يحدث لدى البشر. ^{[ 17 ] [ 18 ]} يُعد الأركيتامين منبهًا لمستقبلات AMPA . ^{[ 19 ]}

على نحوٍ مُثيرٍ للدهشة، يُظهر الأركيتامين تأثيراتٍ مضادةً للاكتئاب سريعةً وأقوى وأطول أمداً في النماذج الحيوانية للاكتئاب مقارنةً بالإسكيتامين. ^{[ 15 ] [ 20 ] [ 16 ]} وقد اقتُرح أن هذا قد يعود إلى احتمال وجود أنشطةٍ مختلفةٍ للأركيتامين والإسكيتامين ومستقلباتهما على مستقبلات النيكوتين α7 _، حيث يُعد النوركيتامين والهيدروكسي نوركيتامين من مضادات مستقبلات النيكوتين القوية ، وترتبط مؤشرات التأثيرات المضادة للاكتئاب السريعة المحتملة (وتحديداً، زيادة وظيفة هدف الراباميسين في الثدييات ) ارتباطاً وثيقاً بتقاربهما مع هذا المستقبل. ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]} ومع ذلك، فإن الصورة لا تزال غير واضحة، وقد تم التلميح إلى آلياتٍ أخرى أيضاً. ^{[ 16 ]}

اعتبارًا من نوفمبر 2019، كان دواء أركيتامين قيد التطوير لعلاج الاكتئاب تحت الاسمين الرمزيين PCN-101 من قِبل شركة بيرسبشن نيوروساينس في الولايات المتحدة، وHR-071603 من قِبل شركة جيانغسو هنغروي ميديسين في الصين . ^{[ 24 ] [ 6 ] [ 7 ]} وقد فشل أركيتامين في إظهار فعالية مضادة للاكتئاب في تجربة سريرية مضبوطة من المرحلة الثانية (2أ) . ^{[ 25 ] [ 26 ]}

• قائمة مضادات الاكتئاب قيد الدراسة