كيناز التيروسين

📅 آخر تحديث: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

إنزيم التيروزين كيناز هو إنزيم قادر على نقل مجموعة فوسفات من جزيء ATP إلى بقايا التيروزين في بروتينات محددة داخل الخلية. ويعمل هذا الإنزيم كمفتاح تشغيل أو إيقاف في العديد من الوظائف الخلوية.

تنتمي كينازات التيروسين إلى فئة أكبر من الإنزيمات تُعرف باسم كينازات البروتين، والتي تقوم أيضًا بربط الفوسفات بأحماض أمينية أخرى مثل السيرين والثريونين . يُعد فسفرة البروتينات بواسطة الكينازات آلية مهمة لنقل الإشارات داخل الخلية ( نقل الإشارة ) وتنظيم النشاط الخلوي، مثل انقسام الخلية .

قد تتعرض بروتينات الكيناز للطفرات، فتظل في حالة "التشغيل"، مما يؤدي إلى نمو غير منظم للخلايا، وهي خطوة ضرورية لتطور السرطان. لذلك، تُعد مثبطات الكيناز، مثل إيماتينيب وأوسيمرتينيب ، علاجات فعالة للسرطان في كثير من الأحيان.

معظم كينازات التيروسين لها فوسفاتاز بروتين التيروسين المرتبط بها ، والذي يقوم بإزالة مجموعة الفوسفات.

رد فعل

رسم تخطيطي لعملية التنشيط.

تُعدّ كينازات البروتين مجموعة من الإنزيمات التي تمتلك وحدة فرعية محفزة تنقل مجموعة الفوسفات الطرفية (غاما) من نيوكليوسيد ثلاثي الفوسفات (غالبًا ATP) إلى واحد أو أكثر من بقايا الأحماض الأمينية في السلسلة الجانبية لركيزة البروتين، مما يؤدي إلى تغيير في البنية الفراغية يؤثر على وظيفة البروتين. تنقسم هذه الإنزيمات إلى فئتين رئيسيتين، تتميزان بتخصصهما تجاه الركيزة: إنزيمات متخصصة في السيرين/ثريونين ، وإنزيمات متخصصة في التيروسين (موضوع هذه المقالة). [ 1 ]

وظيفة

الكيناز عائلة كبيرة من الإنزيمات المسؤولة عن تحفيز نقل مجموعة الفوسفوريل من جزيء نيوكليوسيد ثلاثي الفوسفات مانح، مثل الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، إلى جزيء مستقبل. [ 2 ] تحفز كينازات التيروسين فسفرة بقايا التيروسين في البروتينات. [ 2 ] وتؤدي فسفرة بقايا التيروسين بدورها إلى تغيير في وظيفة البروتين الذي تحتوي عليه. [ 2 ]

تتحكم الفسفرة عند بقايا التيروسين في مجموعة واسعة من خصائص البروتينات، مثل نشاط الإنزيم، والتوطين الخلوي، والتفاعل بين الجزيئات. [ 3 ] علاوة على ذلك، تعمل كينازات التيروسين في العديد من مسارات نقل الإشارة ، حيث تُنقل الإشارات خارج الخلوية عبر غشاء الخلية إلى السيتوبلازم ، وغالبًا إلى النواة ، حيث قد يتغير التعبير الجيني. [ 3 ] أخيرًا ، يمكن أن تؤدي الطفرات إلى أن تصبح بعض كينازات التيروسين نشطة بشكل دائم، وهي حالة وظيفية مستمرة قد تُسهم في بدء السرطان أو تطوره.

تؤدي كينازات التيروسين وظائف متنوعة في العمليات والمسارات والوظائف، وهي مسؤولة عن أحداث رئيسية في الجسم. تعمل كينازات التيروسين المستقبلة في الإشارات عبر الغشاء، بينما تعمل كينازات التيروسين داخل الخلية في نقل الإشارات إلى النواة. [ 4 ] يشمل نشاط كيناز التيروسين في النواة التحكم في دورة الخلية وخصائص عوامل النسخ . [ 3 ] وبهذه الطريقة، يشارك نشاط كيناز التيروسين في تحفيز الانقسام الخلوي ؛ حيث تُفسفر البروتينات في السيتوبلازم والبروتينات في النواة عند بقايا التيروسين خلال هذه العملية. [ 3 ] قد يعتمد نمو الخلايا وتكاثرها إلى حد ما على كيناز التيروسين. وقد لوحظت وظيفة كيناز التيروسين في المصفوفة النووية ، التي لا تتكون من الكروماتين، بل من الغلاف النووي و"شبكة ليفية" تعمل على تثبيت الحمض النووي (DNA) فيزيائيًا. [ 3 ] على وجه التحديد، يبدو أن Lyn ، وهو نوع من الكينازات في عائلة Src تم تحديده في المصفوفة النووية، يتحكم في دورة الخلية . ترتبط كينازات التيروسين من عائلة Src ارتباطًا وثيقًا، لكنها تُظهر تنوعًا واسعًا في الوظائف. تختلف أدوار أو تعبيرات كينازات التيروسين من عائلة Src اختلافًا كبيرًا وفقًا لنوع الخلية، وكذلك أثناء نمو الخلية وتمايزها. [ 3 ] من المعروف أن Lyn وكينازات التيروسين من عائلة Src بشكل عام تعمل في مسارات نقل الإشارة. [ 3 ] هناك أدلة على أن Lyn يتمركز في غشاء الخلية؛ يرتبط Lyn فيزيائيًا ووظيفيًا بمجموعة متنوعة من جزيئات المستقبلات. [ 3 ]

