بريتازينيل

بريتازينيل ( Ro16-6028 ) هو دواء مضاد للقلق من فئة إيميدازوبيرولوبنزوديازيبين ^{[ 1 ]} ، مشتق من عائلة البنزوديازيبين ، وقد طُوّر عام 1988. وهو الأقرب في تركيبه إلى مضاد مستقبلات GABA، فلومازينيل ، على الرغم من اختلاف تأثيراته بعض الشيء. يُصنّف بريتازينيل ضمن البنزوديازيبينات عالية الفعالية نظرًا لارتباطه القوي بمواقع ارتباط البنزوديازيبين ^{[ 2 ] [ 3 ]} ، حيث يعمل كمحفز جزئي . ^{[ 4 ]} تشير خصائصه كمحفز جزئي وبيانات التجارب ما قبل السريرية إلى أنه قد يكون له آثار جانبية أقل. ^{[ 5 ]} على وجه الخصوص، يُعتقد أن بريتازينيل يُسبب تطورًا أقل حدة لتحمل الدواء وأعراض الانسحاب . ^{[ 6 ]} يختلف بريتازينيل عن البنزوديازيبينات التقليدية من نوع 1،4 بكونه ناهضًا جزئيًا، ولأنه يرتبط بوحدات ألفا ₁ ، وألفا ₂ ، وألفا ₃ ، وألفا ₄ ، وألفا ₅ ، وألفا ₆ من معقدات مستقبلات البنزوديازيبين لمستقبلات GABA _A. بينما ترتبط البنزوديازيبينات من نوع 1،4 فقط بوحدات ألفا ₁ ، وألفا ₂ ، وألفا ₃ ، وألفا ₅ من معقدات مستقبلات البنزوديازيبين لمستقبلات GABA _A. ^{[ 1 ]}

طُوِّرَ دواء بريتازينيل في الأصل كدواء مضاد للقلق، ودُرِسَ استخدامه كمضاد للاختلاج ^{[ 7 ] [ 8 ]} ، ولكنه لم يُسَوَّق تجاريًا. وهو مُنشِّط جزئي لمستقبلات البنزوديازيبين في مستقبلات GABA _A في الدماغ. اقترح ديفيد نات من جامعة بريستول استخدام بريتازينيل كأساس محتمل لتطوير دواء اجتماعي أفضل، إذ يُظهر العديد من الآثار الإيجابية لتسمم الكحول ، مثل الاسترخاء والتواصل الاجتماعي، ولكن دون الآثار السلبية كالعنف وفقدان الذاكرة والغثيان وفقدان التنسيق وأمراض الكبد وتلف الدماغ. كما يمكن عكس آثار بريتازينيل بسرعة بواسطة فلومازينيل ، الذي يُستخدم كترياق لجرعة زائدة من البنزوديازيبينات ^{[ 9 ]،} على عكس الكحول الذي لا يوجد له ترياق فعال وموثوق .

ترتبط البنزوديازيبينات التقليدية بآثار جانبية مثل النعاس والاعتماد الجسدي وإمكانية إساءة الاستخدام . كان يُؤمل أن يُحسّن البريتازينيل وغيره من المُحفزات الجزئية من فعالية البنزوديازيبينات التقليدية التي تُعد مُحفزات كاملة، وذلك استنادًا إلى أدلة ما قبل السريرية التي تُشير إلى أن آثارها الجانبية أقل من آثار البنزوديازيبينات المُحفزة الكاملة. مع ذلك، ولأسباب مُتعددة، لم يُحقق البريتازينيل وغيره من المُحفزات الجزئية، مثل البازيناكلون والأبيكارنيل ، نجاحًا سريريًا. ومع ذلك، لا تزال الأبحاث جارية على مركبات أخرى ذات مُحفزات جزئية، ومركبات انتقائية لأنواع فرعية مُحددة من مُستقبلات البنزوديازيبين GABA _A. ^{[ 10 ]}

