مستقبلات الأستيل كولين المسكارينية

مستقبلات الأستيل كولين المسكارينية ، أو mAChRs ، هي مستقبلات الأستيل كولين التي تشكل مجمعات مستقبلات مقترنة بالبروتين ج في الأغشية الخلوية لبعض الخلايا العصبية ^[1] وخلايا أخرى . تلعب العديد من الأدوار، بما في ذلك العمل كمستقبل نهائي رئيسي يحفزه الأستيل كولين المنطلق من الألياف ما بعد العقدية . توجد بشكل أساسي في الجهاز العصبي السمبثاوي ، ولكن لها أيضًا دور في الجهاز العصبي الودي في التحكم في الغدد العرقية . ^[2]

تُسمى المستقبلات المسكارينية بهذا الاسم لأنها أكثر حساسية للمسكارين من النيكوتين . ^[3] نظيراتها هي مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية (nAChRs)، وهي قنوات أيونات مستقبلة مهمة أيضًا في الجهاز العصبي اللاإرادي . تتلاعب العديد من الأدوية والمواد الأخرى (على سبيل المثال بيلوكاربين وسكوبولامين ) بهذين المستقبلين المتميزين من خلال العمل كمنشطات أو مضادات انتقائية . ^[4]

الأستيل كولين (ACh) هو ناقل عصبي موجود في الدماغ والوصلات العصبية العضلية والعقد العصبية اللاإرادية . تُستخدم المستقبلات المسكارينية في الأدوار التالية:

يُستخدم الأستيل كولين دائمًا كناقل عصبي داخل العقدة اللاإرادية . المستقبلات النيكوتينية على العصبون ما بعد العقدي مسؤولة عن الاستقطاب السريع الأولي ( EPSP السريع ) لتلك العصبون. ونتيجة لهذا، غالبًا ما يُستشهد بالمستقبلات النيكوتينية كمستقبل على العصبونات ما بعد العقدية في العقدة . ومع ذلك، فإن الاستقطاب المفرط اللاحق ( IPSP ) والاستقطاب البطيء (EPSP البطيء) الذي يمثل تعافي العصبون ما بعد العقدي من التحفيز يتم التوسط فيه في الواقع بواسطة المستقبلات المسكارينية ، النوعان M ₂ وM ₁ على التوالي (مناقشتها أدناه). ^{[ بحاجة لمصدر ]}

تصنف الألياف اللاإرادية الطرفية (الألياف الودية واللاودية) تشريحيًا إما على أنها ألياف ما قبل العقدة أو ألياف ما بعد العقدة ، ثم يتم تعميمها بشكل أكبر على أنها ألياف أدرينالينية تطلق النورأدرينالين، أو ألياف كولينية تطلق كلاً من الأستيل كولين وتعبر عن مستقبلات الأستيل كولين. كل من الألياف الودية قبل العقدة والألياف نظيرة الودية قبل العقدة هي ألياف كولينية. معظم الألياف الودية بعد العقدة هي أدرينالينية: ناقلها العصبي هو النورأدرينالين باستثناء الألياف الودية بعد العقدة إلى الغدد العرقية والعضلات الشعرية الانتصابية لشعر الجسم والشرايين العضلية الهيكلية لا تستخدم الأدرينالين / النورأدرينالين.

يعتبر النخاع الكظري عقدة متعاطفة، ومثله كمثل العقد المتعاطفة الأخرى، يتم تزويده بالألياف المتعاطفة السابقة للعقدة الكولينية: الأستيل كولين هو الناقل العصبي المستخدم في هذا المشبك. تعمل الخلايا الكرومافينية في النخاع الكظري كـ "خلايا عصبية معدلة"، حيث تطلق الأدرينالين والنورادرينالين في مجرى الدم كهرمونات بدلاً من النواقل العصبية. تنتمي الألياف ما بعد العقدية الأخرى في الجهاز العصبي اللاإرادي المحيطي إلى القسم الباراسمبثاوي؛ وكلها ألياف كولينية، وتستخدم الأستيل كولين كناقل عصبي.

تلعب هذه المستقبلات دورًا آخر في تقاطع الأنسجة العصبية والخلايا العصبية بعد العقدية في القسم الباراسمبثاوي من الجهاز العصبي اللاإرادي. وهنا يستخدم الأستيل كولين مرة أخرى كناقل عصبي، وتشكل المستقبلات المسكارينية المستقبلات الرئيسية على الأنسجة العصبية.