تتميز الخلايا الليفية - وهي نوع من الخلايا التي تُصنّع المادة الخلوية خارج الخلية والكولاجين وتشارك في التئام الجروح - التي حُوِّلت بواسطة فيروس البوليوما، بنشاط تيروسين أعلى في المادة الخلوية. علاوة على ذلك، وُجد أن نشاط كيناز التيروسين مرتبط بالتحول الخلوي . [ 3 ] كما ثبت أن فسفرة مستضد T المتوسط ​​على التيروسين مرتبطة أيضًا بالتحول الخلوي، وهو تغيير مشابه لنمو الخلايا أو تكاثرها. [ 3 ]

يُعدّ نقل القوة الميكانيكية والإشارات التنظيمية أمرًا أساسيًا لبقاء الكائن الحي. ويلعب بروتين التيروزين كيناز دورًا في هذه المهمة أيضًا. ومن المرجح أن يكون بروتين التيروزين كيناز المسمى pp125 ، والمعروف أيضًا باسم كيناز الالتصاق البؤري (FAK)، مسؤولًا عن التأثير على الالتصاقات البؤرية الخلوية، كما يتضح من التموضع المناعي الفلوري لـ FAK. والالتصاقات البؤرية هي تراكيب جزيئية ضخمة تعمل على نقل القوة الميكانيكية والإشارات التنظيمية. [ 5 ]

قد يعتمد تكاثر الخلايا، كما هو موضح بالتفصيل أعلاه، جزئيًا على كيناز التيروسين. [ 3 ] وقد لوحظت وظيفة كيناز التيروسين في المادة النووية. يُعدّ Lyn، وهو أول نوع من الكينازات يُكتشف في المادة النووية، جزءًا من عائلة Src من كينازات التيروسين، والتي يمكن أن تتواجد في نواة الخلايا الكيراتينية المتمايزة والمحفزة بالكالسيوم. وُجد أن Lyn، في المادة النووية، بين الغلاف النووي و"الشبكة الليفية" التي تُثبّت الحمض النووي DNA، يعمل بالارتباط مع المادة. كما يبدو أنه مرتبط بدورة الخلية. [ 3 ] ومع ذلك، فإن مساهمة بروتين Lyn في إجمالي نشاط كيناز التيروسين داخل المادة النووية غير معروفة؛ نظرًا لأنه تم استخلاص Lyn جزئيًا فقط، لم يكن من الممكن إجراء قياس دقيق لنشاطه. [ 3 ] تشير الدلائل، وفقًا لفيجيسنا وآخرون، إلى أن... (1996)، ترتبط عديدات ببتيد Lyn بنشاط التيروزين كيناز في المصفوفة النووية. وكان Lyn المستخلص نشطًا إنزيميًا، مما يدعم هذه الفكرة.

من الأدوار المحتملة الأخرى لكيناز التيروزين البروتيني، دوره في حالات فشل الدورة الدموية واختلال وظائف الأعضاء الناجم عن السموم الداخلية في الفئران، حيث تتداخل تأثيرات مثبطات التيرفوستين والجينيستين مع كيناز التيروزين البروتيني. [ 4 ] تنتقل الإشارات المحيطة التي تستقبلها المستقبلات في أغشية الخلايا إلى سيتوبلازم الخلية. ووفقًا لباي وآخرون (2009)، يعتمد نقل الإشارات عبر الغشاء بواسطة كينازات التيروزين المستقبلة بشكل كبير على التفاعلات، على سبيل المثال، تلك التي تتوسطها نطاقات بروتين SH2؛ وقد ثبت تجريبيًا أن انتقائية نطاق بروتين SH2 فعالة في التوسط في العمليات الخلوية التي تشمل كيناز التيروزين. وبهذه الطريقة، قد تؤثر كينازات التيروزين المستقبلة على إشارات مستقبلات عوامل النمو. وتُعد هذه إحدى وظائف التواصل الخلوي الأساسية في الكائنات متعددة الخلايا. [ 6 ]

أنظمة

تحدث تغييرات كبيرة أحيانًا عندما يتأثر إنزيم التيروزين كيناز بعوامل أخرى. أحد هذه العوامل هو جزيء يرتبط بشكل عكسي ببروتين، يُسمى الرابط. لا تُؤدي بعض مستقبلات التيروزين كيناز، وإن لم يكن جميعها، نشاط كيناز البروتين إلا بعد ارتباطها بأحد هذه الروابط أو تنشيطها. [ 2 ] على الرغم من أن المزيد من الأبحاث تُشير إلى أن المستقبلات تظل نشطة داخل الجسيمات الداخلية، فقد كان يُعتقد سابقًا أن عملية الإدخال الخلوي الناتجة عن الروابط هي المسؤولة عن تعطيل المستقبلات. تُستوعب مستقبلات التيروزين كيناز المُنشطة (تُعاد تدويرها إلى النظام) في وقت قصير، وتُنقل في النهاية إلى الليزوزومات، حيث تُصبح مجاورة لإنزيمات تحلل الأحماض الهادمة التي تُشارك في عملية الهضم. تُشارك مُركبات الإشارة المُستوعبة في أدوار مُختلفة في أنظمة مستقبلات التيروزين كيناز المُختلفة، وقد دُرست تفاصيلها. [ 7 ] بالإضافة إلى ذلك، تشارك الروابط في ارتباط عكسي، حيث ترتبط المثبطات بروابط غير تساهمية (يحدث تثبيط من أنواع مختلفة اعتمادًا على ما إذا كانت هذه المثبطات ترتبط بالإنزيم، أو معقد الإنزيم-الركيزة، أو كليهما). التعددية، وهي سمة ذات أهمية خاصة لبعض الباحثين العلميين في هذا المجال، ظاهرة تتميز بالارتباط المتزامن لعدة روابط موجودة على وحدة واحدة مع عدة مستقبلات متطابقة على وحدة أخرى. [ 8 ] على أي حال، يكون ارتباط الرابط بشريكه واضحًا نظرًا للتأثيرات التي يمكن أن يُحدثها على وظائف العديد من البروتينات. [ 2 ] تُظهر كينازات التيروزين المستقبلة المنشطة بالرابط، كما يُشار إليها أحيانًا، سمة فريدة. فبمجرد ارتباط كيناز مستقبل التيروزين برابطه، يصبح قادرًا على الارتباط بكيناز التيروزين الموجود في سيتوبلازم الخلية. [ 2 ]