أظهرت دراسة أُجريت على الفئران وجود تحمل متبادل بين دواء البنزوديازيبين كلورديازيبوكسيد وبريتازينيل. ^{[ 11 ]} وفي دراسة أُجريت على الرئيسيات ، وُجد أن بريتازينيل قادر على استبدال الديازيبام، وهو ناهض كامل، لدى الرئيسيات المعتمدة على الديازيبام دون التسبب في أعراض انسحابية، مما يدل على وجود تحمل متبادل بين بريتازينيل وناهضات البنزوديازيبين، بينما تسببت ناهضات جزئية أخرى في ظهور متلازمة انسحابية. ومن المرجح أن تعود هذه الاختلافات إلى اختلافات في الخصائص الذاتية بين ناهضات البنزوديازيبين الجزئية المختلفة. ^{[ 12 ]} كما تم إثبات وجود تحمل متبادل بين بريتازينيل وناهضات البنزوديازيبين الكاملة في الفئران. ^{[ 13 ]} وفي الفئران، يكون تطور التحمل للتأثيرات المضادة للاختلاج أبطأ مقارنةً بالديازيبام، وهو ناهض كامل لموقع البنزوديازيبين. ومع ذلك، فقد تطورت مقاومة التأثيرات المضادة للاختلاج لبريتازينيل ناهض جزئي بشكل أسرع من تطورها لإيميدازينيل . ^{[ 14 ]}

يتميز بريتازينيل بنطاق تأثير أوسع من البنزوديازيبينات التقليدية، إذ ثبت أن له ارتباطًا ضعيفًا بمستقبلات GABA _{A من النوعين α4} و α6 _، بالإضافة إلى تأثيره على الوحدات الفرعية _α1 و α2 _و α3 _و α5 _التي تعمل عليها البنزوديازيبينات التقليدية. مع ذلك، لا يؤثر إيميدازينيل ، وهو ناهض جزئي، على هذه الوحدات الفرعية. ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} وتُعادل جرعة 0.5 ملغ من بريتازينيل تقريبًا في تأثيرها المُثبِّط للحركة النفسية جرعة 10 ملغ من ديازيبام. يُحدث بريتازينيل تأثيرات مُهدئة ومنومة ملحوظة عند تناوله بمفرده أو مع الكحول. وتشير هذه الدراسة البشرية أيضًا إلى أن بريتازينيل قد يكون أكثر تهدئة من ديازيبام. السبب غير معروف، لكن الدراسة تشير إلى احتمال أن يتم إنتاج مستقلب ناهض كامل في البشر دون الحيوانات التي تم اختبارها سابقًا، أو أن هناك اختلافات كبيرة في عدد مستقبلات البنزوديازيبين بين الحيوانات والبشر. ^{[ 18 ]} 

أظهرت دراسة أجريت على القرود أن البريتازينيل يُعاكس تأثيرات البنزوديازيبينات ذات التأثير الكامل. مع ذلك، وُجد أن البريتازينيل يُعزز تأثيرات الستيرويدات العصبية التي تعمل على موقع ارتباط الستيرويدات العصبية بمستقبلات GABA _A. ^{[ 19 ]} كما وجدت دراسة أخرى أن البريتازينيل يعمل كمضاد، مُسبباً أعراض انسحاب لدى القرود التي كانت تعتمد جسدياً على البنزوديازيبين تريازولام ذي التأثير الكامل . ^{[ 20 ]}

تم اقتراح ناهضات جزئية لمستقبلات البنزوديازيبين كبديل محتمل لناهضات مستقبلات البنزوديازيبين الكاملة للتغلب على مشاكل التحمل والاعتماد والانسحاب التي تحد من دور البنزوديازيبينات في علاج القلق والأرق والصرع . ويبدو أن هذه الآثار الجانبية أقل إشكالية مع بريتازينيل مقارنةً بالناهضات الكاملة. [ ^{21 ] كما} وُجد أن بريتازينيل أقل عرضةً للإدمان من ناهضات البنزوديازيبين الكاملة مثل ديازيبام وألبرازولام ، ^{[ 22} ] ^{[ 23 ]} ومع ذلك ، من المتوقع ^أن يؤدي الاستخدام طويل الأمد لبريتازينيل إلى الاعتماد والإدمان.

يُغيّر بريتازينيل نمط تخطيط الدماغ الكهربائي أثناء النوم ، ويُسبب انخفاضًا في إفراز الكورتيزول ، ويزيد بشكل ملحوظ من إفراز البرولاكتين . ^{[ 24 ]} يتمتع بريتازينيل بخصائص منومة فعّالة، ولكنه يُضعف القدرات الإدراكية لدى البشر. يُقلل بريتازينيل من عدد الحركات بين مراحل النوم، ويؤخر الانتقال إلى مرحلة نوم حركة العين السريعة (REM) . عند جرعة 0.5  ملغ من بريتازينيل، يقل نوم حركة العين السريعة، وتطول المرحلة الثانية من النوم. ^{[ 25 ]}

• باجوكلون
• فلومازينيل
• بريمازيبام
• البنزوديازيبين