تستخدم أجزاء قليلة جدًا من الجهاز العصبي الودي مستقبلات كولينية. في الغدد العرقية تكون المستقبلات من النوع المسكاريني . يحتوي الجهاز العصبي الودي أيضًا على بعض الأعصاب قبل العقدية التي تنتهي عند ^{الخلايا} الكرومافينية في النخاع الكظري ، والتي تفرز الأدرينالين والنورادرينالين في مجرى الدم. يعتقد البعض ^{أن الخلايا الكرومافينية هي ألياف معدلة بعد} العقدة في الجهاز العصبي المركزي. في النخاع الكظري، يستخدم الأستيل كولين كناقل عصبي، والمستقبل من النوع النيكوتيني .

يستخدم الجهاز العصبي الجسدي مستقبلات النيكوتين للأستيل كولين عند التقاطع العصبي العضلي.

توجد أيضًا مستقبلات الأستيل كولين المسكارينية وتنتشر في جميع أنحاء الجهاز العصبي المحلي، في مواضع ما بعد المشبك وقبل المشبك. وهناك أيضًا بعض الأدلة على وجود مستقبلات ما بعد المشبك على الخلايا العصبية الودية مما يسمح للجهاز العصبي الباراسمبثاوي بتثبيط التأثيرات الودية.

ومن المعروف أن مستقبلات الأستيل كولين المسكارينية تظهر أيضًا على الغشاء قبل المشبكي للخلايا العصبية الجسدية في الوصلة العصبية العضلية، حيث تشارك في تنظيم إطلاق الأستيل كولين.

تنتمي مستقبلات الأستيل كولين المسكارينية إلى فئة من المستقبلات الأيضية التي تستخدم البروتينات G كآلية للإشارة. في مثل هذه المستقبلات، يرتبط جزيء الإشارة ( الربيطة ) بمستقبل أحادي يحتوي على سبع مناطق عبر الغشاء ؛ في هذه الحالة، يكون الربيطة هو ACh. يرتبط هذا المستقبل بالبروتينات داخل الخلايا، والمعروفة باسم البروتينات G، والتي تبدأ سلسلة المعلومات داخل الخلية. ^[5]

على النقيض من ذلك، تشكل المستقبلات النيكوتينية معقدات خماسية وتستخدم آلية قناة أيونية مرتبطة بالربيطة للإشارة. في هذه الحالة، يؤدي ارتباط الربيطات بالمستقبل إلى فتح قناة أيونية ، مما يسمح لنوع واحد أو أكثر من الأيونات (على سبيل المثال، K ⁺ وNa ⁺ وCa ²⁺ ) بالانتشار داخل الخلية أو خارجها.

باستخدام مواد منشطة ومضادة انتقائية مُسمَّاة إشعاعيًا، تم تحديد خمسة أنواع فرعية من مستقبلات المسكارين، تسمى M ₁ –M ₅ (باستخدام حرف M كبير ورقم سفلي). ^[6] ترتبط مستقبلات M ₁ و M ₃ و M ₅ ببروتينات G _q ، بينما ترتبط مستقبلات M ₂ و M _{4 ببروتينات G i/o} . ^[5] هناك أنظمة تصنيف أخرى. على سبيل المثال، عقار بيرينزيبين هو مضاد للمسكارين (يقلل من تأثير الأسيتيل كولين)، وهو أقوى بكثير في مستقبلات M ₁ مقارنة بالأنواع الفرعية الأخرى. تم قبول الأنواع الفرعية المختلفة بترتيب عددي، لذلك، قد تتعرف المصادر السابقة فقط على الأنواع الفرعية M ₁ وM ₂ ، ^{[ بحاجة لمصدر ]} بينما تتعرف الدراسات اللاحقة على الأنواع الفرعية M ₃ وM ₄ [1] ومؤخرًا M _5. ^{[ بحاجة لمصدر ]}

وفي الوقت نفسه، قام علماء الوراثة وعلماء الأحياء الجزيئية بتوصيف خمسة جينات يبدو أنها تشفر مستقبلات مسكارينية، تسمى m1-m5 (حرف m صغير؛ بدون رقم سفلي). وهي تشفر الأنواع الدوائية M ₁ -M _5. تم تحديد المستقبلات m1 وm2 بناءً على التسلسل الجزئي لبروتينات مستقبلات M ₁ وM _2. تم العثور على الجينات الأخرى من خلال البحث عن التشابه، باستخدام تقنيات المعلومات الحيوية .

