كلورديازيبوكسيد

يُعدّ هيدروكلوريد الكلورديازيبوكسيد ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري ليبريوم ، دواءً مُهدئًا ومنومًا من فئة البنزوديازيبينات . يُستخدم لعلاج القلق والأرق وأعراض الانسحاب من الكحول والبنزوديازيبينات وغيرها من الأدوية. كما يُستخدم أيضًا لإيقاف الاستخدام طويل الأمد للبنزوديازيبينات الأخرى قصيرة المفعول نظرًا لطول فترة نصف عمره .

يتمتع الكلورديازيبوكسيد بنصف عمر متوسط ​​إلى طويل ، بينما يتمتع مستقلبه النشط بنصف عمر طويل جدًا. يمتلك الدواء خصائص مُسببة لفقدان الذاكرة ، ومضادة للاختلاج ، ومضادة للقلق ، ومنومة ، ومهدئة ، ومرخية للعضلات الهيكلية . ^{[ 4 ]}

تم تسجيل براءة اختراع الكلورديازيبوكسيد عام 1958، وتمت الموافقة على استخدامه طبيًا عام 1960. ^{[ 5 ]} كان أول بنزوديازيبين يتم تصنيعه، وقد تم اكتشاف الكلورديازيبوكسيد بمحض الصدفة. ^{[ 6 ]} لاقى الكلورديازيبوكسيد وغيره من البنزوديازيبينات قبولًا واسعًا في البداية، لكن سرعان ما تبع ذلك رفضٌ واسع النطاق وتوصيات بوضع إرشادات طبية أكثر تقييدًا لاستخدامه. ^{[ 7 ]}

يُستخدم هيدروكلوريد الكلورديازيبوكسيد لعلاج القلق الشديد والمعيق أو الذي يُسبب ضيقًا شديدًا للشخص على المدى القصير (من أسبوعين إلى أربعة أسابيع) . كما يُستخدم أيضًا لعلاج أعراض انسحاب الكحول الحادة . ^{[ 8 ]}

يمكن استخدام هيدروكلوريد الكلورديازيبوكسيد من قبل مستخدمي البنزوديازيبينات المزمنين للتوقف عن استخدامها. يعني عمر النصف الطويل أن الجرعة الأخيرة للمريض ستستمر لعدة أيام، مما يقلل من احتمالية ظهور أعراض الانسحاب. قد تستغرق عملية تقليل الجرعة تدريجياً من شهور إلى سنوات.

يوصف أحيانًا لتخفيف أعراض متلازمة القولون العصبي (IBS) عند دمجه مع بروميد الكليدينيوم في دواء ليبراكس ذي الجرعة الثابتة . ^{[ 9 ]}

ينبغي تجنب استخدام الكلورديازيبوكسيد لدى الأفراد الذين يعانون من الحالات التالية:

• الوهن العضلي الوبيل
• التسمم الحاد بالكحول أو المخدرات أو غيرها من المواد المؤثرة على العقل
• ترنح
• نقص التهوية الحاد
• الجلوكوما الحادة ضيقة الزاوية
• تؤدي حالات قصور الكبد الحادة ( التهاب الكبد وتليف الكبد ) إلى انخفاض التخلص من السموم بمقدار الضعف.
• انقطاع النفس النومي الحاد
• فرط الحساسية أو الحساسية تجاه أي دواء من فئة البنزوديازيبينات

يُعتبر الكلورديازيبوكسيد عمومًا من البنزوديازيبينات غير المناسبة لكبار السن نظرًا لطول فترة نصف عمره في الجسم ومخاطر تراكمه. ^{[ 10 ]} تتطلب البنزوديازيبينات احتياطات خاصة عند استخدامها لدى كبار السن، والحوامل، والأطفال، والأفراد المدمنين على الكحول أو المخدرات، والأفراد الذين يعانون من اضطرابات نفسية مصاحبة . ^{[ 11 ]}

ارتبط استخدام الأدوية المهدئة والمنومة، بما في ذلك الكلورديازيبوكسيد، بزيادة خطر الوفاة. ^{[ 14 ]} وقد شابت الدراسات العديد من القيود، مثل احتمال المبالغة في تقدير المخاطر، واحتمال تداخل دواعي الاستخدام مع عوامل خطر أخرى، والخلط بين المنومات والأدوية ذات دواعي استخدام أخرى.