كريات الدم الحمراء

من الأمثلة على هذا النظام المحفز عملية تنظيم تكوين كريات الدم الحمراء . تمتلك الثدييات هذا النظام، الذي يبدأ في الكليتين حيث تُنتَج الإشارة التطورية. [ 2 ] تُعرف هذه الإشارة التطورية، والتي تُسمى أيضًا سيتوكين ، باسم الإريثروبويتين في هذه الحالة. (السيتوكينات هي منظمات رئيسية لتكاثر وتمايز خلايا الدم). يبدأ نشاط الإريثروبويتين عند تنشيط مستقبلات السيتوكينات في خلايا الدم. [ 9 ] في تنظيم كريات الدم الحمراء، يُعد الإريثروبويتين بروتينًا يتكون من 165 حمضًا أمينيًا، ويلعب دورًا في تنشيط بروتين كيناز JAK السيتوبلازمي. [ 2 ] كما أشارت نتائج بعض الأبحاث الحديثة إلى أن مستقبلات السيتوكينات المذكورة تعمل مع أفراد عائلة كيناز التيروزين JAK . تُنشِّط مستقبلات السيتوكينات كينازات JAK. ينتج عن ذلك فسفرة العديد من بروتينات الإشارة الموجودة في غشاء الخلية. ويؤثر هذا بدوره على كلٍ من تحفيز المستقبلات المرتبطة بالليجاند وتنشيط مسارات الإشارة داخل الخلية. [ 9 ] تتوسط ركائز كينازات JAK بعض الاستجابات الجينية وغيرها. [ 9 ] كما أن هذه العملية مسؤولة عن تنظيم إنتاج خلايا الدم. [ 2 ] في هذه الحالة، يرتبط الإريثروبويتين بمستقبله المقابل على غشاء البلازما، مما يؤدي إلى تكوين ثنائي من المستقبل. [ 2 ] هذا الثنائي مسؤول عن تنشيط كيناز JAK عبر الارتباط. [ 2 ] ونتيجة لذلك، تُفسفر بقايا التيروسين الموجودة في النطاق السيتوبلازمي لمستقبل الإريثروبويتين بواسطة كيناز البروتين JAK المنشط. [ 2 ] عمومًا، هذه هي أيضًا الطريقة التي يمكن بها تنشيط كيناز التيروسين المستقبل بواسطة الليجاند لتنظيم تكوين كريات الدم الحمراء.

أمثلة أخرى

توجد حالات أخرى مشابهة لنشاط بروتين التيروزين كيناز المتأثر بعوامل معينة. يرتبط بروتين مُحَوِّل، مثل Grb2، ببقايا الفوسفات-تيروزين تحت تأثير بروتينات كيناز المستقبلة. هذه الآلية شائعة لتحفيز التفاعلات بين البروتينات. [ 2 ]

علاوة على ذلك، ولتوضيح حالة إضافية، تبيّن أن العوامل المرتبطة بالأنسولين تؤثر على التيروزين كيناز. ركائز مستقبلات الأنسولين هي جزيئات تعمل في الإشارات الخلوية من خلال تنظيم تأثيرات الأنسولين. [ 2 ] تتشابه العديد من إنزيمات المستقبلات في بنيتها ونشاط التيروزين كيناز الخاص بها، وقد ثبت أن الأنسولين هو الإنزيم الأساسي أو النموذجي للمستقبل. [ 2 ] لكل من ركائز مستقبلات الأنسولين IRS2 و IRS3 وظيفة نسيجية وتوزيع مميزين، مما يعزز قدرات الإشارات في المسارات التي تبدأها مستقبلات التيروزين كيناز. [ 2 ] تعمل جزيئات IRS-1 المنشطة على تعزيز الإشارة الناتجة عن الأنسولين. [ 2 ] في المقابل، يبدو أن نظام مستقبلات الأنسولين يقلل من فعالية الإشارات الإندوسومية. [ 7 ]

يُستخدم نظام مستقبل عامل نمو البشرة، على هذا النحو، كمثال وسيط. [ 7 ] في هذه الحالة، تُنتَج بعض الإشارات من سطح الخلية نفسه، بينما يبدو أن إشارات أخرى تنبعث من داخل الجسيمات الداخلية . قد يكون هذا التنوع في الوظائف وسيلةً لإنشاء إشارات خاصة بالرابط. [ 7 ] يدعم هذا فكرة أن النقل، وهو مصطلح يُشير إلى تعديل البروتينات بعد ترجمة الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA)، قد يكون حيويًا لوظيفة إشارات المستقبل.