تحتوي بروتينات G على وحدة ألفا ضرورية لعمل المستقبلات. يمكن أن تأخذ هذه الوحدات الفرعية عددًا من الأشكال. هناك أربع فئات عريضة من أشكال بروتين G: G _s و G _i و G _q و G _12/13 . ^[7] تختلف المستقبلات المسكارينية في بروتين G الذي ترتبط به، مع بعض الارتباط وفقًا لنوع المستقبل. يتم تصنيف بروتينات G أيضًا وفقًا لحساسيتها لسم الكوليرا (CTX) وسم السعال الديكي (PTX، السعال الديكي). تكون بروتينات G _s وبعض الأنواع الفرعية من G _i (G _αt و G _αg ) عرضة لـ CTX. فقط G _i عرضة لـ PTX، باستثناء نوع فرعي واحد من G _i (G _αz ) وهو محصن. أيضًا، فقط عند الارتباط بمحفز، تصبح بروتينات G الحساسة عادةً لـ PTX أيضًا عرضة لـ CTX. ^[8]

تعمل وحدات البروتين G المختلفة بشكل مختلف على الرسل الثانوية، فترفع مستويات الفسفوليباز، وتخفض مستويات cAMP، وهكذا.

بسبب الارتباطات القوية مع نوع مستقبلات المسكارين، فإن CTX وPTX تعتبران أدوات تجريبية مفيدة في التحقيق في هذه المستقبلات.

مقارنة بين الأنواع

يكتب	جين	وظيفة	بي تي اكس	سي تي اكس	المؤثرون	المنشطات [9]	الخصوم [9]
م 1	تش آر إم 1	EPSP في العقد اللاإرادية في الجهاز العصبي المركزي يتم تنشيط إمكانات الاستقطاب البطيئة في الخلايا العصبية [10] [11] [12] تعزيز التعزيز على المدى الطويل . [13] العمليات المعرفية العليا مثل التعلم والذاكرة المكانية . [14] [13] التسكين [15]	لا (نعم)	لا (نعم)	G q ( G i ) ( G s ): EPSP بطيء . ↓ توصيل K + [12] [16]	الأستيل كولين أريكولين [15] أوكسوتريمورين مسكارين كارباكول [12] ماكنا343 [12] 77-ل-ح-28-1 نيبراسيتام [17] ديسميثيل كلوزابين [18]	الأتروبين [12] هيوسيامين [19] سكوبولامين [12] ديفينهيدرامين ديمينهيدرينات كلوريد التروبيوم ديسيكلوفيرين [12] تولتيرودين [12] أوكسي بوتينين [12] إيبراتروبيوم [12] سم المامبا MT7 [12] سم المامبا MT1 [20] سم المامبا MT2 [21] بيرنزيبين تيلينزيبين كلوربرومازين
م 2	CHRM2	بطء معدل ضربات القلب تقليل قوى الانقباض في الأذين تقليل سرعة توصيل العقدة الأذينية البطينية في الجهاز العصبي المركزي تثبيط متجانس	نعم	لا	G i ↑ توصيل K + [12] ↓ توصيل Ca 2+ [12]	الأستيل كولين أريكولين [22] الميثاكولين كارباكول [12] أوكسوتريمورين [12] مسكارين	سكوبولامين [12] الأتروبين [12] هيوسيامين [19] ديسيكلوفيرين [12] ديفينهيدرامين ديمينهيدرينات تولتيرودين [12] أوكسي بوتينين [12] إيبراتروبيوم [12] كلوريد التروبيوم ميثوكترامين [23] تريبيترامين جالامين كلوربرومازين
م 3	CHRM3	انقباض العضلات الملساء تضييق القصبات الهوائية وزيادة إفرازات الرئة. [13] زيادة الكالسيوم داخل الخلايا في بطانة الأوعية الدموية زيادة إفرازات الغدد الصماء والخارجية ، مثل الغدد اللعابية والمعدة زيادة حركة الجهاز الهضمي [13] في الجهاز العصبي المركزي سكن العين تضيق الحدقة عندما يتم تحفيز M3 أو توسع حدقة العين بطريقة أخرى. عضلة العاصرة للقزحية توسع الأوعية الدموية الدماغية و/أو توسع الأوعية الدموية الجهازية اعتمادًا على موقع M3. [14] [13] تحريض القيء	لا	لا	ج ق	الأستيل كولين [5] أريكولين [22] بيثانيكول كارباكول [5] [12] أوكسوتريمورين [12] بيلوكاربين (في العين)	سكوبولامين [12] الأتروبين [5] [12] هيوسيامين [19] ديفينهيدرامين ديمينهيدرينات ديسيكلوفيرين [12] تولتيرودين [12] أوكسي بوتينين [12] إيبراتروبيوم [12] داريفيناسين تيوتروبيوم كلوريد التروبيوم
م 4	CHRM4	يؤدي تنشيط M4 إلى انخفاض الحركة [12] في الجهاز العصبي المركزي	نعم	؟	G i ↑ توصيل K + [12] ↓ توصيل Ca 2+ [12]	الأستيل كولين أريكولين [22] كارباكول [12] أوكسوتريمورين [12]	سكوبولامين [12] الأتروبين [12] ديفينهيدرامين كلوريد التروبيوم ديمينهيدرينات ديسيكلوفيرين [12] تولتيرودين [12] أوكسي بوتينين [12] إيبراتروبيوم [12] سم المامبا MT1 [20] سم المامبا MT2 [21] سم المامبا MT3 [12]
م 5	CHRM5	في الجهاز العصبي المركزي	لا	؟	ج ق	الأستيل كولين كارباكول [12] أوكسوتريمورين [12]	الأتروبين [12] ديفينهيدرامين ديمينهيدرينات ديسيكلوفيرين [12] تولتيرودين [12] أوكسي بوتينين [12] إيبراتروبيوم [12] كلوريد التروبيوم