تشمل الآثار الجانبية الشائعة للكلورديازيبوكسيد ما يلي: ^{[ 15 ]}

• ارتباك
• إمساك
• النعاس
• إغماء
• تغير الرغبة الجنسية
• مشاكل الكبد
• نقص التناسق العضلي
• اضطرابات الدورة الشهرية الطفيفة
• غثيان
• طفح جلدي أو بثور
• التورم الناتج عن احتباس السوائل
• عيون صفراء وبشرة صفراء

أظهرت الدراسات التي أُجريت على فئران المختبر أن الكلورديازيبوكسيد يُضعف التعلم الكامن. تُضعف البنزوديازيبينات التعلم والذاكرة من خلال تأثيرها على مستقبلات البنزوديازيبين، مما يُسبب خللاً في الجهاز العصبي الكوليني لدى الفئران. ^{[ 16 ]} وقد وُجد لاحقًا أن ضعف التعلم ناتج عن زيادة في نشاط البنزوديازيبين/ GABA (وأن البنزوديازيبينات لا ترتبط بالجهاز الكوليني). ^{[ 17 ]} في اختبارات أُجريت على مركبات بنزوديازيبينية مختلفة، وُجد أن الكلورديازيبوكسيد يُسبب أكبر انخفاض في معدل دوران السيروتونين (5HT ) لدى الجرذان. يلعب السيروتونين دورًا هامًا في تنظيم المزاج، وقد يكون أحد أسباب الشعور بالاكتئاب لدى الجرذان التي تتناول الكلورديازيبوكسيد أو غيره من البنزوديازيبينات. ^{[ 18 ]}

في سبتمبر 2020، اشترطت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) تحديث التحذير الموجود على علبة جميع أدوية البنزوديازيبين لتوضيح مخاطر سوء الاستخدام والإدمان والاعتماد الجسدي وأعراض الانسحاب بشكل موحد لجميع الأدوية في هذه الفئة. ^{[ 19 ]}

يعمل الكلورديازيبوكسيد على مواقع التغاير البنزوديازيبينية التي تُعد جزءًا من مُركب مستقبلات/قنوات أيونية GABA _A ، مما يؤدي إلى زيادة ارتباط الناقل العصبي المُثبط GABA بمستقبلات GABA _A ، وبالتالي يُنتج تأثيرات مُثبطة على الجهاز العصبي المركزي والجسم تُشبه تأثيرات البنزوديازيبينات الأخرى . ^{[ 25 ]} يُعد الكلورديازيبوكسيد مُضادًا للاختلاج . ^{[ 26 ]}

يُخزَّن الكلورديازيبوكسيد بشكل تفضيلي في بعض الأعضاء، بما في ذلك قلوب حديثي الولادة. ويكون امتصاصه، بغض النظر عن طريقة إعطائه، وخطر تراكمه أعلى بكثير لدى حديثي الولادة. يُنصح بالتوقف عن تناول الكلورديازيبوكسيد أثناء الحمل والرضاعة الطبيعية، لأنه يعبر المشيمة بسرعة ويُفرز أيضًا في حليب الثدي. ^{[ 27 ]} كما يُقلل الكلورديازيبوكسيد من إفراز البرولاكتين في الفئران. ^{[ 28 ]} تعمل البنزوديازيبينات عبر مواقع ارتباط البنزوديازيبين الميكرومولية كحاصرات لقنوات الكالسيوم ، وتُثبط بشكل ملحوظ امتصاص الكالسيوم الحساس لإزالة الاستقطاب في مستحضرات النهايات العصبية الحيوانية. ^{[ 29 ]} يُثبط الكلورديازيبوكسيد إطلاق الأستيل كولين في المشابك العصبية للحصين في الفئران الحية. وقد تم التوصل إلى ذلك من خلال قياس امتصاص الكولين عالي الألفة المعتمد على الصوديوم في المختبر بعد معالجة الفئران مسبقًا بالكلورديازيبوكسيد في الجسم الحي. قد يلعب هذا دورًا في خصائص الكلورديازيبوكسيد المضادة للاختلاج. ^{[ 30 ]}