بناء

تحتوي بروتينات كيناز التيروزين البروتيني على نطاق كيناز بروتيني ، يتألف من فص طرفي أميني يتكون من 5 خيوط من الصفائح بيتا وحلزون ألفا يُسمى الحلزون C، ونطاق طرفي كربوكسيلي يتكون عادةً من 6 حلزونات ألفا (الحلزونات D، E، F، G، H، وI). تتحكم حلقتان في مركز نطاق الكيناز في عملية التحفيز. تحتوي الحلقة التحفيزية على وحدة HRD (عادةً بتسلسل His-Arg-Asp). يشكل حمض الأسبارتيك في هذه الوحدة رابطة هيدروجينية مع مجموعة OH للركيزة على التيروزين أثناء التحفيز. أما الحلقة الأخرى فهي حلقة التنشيط، ويحدد موضعها وتكوينها جزئيًا ما إذا كان الكيناز نشطًا أم غير نشط. تبدأ حلقة التنشيط بوحدة DFG (عادةً بتسلسل Asp-Phe-Gly). [ 10 ]

يوجد أكثر من 1800 بنية ثلاثية الأبعاد لكينازات التيروسين في بنك بيانات البروتين . ومن الأمثلة على ذلك PDB : 1IRK ، وهي البنية البلورية لنطاق كيناز التيروسين لمستقبل الأنسولين البشري .

العائلات

يوجد 90 جينًا بشريًا تحتوي على 94 نطاقًا من نطاقات بروتين التيروزين كيناز (PTKs). أربعة من هذه الجينات تحتوي على نطاق كيناز نشط تحفيزيًا ونطاق كيناز زائف (نطاق كيناز بدون نشاط تحفيزي: JAK1 و JAK2 و JAK3 و TYK2 ). وبإضافة هذه الجينات الأربعة، يصبح عدد الجينات البشرية التي تحتوي على نطاق كيناز تيروزين نشط تحفيزيًا 82 جينًا. تُصنف هذه الجينات إلى فئتين: كينازات التيروزين المستقبلة وكينازات التيروزين غير المستقبلة.

مستقبل

بحلول عام 2004، تم التعرف على 58 نوعًا من مستقبلات التيروزين كيناز البشرية (RTKs)، مصنفة ضمن 20 عائلة فرعية. ثمانية من هذه البروتينات الغشائية، التي تحتوي على نطاقات كيناز بروتين التيروزين، هي في الواقع كينازات زائفة، أي أنها تفتقر إلى النشاط التحفيزي ( EPHA10 ، EPHB6 ، ERBB3 ، PTK7 ، ROR1 ، ROR2 ، RYK ، و STYK1 ). تلعب مستقبلات التيروزين كيناز أدوارًا محورية في أنشطة خلوية متنوعة، تشمل النمو (عن طريق إرسال إشارات عوامل التغذية العصبية)، والتمايز ، والتمثيل الغذائي، والالتصاق، والحركة، والموت الخلوي. [ 11 ] تتكون مستقبلات التيروزين كيناز من نطاق خارج خلوي، قادر على الارتباط بربيطة محددة، ونطاق عبر غشائي، ونطاق تحفيزي داخل خلوي، قادر على الارتباط بركائز مختارة وفسفرتها. يؤدي ارتباط الليجاند بالمنطقة خارج الخلوية إلى سلسلة من التغيرات البنيوية في مستقبل التيروزين كيناز (RTK)، مما يُفضي إلى تنشيطه الإنزيمي. وعلى وجه الخصوص، تُتيح حركة بعض أجزاء نطاق الكيناز وصولًا حرًا للأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) والركيزة إلى الموقع النشط. يُحفز هذا سلسلة من الأحداث عبر فسفرة البروتينات داخل الخلوية، والتي بدورها تنقل الإشارة خارج الخلوية إلى النواة، مُسببةً تغيرات في التعبير الجيني. تشارك العديد من مستقبلات التيروزين كيناز في التسرطن ، إما عن طريق الطفرات الجينية، أو الانتقال الكروموسومي، [ 12 ] أو ببساطة عن طريق فرط التعبير. في كل الأحوال، تكون النتيجة كينازًا مفرط النشاط، يُحفز نموًا شاذًا وغير مُنظم، مُستقلًا عن الليجاند، للخلايا السرطانية .

سيتوبلازمي/غير مستقبل

يوجد في البشر 32 من بروتينات التيروزين كيناز السيتوبلازمية ( EC 2.7.10.2 ).

كان بروتين v-src المسرطن أول كيناز تيروسين غير مستقبل تم تحديده . تحتوي معظم الخلايا الحيوانية على واحد أو أكثر من أفراد عائلة Src من كينازات التيروسين. وقد وُجد أن فيروس ساركوما الدجاج ، وهو فيروس ساركوما روس المذكور أعلاه، يحمل نسخًا متحولة من جين Src الخلوي الطبيعي. [ 13 ] فقد جين v- src المتحول خاصية التثبيط الذاتي لنشاط الإنزيم، وهي خاصية مميزة لجينات SRC الخلوية (c- src ). وقد وُجد أن أفراد عائلة SRC ينظمون العديد من العمليات الخلوية. على سبيل المثال، يؤدي مستقبل مستضد الخلايا التائية إلى إشارات داخلية عن طريق تنشيط بروتيني Lck و Fyn ، وهما بروتينان متشابهان بنيويًا مع Src .