تمت مراجعة أقسام مستقبلات الأستيل كولين المسكارينية لعدد كبير من الأدوية المضادة للمسكارين. ^[24]

تم العثور على هذا المستقبل وسيطًا لـ EPSP البطيء في العقدة العصبية بعد العقدية ^{[ بحاجة لمصدر ]} ، وهو شائع في الغدد الصماء وفي الجهاز العصبي المركزي. ^{[25] [26]}

تم العثور عليه مرتبطًا بشكل أساسي ببروتينات G من الفئة G _q ، ^[27] والتي تستخدم زيادة تنظيم فسفوليباز C، وبالتالي، ثلاثي فوسفات إينوزيتول والكالسيوم داخل الخلايا كمسار للإشارة. لن يكون المستقبل المرتبط بهذه الطريقة حساسًا لـ CTX أو PTX. ومع ذلك، فقد ثبت أيضًا أن G _i (الذي يسبب انخفاضًا في مجرى cAMP ) وG _s (الذي يسبب زيادة في cAMP) يشاركان في التفاعلات في أنسجة معينة، وبالتالي سيكونان حساسين لـ PTX وCTX على التوالي.

_{توجد مستقبلات المسكارين} M2 في القلب والرئتين. وفي القلب، تعمل على إبطاء معدل ضربات القلب إلى ما دون إيقاع الجيوب الأنفية الأساسي الطبيعي ، عن طريق إبطاء سرعة الاستقطاب . وفي البشر، في ظل ظروف الراحة، يهيمن نشاط العصب المبهم على النشاط الودي. وبالتالي، فإن تثبيط مستقبلات M2 (على سبيل المثال عن طريق الأتروبين) سيؤدي إلى زيادة في معدل ضربات القلب. كما أنها تقلل بشكل معتدل من _قوى الانقباض لعضلة القلب الأذينية ، وتقلل من سرعة التوصيل في العقدة الأذينية البطينية (العقدة الأذينية البطينية). كما أنها تعمل على تقليل قوى الانقباض لعضلة البطين بشكل طفيف .

_{تعمل مستقبلات} المسكارينيك M2 عبر مستقبل من النوع G _i ، مما يسبب انخفاضًا في cAMP في الخلية، وتثبيط قنوات Ca2 ⁺ المعتمدة على الجهد ، وزيادة تدفق K ⁺ ، بشكل عام، مما يؤدي إلى تأثيرات من النوع المثبط.

