ألانينات بريفانيب

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

بريفانيب ألانينات ( INN /USAN)، المعروف أيضًا باسم BMS-582664، هو دواء تجريبي مضاد للأورام يُعطى عن طريق الفم. تُطوّره شركة بريستول-مايرز سكويب لعلاج سرطان الخلايا الكبدية ( HCC )، وهو النوع الأكثر شيوعًا من سرطان الكبد . وقد توقف تطوير بريفانيب حاليًا.

بريفانيب ألانينات هو مثبط متعدد الأهداف لكيناز التيروزين (كما هو الحال مع سورافينيب).

يُثبّط ألانينات بريفانيب أيضًا مستقبلات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGFR) ومستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية (FGFR)، والمعروفة بدورها الرئيسي في نشأة سرطان الخلايا الكبدية. وحتى الآن، خضع ألانينات بريفانيب للدراسة في 29 بحثًا، شملت أكثر من 4000 مريض حول العالم.

سرطان الخلايا الكبدية (ملخص)

سرطان الخلايا الكبدية [ 1 ] هو سرطان أولي يصيب الكبد، وهو أكثر شيوعًا بين الرجال منه بين النساء. يصيب هذا المرض في الغالب الأشخاص الذين يعانون من تليف الكبد ( تليف الكبد ) أو بعد الإصابة بفيروس التهاب الكبد B أو C. تشمل الأعراض ألمًا وتورمًا في البطن، وفقدان الوزن، والضعف، وفقدان الشهية، والغثيان. يُعد سرطان الخلايا الكبدية مرضًا خطيرًا ومهددًا للحياة، ويرتبط بانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة. [ 2 ] في حين أن اختيار العلاج يعتمد بشكل أساسي على مدى تقدم المرض، فإن العلاجات الوحيدة المثبتة لعلاج السرطان هي إما الاستئصال الجراحي للأورام أو استئصال الكبد واستبداله عن طريق زراعة الكبد، ولكن لا يمكن إجراء هذه العلاجات إلا لعدد قليل جدًا من المرضى. تشمل العلاجات الأخرى العلاج الكيميائي والعلاج المناعي . كما يُستخدم الاستئصال بالترددات الراديوية وحقن الإيثانول لإزالة الأورام الصغيرة. [ 3 ]

نتيجةً لضعف وظائف الكبد، أو وجود نقائل سرطانية ، أو كليهما، يخضع ما بين 10% إلى 20% فقط من المرضى للجراحة. وفي المرضى الذين يخضعون للجراحة، لا تتجاوز نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات 25% إلى 50%. وقد تم تقييم العديد من عوامل العلاج الكيميائي لعلاج سرطان الخلايا الكبدية. وقد أظهر دوكسوروبيسين (الاسم التجاري: أدرياميسين ؛ المعروف أيضًا باسم هيدروكسيداونوروبيسين )، وهو العامل الأكثر استخدامًا في علاج سرطان الخلايا الكبدية، معدل استجابة يتراوح بين 4% و10.5% لدى المرضى المصابين بهذا النوع من السرطان. وأظهرت الدراسات أن معدل الاستجابة الكلي، وليس معدل البقاء على قيد الحياة الكلي ، يتضاعف عند إعطاء دوكسوروبيسين مع سيسبلاتين ، وإنترفيرون ، و5-فلورويوراسيل . أظهرت الدراسات أن مثبط التيروزين كيناز متعدد الأهداف ، سورافينيب (الاسم التجاري نيكسافار )، الذي يثبط مستقبل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGFR)، ومستقبل عامل نمو الصفائح الدموية ، وraf، و c-kit ، وflt-3، يثبط تكاثر الخلايا السرطانية الكبدية وتكوين الأوعية الدموية الناجم عن سرطان الخلايا الكبدية. كما أظهرت الدراسات أن سورافينيب يُحسّن بشكل ملحوظ معدل البقاء على قيد الحياة لدى مرضى سرطان الخلايا الكبدية. وبناءً على هذه النتائج، خلص الباحثون إلى أن هذه الفئة من الأدوية قد تكون فعالة في علاج سرطان الخلايا الكبدية.