الأهمية السريرية

تُعدّ كينازات التيروسين ذات أهمية بالغة اليوم نظرًا لدورها في علاج السرطان . وقد رُبطت طفرة جينية تُسبب نشاطًا دائمًا لبعض كينازات التيروسين بالعديد من أنواع السرطان. يُعدّ إيماتينيب (الاسم التجاري: جليفيك وجليفيك) دواءً قادرًا على الارتباط بالشق التحفيزي لهذه الكينازات، مما يُثبّط نشاطها. [ 14 ]

يُعد نشاط إنزيم التيروزين كيناز عاملاً هاماً في العديد من العمليات التي تُعتبر أحياناً ضارة للغاية. فعلى سبيل المثال، يرتبط فرط نشاط هذا الإنزيم باضطراب وظائف بعض الأنظمة، مثل انقسام الخلايا. كما تشمل هذه العمليات العديد من الأمراض المرتبطة بالالتهاب الموضعي، مثل تصلب الشرايين والصدفية، أو الالتهاب الجهازي، مثل الإنتان والصدمة الإنتانية. [ 4 ] تستهدف بعض الفيروسات وظيفة التيروزين كيناز أثناء العدوى. يؤثر فيروس البوليوما على نشاط التيروزين كيناز داخل النواة الخلوية. [ 3 ] تُعد الخلايا الليفية خلايا تُشارك في التئام الجروح وتكوين بنية الخلايا في الثدييات. عند تحول هذه الخلايا بفعل فيروس البوليوما، يُلاحظ ارتفاع نشاط التيروزين في النواة الخلوية، وهو ما يرتبط أيضاً بتكاثر الخلايا. [ 3 ] ومن الفيروسات الأخرى التي تستهدف التيروزين كيناز فيروس ساركوما روس ، وهو فيروس قهقري يُسبب الساركوما في الدجاج. تُظهر الخلايا المصابة تعديلات هيكلية واضحة وتنظيمًا غير مألوف لنمو الخلايا. [ 5 ] تُسبب بروتينات التيروزين كيناز، التي يُشفّرها فيروس ساركوما روس، تحولًا خلويًا، وتُسمى بالبروتينات الورمية. [ 5 ] إضافةً إلى ذلك، قد تعمل كينازات التيروزين أحيانًا بشكل غير صحيح، مما يؤدي إلى الإصابة بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة. [ 15 ] يُعد سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة من أنواع السرطان الشائعة والمنتشرة، وهو سبب للوفاة في عدد أكبر من الأشخاص مقارنةً بمجموع وفيات سرطانات الثدي والقولون والمستقيم والبروستاتا مجتمعة. [ 15 ]

أظهرت الأبحاث أن فسفرة البروتين تحدث على بقايا التيروسين بواسطة كلٍ من مستقبلات الغشاء العابرة وكينيزات التيروسين المرتبطة بالغشاء في الخلايا الطبيعية. تلعب الفسفرة دورًا هامًا في الإشارات الخلوية التي تنظم عدد وأنواع عوامل النمو. ويتضح ذلك من خلال ملاحظة أن الخلايا المصابة بفيروس ساركوما روس تُظهر تعديلات هيكلية واضحة وغيابًا تامًا لتنظيم نمو الخلايا الطبيعي. [ 5 ] تُعد البروتينات الورمية المشفرة بواسطة فيروس ساركوما روس كينيزات تيروسين بروتينية، وهي السبب في هذا التحول الخلوي، كما أنها ضرورية لحدوثه. يزداد نشاط فسفرة التيروسين أو ينقص بالتزامن مع التغيرات في تركيب الخلية وتنظيم نموها. وبهذه الطريقة، يعتمد تحول معين تُظهره الخلايا على الدور الذي تؤديه كينيزات التيروسين. [ 5 ] تلعب كينيزات التيروسين البروتينية دورًا رئيسيًا في تنشيط الخلايا الليمفاوية . بالإضافة إلى ذلك، فإنها تعمل على التوسط في مسارات الاتصال في أنواع الخلايا مثل خلايا الكرومافين الكظرية والصفائح الدموية والخلايا العصبية.

قد يتحول إنزيم التيروزين كيناز إلى إنزيم غير منظم داخل الكائن الحي نتيجة لعوامل مختلفة، مثل الطفرات وغيرها. يُسبب هذا السلوك اضطرابًا كبيرًا، حيث تتعطل العمليات الحيوية الأساسية، وتتعطل الأنظمة التي يعتمد عليها الكائن الحي، مما يؤدي غالبًا إلى الإصابة بالسرطان. لذا، يُعدّ منع حدوث هذا النوع من الحالات أمرًا بالغ الأهمية. وقد أشارت العديد من الدراسات إلى التأثير الكبير لمثبطات إنزيمات التيروزين كيناز البروتينية، التي تعمل بشكل غير طبيعي، على الأمراض ذات الصلة. (انظر: مثبط التيروزين كيناز )