توجد مستقبلات المسكارينيك M3 في العديد من الأماكن في الجسم. وهي تقع في العضلات الملساء للأوعية الدموية، وكذلك في الرئتين. ولأن مستقبل M3 _مقترن بـ G _q ويتوسط زيادة الكالسيوم داخل الخلايا، فإنه يتسبب عادةً في تقلص العضلات الملساء، مثل تلك التي لوحظت أثناء تضيق القصبات الهوائية وإفراغ المثانة . ^[28] ومع ذلك، فيما يتعلق بالأوعية الدموية، فإن تنشيط M3 _على الخلايا البطانية الوعائية يسبب زيادة تخليق أكسيد النيتريك ، الذي ينتشر إلى خلايا العضلات الملساء الوعائية المجاورة ويسبب استرخاءها ، وبالتالي يفسر التأثير المتناقض لمُحاكيات الجهاز العصبي السمبتاوي على توتر الأوعية الدموية وتوتر القصبات الهوائية. في الواقع، من خلال التحفيز المباشر للعضلات الملساء الوعائية، يتوسط M3 _{تضيق الأوعية} الدموية في الأمراض التي يتم فيها تعطيل بطانة الأوعية الدموية. ^{[29] توجد} _{مستقبلات} M3 أيضًا في العديد من الغدد، والتي تساعد على تحفيز الإفراز في الغدد اللعابية على سبيل المثال، وكذلك الغدد الأخرى في الجسم.

مثل مستقبل المسكارين M1، فإن مستقبلات M3 _{عبارة عن} بروتينات G من الفئة G _q التي تعمل على تنظيم الفسفوليباز C ، وبالتالي ثلاثي فوسفات الإينوزيتول والكالسيوم داخل الخلايا كمسار للإشارة. ^[5]

_{مستقبلات} M4 موجودة في الجهاز العصبي المركزي.

_{تعمل مستقبلات} M4 عبر مستقبلات G _i لتقليل cAMP في الخلية، وبالتالي تنتج تأثيرات مثبطة بشكل عام. قد يحدث تشنج قصبي محتمل إذا تم تحفيزه بواسطة منبهات المسكارين

موقع مستقبلات M5 _غير معروف جيدًا.

مثل مستقبلات المسكارين M1 وM3، ترتبط مستقبلات M5 _{ببروتينات} G _من الفئة _G q _التي تعمل على تنظيم فوسفوليباز C، وبالتالي ثلاثي فوسفات الإينوزيتول والكالسيوم داخل الخلايا كمسار للإشارة. ^{[ بحاجة لمصدر ]}

تشمل الربيطة المستهدفة لمستقبلات الأسيتيل كولين والتي تمت الموافقة عليها حاليًا للاستخدام السريري مضادات غير انتقائية لعلاج مرض باركنسون ، ^[30] والأتروبين (لتوسيع حدقة العين )، والسكوبولامين (يستخدم لمنع دوار الحركة )، والإبراتروبيوم (يستخدم في علاج مرض الانسداد الرئوي المزمن ). ^{[4] [31]}

في عام 2024، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عقار KarXT (Cobenfy)، وهو عقار مركب يجمع بين زانوميلين (مستقبل الأستيل كولين المسكاريني M1/M4 الذي يعمل بشكل تفضيلي) مع تروسبيوم (مضاد مستقبلات الأستيل كولين المسكارينية المحيطية المقيدة للاستخدام في مرض انفصام الشخصية. ^[32] في التجارب السريرية المبكرة للمرضى من ذوي الشدة المتوسطة إلى العالية بدون تاريخ مقاوم للعلاج، فقد أثبت فعالية تعادل فعالية مضادات الذهان الأخرى (تحسن بمقدار 20 نقطة في PANSS مقابل تحسن بمقدار 10 نقاط في الدواء الوهمي)، مع ملف آثار جانبية مختلف بشكل ملحوظ (معدلات منخفضة جدًا للتأثيرات الأيضية، وانخفاض ضغط الدم، وتغيرات الوزن، أو EPS) مع معدلات معتدلة من الغثيان والإمساك المبلغ عنها. لم يتم نشر أي تجارب حتى الآن فيما يتعلق بالاستخدام مع مضادات الذهان الأخرى، أو الاستخدام في المرضى المقاومين للعلاج، أو المقارنات المباشرة مع الأدوية الأخرى. هذا هو أول عقار مضاد للذهان معتمد يستخدم آلية مسكارينية العمل، والعديد من الآخرين قيد التطوير. ^[32]

• منشط المسكارين
• مضاد المسكارين
• مستقبل الأستيل كولين (مستقبل الكولين)

• مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية

• مستقبلات الأدرينالية
• منشط النيكوتين
• مضاد النيكوتين
• الهروب المبهم

• مستقبلات الأستيل كولين (المسكارينية)
• المستقبلات،+المسكارينية في المكتبة الوطنية الأمريكية للطب، العناوين الطبية (MeSH)