النشاط البيولوجي

بريفانيب هو إستر الألانين لمثبط VEGFR-2، وهو BMS-540215، ويتحلل مائيًا إلى الجزء النشط BMS-540215 داخل الجسم الحي . يُظهر BMS-540215، وهو مثبط مزدوج لكيناز التيروسين، تثبيطًا قويًا وانتقائيًا لكيناز التيروسين الخاص بـ VEGFR ومستقبل عامل نمو الخلايا الليفية ( FGFR ) . [ 4 ] [ 5 ]

يُعدّ BMS-540215 مثبطًا تنافسيًا لـ ATP لمستقبل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية البشري VEGFR -2 ، بقيمة IC50 تبلغ 25 نانومول/لتر وKi تبلغ 26 نانومول/لتر. بالإضافة إلى ذلك، يُثبّط BMS-540215 مستقبلات VEGFR-1 (IC50 = 380 نانومول/لتر) و VEGFR-3 (IC50 = 10 نانومول/لتر). كما أظهر انتقائية جيدة لمستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية FGFR-1 (IC50 = 148 نانومول/لتر)، وFGFR-2 (IC50 = 125 نانومول/لتر)، وFGFR-3 (IC50 = 68 نانومول/لتر). علاوة على ذلك، ثبت أن BMS-540215 يُثبّط بشكل انتقائي تكاثر الخلايا البطانية المُحفّزة بواسطة VEGF وFGF في المختبر ، بقيم IC50 تبلغ 40 و276 نانومول/لتر على التوالي. [ 6 ] [ 7 ] كما أنه يظهر نشاطًا مضادًا للأورام واسع النطاق في الجسم الحي على مستويات جرعات متعددة ويحفز الركود في الأورام الكبيرة، مما يشير إلى أنه قد يكون له دور في علاج سرطان الخلايا الكبدية (HCC).

الخصائص الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية

آليات العمل

لا تزال الآليات الدقيقة التي يُثبّط بها علاج بريفانيب نمو الخلايا السرطانية غير مفهومة تمامًا. وقد أظهرت الأبحاث الجارية أن بريفانيب يؤثر على بطانة الأوعية الدموية في الجسم، استنادًا إلى نتائج التجارب المخبرية والحيوية . وقد يمنع بريفانيب تمدد الورم عن طريق قطع إمداد الخلايا السرطانية بالعناصر الغذائية وعوامل النمو.

أظهرت دراسة حديثة أن دواء بريفانيب يثبط نمو الأورام بفعالية، وأن تثبيط النمو الناتج عن بريفانيب يرتبط بتعطيل مستقبل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية 2 (VEGFR-2)، وزيادة موت الخلايا المبرمج، وانخفاض كثافة الأوعية الدموية الدقيقة، وتثبيط تكاثر الخلايا، وخفض مستوى منظمات دورة الخلية، بما في ذلك سيكلين D1، وCdk-2، وCdk-4، وسيكلين B1، وفسفو-c-Myc. [ 4 ] واستنادًا إلى هذه الدراسة، خلص الباحثون إلى أن توقف دورة الخلية نتيجة انخفاض منظمات دورة الخلية الإيجابية قد يكون مسؤولاً عن تثبيط النمو الملحوظ. كما أظهرت الدراسة نفسها أن العلاج ببريفانيب أدى أيضًا إلى انخفاض في عدد الخلايا المتكاثرة مقارنةً بالمجموعة الضابطة.

التطوير السريري المستمر

في حين أظهرت تجربة المرحلة الثانية لسرطان الخلايا الكبدية سلامة مقبولة ونتائج تشير إلى فعالية ضد سرطان الخلايا الكبدية، إلا أن أربع تجارب لاحقة من المرحلة الثالثة لم تجد أي زيادة في معدل البقاء على قيد الحياة، بل زادت من معدلات الآثار الجانبية عند مقارنتها بالسورافينيب أو الدواء الوهمي. [ 8 ]

الوضع التنظيمي

في 27 أكتوبر 2011، منحت المفوضية الأوروبية شركة بريستول-مايرز سكويب تصنيف دواء اليتيم (EU/3/11/918) لعقار بريفانيب ألانينات لعلاج سرطان الخلايا الكبدية. [ 9 ] في ذلك الوقت، كان العديد من الأدوية مرخصة في الاتحاد الأوروبي لعلاج سرطان الخلايا الكبدية.