سرطان الرئة غير صغير الخلايا

تم تقييم استجابة السرطان لمثبط التيروزين كيناز في تجربة سريرية. [ 15 ] في هذه الحالة، يُعد جيفيتينيب مثبطًا للتيروزين كيناز. قد يؤدي خلل وظيفة التيروزين كيناز إلى الإصابة بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة . [ 16 ] جيفيتينيب هو مثبط للتيروزين كيناز يستهدف مستقبل عامل نمو البشرة ، مما يُحسّن نتائج علاج مرضى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة. يُعد سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة من أنواع السرطان الشائعة والمنتشرة، وهو سبب للوفاة لدى عدد أكبر من الأشخاص مقارنةً بسرطانات الثدي والقولون والمستقيم والبروستاتا مجتمعة. [ 15 ] يُشكل هذا دافعًا قويًا لإجراء أبحاث حول مثبطات التيروزين كيناز كأهداف محتملة في علاج السرطان. وقد حسّن جيفيتينيب، الذي يعمل كمثبط للتيروزين كيناز لمستقبل عامل نمو البشرة، الأعراض المرتبطة بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة، وأدى إلى تراجع الورم في الصور الشعاعية. [ 15 ] هذا مثال على فعالية هذا المُثبِّط. تُظهر عملية التثبيط كيف يستمر السرطان. تُنشِّط الطفرات في مُستقبل عامل نمو البشرة مسارات الإشارات التي تُعزِّز بقاء الخلية. تُصبح خلايا سرطان الرئة غير صغير الخلايا مُعتمدة على إشارات البقاء هذه. قد يكون تثبيط جيفيتينيب لإشارات البقاء عاملاً مُساهماً في فعاليته كدواء لعلاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا. [ 16 ]

يتحمل البشر دواء جيفيتينيب جيدًا، وقد أسفر العلاج به عن تحسن في الأعراض بنسبة 43% (بفاصل ثقة 95% يتراوح بين 33% و53%) لدى المرضى الذين تلقوا 250  ملغ من جيفيتينيب، و35% (بفاصل ثقة 95% يتراوح بين 26% و45%) لدى من تلقوا 500  ملغ. [ 15 ] في التجربة، أظهر مستقبل عامل نمو البشرة استجابة سريعة للمثبط، كما يتضح من تحسن أعراض السرطان. في كلتا المجموعتين، لوحظ تحسن بعد أسبوع واحد فقط من العلاج بمثبط التيروزين كيناز لمستقبل عامل نمو البشرة. [ 15 ] أدى استخدام جيفيتينيب مرة واحدة يوميًا إلى تحسن سريع في الأعراض وانحسار الأورام لدى مرضى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة. [ 15 ] في مجال البحوث الطبية، يُعد هذا مثالًا بالغ الأهمية لاستخدام مثبط لعلاج السرطان المرتبط بالتيروزين كيناز. كان العلاج الكيميائي والجراحة والعلاج الإشعاعي الخيارات الرئيسية المتاحة قبل الاكتشافات التي تم التوصل إليها في هذه التجربة. واعتُبرت الآثار الجانبية لعلاج جيفيتينيب الفموي مرة واحدة يوميًا ذات أهمية. فقد أُبلغ عن الإسهال لدى 57% من المرضى في  مجموعة 250 ملغ، ولدى 75% من  مجموعة 500 ملغ. [ 15 ] وعانى مريض واحد من إسهال أشد من الدرجة الثانية، حيث بلغ عدد مرات التبرز ست مرات في يوم واحد فقط. [ 15 ] كما حدثت حالة وفاة يُحتمل أن تكون ناجمة عن علاج مثبط مستقبل عامل نمو البشرة التيروزين كيناز؛ إلا أن العلاقة بينهما غير واضحة تمامًا. [ 15 ] بالإضافة إلى ذلك، لوحظت سمية جلدية لدى 62% من المرضى في  مجموعة 250 ملغ. ومع ذلك، كانت الآثار الجانبية لجيفيتينيب "خفيفة بشكل عام، ويمكن السيطرة عليها، وغير تراكمية، وقابلة للعكس". [ 15 ] وللأسف، قد يكون التوقف عن تناول المثبط هو الاستراتيجية الوحيدة للتخلص من الأعراض غير المرغوب فيها. [ 15 ] لا يزال جيفيتينيب يمثل علاجًا آمنًا وفعالًا بشكل معقول مقارنة بعلاجات السرطان الأخرى.

علاوة على ذلك، يلعب مستقبل عامل نمو البشرة دورًا حاسمًا في تكوين الأورام ، أي إنتاج ورم جديد. [ 17 ] وبحلول عام 2010، تم تطوير اثنين من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ومثبط آخر لجزيئات التيروزين كيناز الصغيرة يُسمى إرلوتينيب لعلاج السرطان. [ 17 ]

في 12 يوليو 2013، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عقار أفاتينيب، وهو "مثبط التيروزين كيناز متعدد المستقبلات وغير قابل للعكس"، كعلاج أولي للمرضى المصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المنتشر (NSCLC) والذين تحمل أورامهم طفرة في مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR).