الكلورديازيبوكسيد دواء بنزوديازيبيني طويل المفعول. يتراوح نصف عمر الكلورديازيبوكسيد بين 5 و30 ساعة، بينما يمتلك مستقلبًا نشطًا من البنزوديازيبينات، وهو النورديازيبام ، الذي يتراوح نصف عمره بين 36 و200 ساعة. ^{[ 31 ]} يزداد نصف عمر الكلورديازيبوكسيد بشكل ملحوظ لدى كبار السن، مما قد يؤدي إلى إطالة مفعوله وتراكمه في الجسم عند تكرار تناوله. كما يحدث تباطؤ في التخلص من المستقلب النشط طويل العمر في الجسم لدى من تزيد أعمارهم عن 60 عامًا، مما يزيد من إطالة مفعول الدواء مع تراكمه بشكل إضافي بعد تكرار الجرعات. ^{[ 32 ]}

على الرغم من اسمه، فإن الكلورديازيبوكسيد ليس إيبوكسيد .

كان الكلورديازيبوكسيد (الذي كان يُسمى في البداية ميثامينوديازيبوكسيد ) أول بنزوديازيبين يتم تصنيعه في منتصف خمسينيات القرن العشرين. وقد استُمدّت عملية تصنيعه من العمل على فئة من الأصباغ، وهي أكاسيد الكينازولين-3. ^{[ 33 ]} وقد اكتُشف بالصدفة عندما كشفت الاختبارات في عام 1957 أن المركب له تأثيرات منومة ومضادة للقلق ومرخية للعضلات . روى ستيرنباخ قصة التطور الكيميائي لليبريوم والفاليوم . وقد ترافقت الصدفة التي ساهمت في ابتكار هذه الفئة من المركبات مع تجارب وأخطاء علماء الصيدلة في اكتشاف التأثير المهدئ للبنزوديازيبينات. ويُعزى اكتشاف الليبريوم عام ١٩٥٧ إلى حد كبير إلى العمل الدؤوب والقدرة الملاحظة الدقيقة لفنية بارعة تُدعى بيريل كابيل. فعلى مدى سبع سنوات تقريبًا، كانت كابيل تفحص المركبات من خلال اختبارات بسيطة على الحيوانات لتحديد تأثيرها المرخي للعضلات، مستخدمةً الميانسين كمعيار، ثم الميبروبامات والكلوربرومازين عندما أصبحا متوفرين. وقد خضعت جميع المركبات التي قدمها فريق الكيمياء لفحص تأثيرها على الجهاز العصبي المركزي. وقد كشفت هذه المجموعة من الاختبارات عن المركب RO 5-0690 (ليبريوم، كلورديازيبوكسيد ) باعتباره مشابهًا للميبروبامات ولكنه أكثر فعالية منه. ^{[ ٣٤ ]} وبعد ثلاث سنوات، تم تسويق الكلورديازيبوكسيد كدواء علاجي من البنزوديازيبينات تحت الاسم التجاري ليبريوم. بعد الكلورديازيبوكسيد، في عام 1963، طُرح الديازيبام في السوق تحت الاسم التجاري فاليوم، وتلاه العديد من مركبات البنزوديازيبين الأخرى على مدى السنوات والعقود اللاحقة. ^{[ 35 ]}