مراجع

  1. ↑ قاموس مصطلحات السرطان التابع للمعهد الوطني للسرطان
  2. ↑ المعهد الوطني للسرطان، علاج سرطان الكبد الأولي لدى البالغين (PDQ®)
  3. ↑ المعهد الوطني للسرطان: نظرة عامة على علاج سرطان الكبد الأولي لدى البالغين (PDQ®) / خيارات العلاج
  4. ١ ٢ هوينه إتش، نجو في سي، فارغنولي جيه، آيرز إم، سو كيه سي، كونغ إتش إن، وآخرون  . (أكتوبر ٢٠٠٨). "يحفز ألانينات بريفانيب، وهو مثبط مزدوج لمستقبل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية ومستقبل عامل نمو الخلايا الليفية، تثبيط النمو في نماذج الفئران المصابة بسرطان الخلايا الكبدية البشري" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . ١٤ (١٩): ٦١٤٦-٥٣ . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-08-0509 . PMID 18829493 . 
  5. ↑ كاي زد دبليو، تشانغ واي، بورزيليري آر إم، تشيان إل، باربوسا إس، وي دي، وآخرون . (مارس 2008). "اكتشاف بريفانيب ألانينات ((S)-((R)-1-(4-(4-فلورو-2-ميثيل-1H-إندول-5-يلوكسي)-5-ميثيل بيرولو[2,1-f][1,2,4]تريازين-6-يلوكسي)بروبان-2-يل)2-أمينوبروبانوات)، وهو دواء أولي جديد لمثبط كيناز مستقبل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية-2 ومستقبل عامل نمو الخلايا الليفية-1 (BMS-540215)". مجلة الكيمياء الطبية . 51 (6): 1976-1980 . doi : 10.1021/jm7013309 . PMID 18288793 .  
  6. ↑ آيرز م، فارغنولي ج، ليوين أ، وو كيو، بلاتيرو جيه إس (يوليو 2007). "اكتشاف والتحقق من صحة المؤشرات الحيوية التي تستجيب للعلاج ببريفانيب ألانينات، وهو مضاد جزيئي صغير لمستقبلات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية 2/مستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية 1" . أبحاث السرطان . 67 (14): 6899-906 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-4555 . PMID 17638901 . 
  7. ↑ بهيدي آر إس، كاي زد دبليو، تشانغ واي زد، تشيان إل، وي دي، باربوسا إس، وآخرون (أبريل 2006). "اكتشاف ودراسات ما قبل السريرية لـ (R)-1-(4-(4-فلورو-2-ميثيل-1H-إندول-5-يلوكسي)-5-ميثيل بيرولو[2,1-f][1,2,4]تريازين-6-يلوكسي)بروبان-2-أول (BMS-540215)، وهو مثبط قوي وفعال لـ VEGFR-2 في الجسم الحي". مجلة الكيمياء الطبية . 49 (7): 2143-2146 . doi : 10.1021/jm051106d . PMID 16570908 .  
  8. ↑ «دراسات حالة حيث أسفرت تجارب المرحلة الثانية والثالثة عن نتائج متباينة» (ملف PDF) . www.fda.gov . 2017. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 28 يناير 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 6 يونيو 2019 .
  9. ↑ تصنيف اليتيم
  • رقم التجربة السريرية NCT00798252 بعنوان "دراسة جرعات متعددة متصاعدة من بريفانيب ألانينات مع عوامل العلاج الكيميائي لدى مرضى السرطانات المتقدمة" على موقع ClinicalTrials.gov
  • رقم التجربة السريرية NCT00437437 بعنوان "دراسة المرحلة الأولى لتحديد تأثير الطعام على بريفانيب (BMS-582664)" على موقع ClinicalTrials.gov
  • رقم التجربة السريرية NCT00633789 لـ "دراسة المرحلة الثانية لبريفانيب (BMS-582664) لعلاج أنواع متعددة من الأورام" على موقع ClinicalTrials.gov
  • رقم التجربة السريرية NCT00888173 لـ "بريفانيب ألانينات في علاج المرضى المصابين بسرطان بطانة الرحم المتكرر أو المستمر" على موقع ClinicalTrials.gov
  • رقم التجربة السريرية NCT01253668 لـ "بريفانيب لعلاج سرطان الخلايا الكلوية النقيلي" على موقع ClinicalTrials.gov
  • ملخص الرأي العام حول تصنيف دواء بريفانيب ألانينات كدواء يتيم لعلاج سرطان الخلايا الكبدية
  • معلومات جديدة عن الدواء / سرد علمي مختصر