ابيضاض الدم النخاعي المزمن

يُعدّ BCR-ABL كيناز تيروسين مُنشّطًا باستمرار، ويرتبط بابيضاض الدم النخاعي المزمن. يتكوّن هذا الجين من جين اندماجي عندما تنفصل أجزاء من الكروموسومين 9 و22 وتتبادل مواقعها. يتحد جين ABL من الكروموسوم 9 مع جين BCR من الكروموسوم 22، مُشكّلاً جين BCR-ABL الاندماجي. [ 18 ] يُعدّ نشاط كيناز التيروسين ضروريًا لتحوّل BCR-ABL، لذا فإن تثبيطه يُحسّن أعراض السرطان. من بين المُثبّطات المُتاحة حاليًا لعلاج ابيضاض الدم النخاعي المزمن: إيماتينيب ، داساتينيب ، نيلوتينيب ، بوسوتينيب ، وبوناتينيب . [ 19 ]

أورام اللحمة المعدية المعوية

من المعروف أن أورام اللحمة المعدية المعوية (GIST) تقاوم العلاج الكيميائي للسرطان، ولا تستجيب لأي نوع من العلاج (حتى عام ٢٠٠١) في الحالات المتقدمة. ومع ذلك، يُعد مثبط التيروزين كيناز STI571 (إيماتينيب) فعالاً في علاج المرضى المصابين بأورام اللحمة المعدية المعوية النقيلية. [ ٢٠ ] تتكون أورام اللحمة المعدية المعوية من مجموعة من الأورام اللحمية المتوسطة التي تتشكل من خلايا سلفية تُكوّن النسيج الضام في الجهاز الهضمي. [ ٢٠ ] توجد معظم هذه الأورام في المعدة، على الرغم من أنها قد توجد أيضًا في الأمعاء الدقيقة أو في أي مكان آخر في الجهاز الهضمي. تحتوي خلايا هذه الأورام على مستقبل عامل نمو مرتبط بنشاط التيروزين كيناز. [ ٢٠ ] يُسمى مستقبل عامل النمو هذا c-kit ، ويتم إنتاجه بواسطة جين أولي ورمي ( c-kit ). تُسبب طفرة جين c-kit نشاطًا مستمرًا لكيناز التيروسين، مما يؤدي إلى أورام اللحمة المعدية المعوية السرطانية. تشمل نتائج هذه الطفرة نشاطًا غير مُقيد لكيناز التيروسين وتكاثرًا خلويًا، وفسفرة غير مُنظمة لجين c-kit، واضطرابًا في بعض مسارات التواصل الخلوي. [ 20 ] يُمكن للعلاج بالإيماتينيب تثبيط آليات الإشارات الخلوية غير الطبيعية في أورام اللحمة المعدية المعوية، مما يُؤدي إلى استجابات ملحوظة لدى المرضى وسيطرة مستدامة على المرض. وبحلول عام 2001، لم يعد هناك شك في فعالية هذا المُثبط وأمانه للاستخدام البشري. [ 7 ] وبالمثل، وُجد أن مُثبط بروتين كيناز التيروسين STI571 يُقلل بشكل كبير من حجم الأورام؛ حيث انخفض حجمها بنسبة 65% تقريبًا خلال أربعة أشهر من التجربة، واستمر في التضاؤل. لم تظهر آفات جديدة، واختفى عدد من النقائل الكبدية تمامًا. وظل المريض الوحيد في الدراسة يتمتع بصحة جيدة بعد العلاج. [ 20 ] لا توجد وسائل علاج فعالة لأورام اللحمة المعدية المعوية المتقدمة، ولكن يمثل STI571 علاجًا فعالًا في المراحل المبكرة من السرطان المرتبط بنشاط c-kit المستمر، وذلك عن طريق تثبيط نشاط التيروزين كيناز غير المرغوب فيه. [ 20 ]

المثبطات

لتقليل نشاط الإنزيمات، ترتبط جزيئات مثبطة بها. ويمكن أن يؤدي تقليل نشاط الإنزيمات إلى تعطيل عمل مسببات الأمراض أو تصحيح خلل في النظام؛ ولذلك، يتم تطوير العديد من مثبطات الإنزيمات لاستخدامها كأدوية من قبل عامة الناس.

جيست وإيماتينيب

أورام اللحمة المعدية المعوية (GIST) هي أورام متوسطة المنشأ تصيب الجهاز الهضمي. [ 21 ] خيارات العلاج محدودة. [ 21 ] ومع ذلك ، قد يكون إيماتينيب ، كمثبط للإنزيم المختل، فعالاً. [ 21 ]

سرطان الدم النخاعي المزمن والنيلوتينيب

إذا لم يُجدِ إيماتينيب نفعًا، فيمكن لمرضى ابيضاض الدم النخاعي المزمن المتقدم استخدام نيلوتينيب ، أو داساتينيب ، أو بوسوتينيب ، أو بوناتينيب ، أو مثبط آخر للإنزيم المعطل الذي يُسبب ابيضاض الدم. [ 22 ] هذا المثبط هو مثبط انتقائي للغاية لكيناز التيروزين Bcr-Abl . [ 22 ]

آحرون

السونيتينيب هو مثبط كيناز التيروزين عن طريق الفم والذي يعمل على مستقبل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGFR) ومستقبل عامل نمو الصفائح الدموية (PDGFR) ومستقبل عامل الخلايا الجذعية ومستقبل عامل تحفيز المستعمرات-1 (Burstein et al. 2008).

يعمل كل من جيفيتينيب وإرلوتينيب على تثبيط مجال التيروزين كيناز لمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)، ويمكن استخدامهما لعلاج سرطان الرئة والبنكرياس حيث يكون هناك في كثير من الأحيان فرط في التعبير عن مستقبل التيروزين كيناز هذا الموجود على سطح الخلية.