في عام ١٩٥٩، استُخدم هذا الدواء من قِبل أكثر من ٢٠٠٠ طبيب وأكثر من ٢٠٠٠٠ مريض. ووُصف بأنه "مختلف كيميائيًا وسريريًا عن أي من المهدئات أو المنشطات النفسية أو غيرها من الأدوية النفسية المتوفرة حاليًا". خلال الدراسات، أدى الكلورديازيبوكسيد إلى استرخاء العضلات وتأثير مهدئ على حيوانات المختبر مثل الفئران والجرذان والقطط والكلاب . وقد تم القضاء على الخوف والعدوانية بجرعات أقل بكثير من تلك اللازمة لإحداث التنويم المغناطيسي. يُشبه الكلورديازيبوكسيد الفينوباربيتال في خصائصه المضادة للاختلاج ، ولكنه يفتقر إلى التأثيرات المنومة للباربيتورات . أُجريت تجارب على الحيوانات في حديقة حيوان بوسطن وحديقة حيوان سان دييغو . عُولج اثنان وأربعون مريضًا في المستشفى، ممن تم إدخالهم بسبب إدمان الكحول الحاد والمزمن، وأنواع مختلفة من الذهان والعصاب، بالكلورديازيبوكسيد. وفي غالبية المرضى، انخفض القلق والتوتر والإثارة الحركية بشكل ملحوظ. لوحظت أفضل النتائج بين المرضى المدمنين على الكحول . وقد أفيد بأن القرح والمشاكل الجلدية ، وكلاهما ينطوي على عوامل نفسية، قد انخفضت بفعل الكلورديازيبوكسيد. ^{[ 36 ]}

في عام 1963، تمت الموافقة على استخدام الديازيبام (فاليوم)، وهو نسخة "مبسطة" من الكلورديازيبوكسيد، وذلك أساسًا لمواجهة أعراض القلق. أما مشاكل النوم، فقد عولجت باستخدام النيترازيبام (موغادون)، الذي طُرح في عام 1972، والتيمازيبام (ريستوريل)، الذي طُرح في عام 1979، والفلورازيبام (دالمان)، الذي طُرح في عام 1975. ^{[ 37 ]}

في عام 1963، صرّح كارل إف. إسيج، من مركز أبحاث الإدمان التابع للمعهد الوطني للصحة العقلية، بأنّ الميبروبامات ، والغلوتيثيميد ، والإيثينامات ، والإيثكلورفينول ، والميثيلبريلون، والكلورديازيبوكسيد، هي أدوية "لا يُمكن التشكيك في فائدتها". مع ذلك، وصف إسيج هذه "المنتجات الأحدث" بأنها "مخدرات إدمان"، مثل الباربيتورات ، التي كانت خصائصها المُسببة للإدمان معروفة على نطاق واسع. وأشار إلى دراسة استمرت 90 يومًا على الكلورديازيبوكسيد، خلصت إلى أن معدل حوادث السيارات بين 68 مستخدمًا كان أعلى بعشر مرات من المعدل الطبيعي. وتراوحت الجرعة اليومية للمشاركين بين 5 و100 ملليغرام. ^{[ 38 ]}

يُعد الكلورديازيبوكسيد دواءً يُحتمل إساءة استخدامه ، ويتم اكتشافه بشكل متكرر في عينات بول متعاطي المخدرات الذين لم يتم وصف الدواء لهم. ^{[ 39 ]}

يُعدّ الكلورديازيبوكسيد الدواء المذكور في مسلسل نتفليكس "مناورة الملكة"، تحت الاسم التجاري ليبريوم. ^{[ 42 ]} كما يظهر بشكل بارز في مسلسل HBO "ذا بيت". في رواية "مزحة لا نهائية" لديفيد فوستر والاس، تفاوضت ممرضة مع شخصية تايني إيويل على مقايضة الأحذية بالليبريوم.

يتوفر الكلورديازيبوكسيد بأشكال دوائية مختلفة، بمفرده أو مع أدوية أخرى، في جميع أنحاء العالم. يُستخدم مع الكليدينيوم تحت اسم نورماكسين-سي سي، ومع الديسيكلوفيرين تحت اسم نورماكسين لعلاج متلازمة القولون العصبي، ومع مضاد الاكتئاب أميتريبتيلين تحت اسم ليمبيترول. ^{[ 43 ]}

• متلازمة انسحاب الكحول
• البنزوديازيبين
• الاعتماد على البنزوديازيبين
• متلازمة انسحاب البنزوديازيبين
• آثار الاستخدام طويل الأمد للبنزوديازيبينات

• Rx-List.com - كلورديازيبوكسيد
• Inchem.org - كلورديازيبوكسيد
• المكتبة الوطنية الأمريكية للطب: بوابة معلومات الأدوية - كلورديازيبوكسيد