يمكن أيضًا أن تتوسط مثبطات الكيناز. وتتوسط الإشارات نظيرة الإفراز الاستجابة لمثبطات كيناز مستقبل عامل نمو البشرة. وتعمل الإشارات نظيرة الإفراز على تنشيط مستقبل عامل نمو البشرة في الخلايا البطانية للورم لتحقيق ذلك. [ 23 ]

داساتينيب هو مثبط لكيناز التيروزين Src وهو فعال كعلاج لسرطان الدم النخاعي المزمن وكعلاج له . [ 24 ]

أمثلة

تشمل البروتينات البشرية التي تحتوي على هذا النطاق ما يلي:

آتك ؛ ايه بي ال ; ABL2 ; ألك ؛ أكسل ؛ بي إل كيه ؛ بي إم إكس ؛ بي تي كيه ؛ CSF1R ؛ سي إس كيه ؛ DDR1 ؛ DDR2 ؛ إي جي إف آر ؛ إيفا1 ؛ إيفا2 ؛ إيفا 3 ؛ إبها 4؛ إبها 5؛ إبها 6؛ إيفا7 ؛ إيفا8 ؛ إيفا10 ؛ EPHB1 ؛ EPHB2 ؛ EPHB3 ؛ EPHB4 ؛ EPHB6 ؛ ERBB2 ؛ إير بي بي 3 ؛ إير بي بي 4 ؛ فر ؛ فاس ; FGFR1 ؛ FGFR2 ؛ FGFR3 ؛ FGFR4 ؛ FGR ; FLT1 ؛ FLT3 ؛ FLT4 ؛ فرك ؛ فين ; GSG2 ؛ هك ؛ IGF1R ; إلك ؛ إنسر ؛ INSR ؛ IRAK4 ; اي تي كيه ; جاك1 ؛ جاك2 ؛ جاك3 ؛ كدر ؛ عدة ؛ KSR1 ؛ لك . LMTK2 ; LMTK3 ; إل تي كيه ؛ لين ; ماتك ؛ ميرتك ; التقى ; ملتك ؛ MST1R ; المسك . NPR1 ; NTRK1 ; NTRK2 ؛ NTRK3 ؛ بدجفرا ؛ بدجفرب ؛ بي كيه دي سي سي ؛ PLK4 ؛ بي تي كيه 2 ؛ PTK2B ; بي تي كيه 6 ؛ بي تي كيه 7 ؛ ريت ; ROR1 ; ROR2 ; روس1 ؛ ريك; إس آر سي ; إس آر إم إس ؛ STYK1 ؛ سيك ؛ المجلس التنفيذي الانتقالي ؛ تك ؛ تكس14 ؛ تاي1 ؛ تي إن كيه 1 ؛ تي إن كيه 2 ؛ TNNI3K ; تي إكس كيه ؛ TYK2 ؛ تايرو3 ؛ نعم1 ؛ ZAP70

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ هانكس إس كيه، كوين إيه إم، هنتر تي (يوليو 1988). "عائلة بروتين كيناز: السمات المحفوظة والتطور المستنتج للمجالات التحفيزية". مجلة ساينس . 241 (4861): 42-52 . Bibcode : 1988Sci...241...42H . doi : 10.1126/science.3291115 . PMID 3291115 . 
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 كوكس م، نيلسون د.ر. (2008). لينينجر: مبادئ الكيمياء الحيوية ( الطبعة الخامسة). دبليو إتش فريمان وشركاه. ISBN  978-1-4292-2416-1.
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 رادها ف، نامبيراجان س، سواروب ج (مارس 1996). " ارتباط كيناز التيروسين Lyn بالمصفوفة النووية والتغيرات المعتمدة على دورة الخلية في نشاط كيناز التيروسين المرتبط بالمصفوفة" . المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 236 (2): 352-359 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1996.00352.x . PMID 8612602 . 
  4. 1 2 3 رويتن هـ، ثيمرمان س (سبتمبر 1997). "تأثيرات التيرفوستين والجينيستين على فشل الدورة الدموية واختلال وظائف الأعضاء الناجم عن الذيفان الداخلي في الجرذ: دور محتمل لكيناز التيروزين البروتيني" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 122 (1): 59-70 . doi : 10.1038/sj.bjp.0701345 . PMC 1564904. PMID 9298529 .  
  5. 1 2 3 4 5 شالر، إم دي، بورغمان، سي إيه، كوب، بي إس، فاينز، آر آر، رينولدز، إيه بي، بارسونز، جيه تي (يونيو 1992). "pp125FAK: بروتين كيناز تيروسين ذو بنية مميزة مرتبط بالالتصاقات البؤرية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 89 (11): 5192-5196 . Bibcode : 1992PNAS...89.5192S . doi : 10.1073/pnas.89.11.5192 . PMC 49256. PMID 1594631 .  
  6. ↑ دينجيل ج، كراتشماروفا إ، بلاغويف ب (أكتوبر 2009). " إشارات مستقبلات التيروزين كيناز: نظرة من منظور البروتينات الكمية" . الأنظمة الحيوية الجزيئية . 5 (10): 1112-1121 . doi : 10.1039/b909534a . PMID 19756300. مؤرشف من الأصل في 29 أكتوبر 2021. تم الاسترجاع في 6 سبتمبر 2019 . 
  7. 1 2 3 4 5 وايلي إتش إس ، بيرك بي إم (يناير 2001). "تنظيم إشارات مستقبلات التيروزين كيناز عن طريق النقل الإندوسيتوزي" . ترافيك . 2 (1): 12-18 . doi : 10.1034/j.1600-0854.2001.020103.x . PMID 11208164. S2CID 7329602 .  
  8. ↑ رينكر إس، كي واي، ليو واي، تشابرا آر، يان إتش (يوليو 2008). "بنى نانوية ذاتية التجميع من الحمض النووي لربط متعدد التكافؤ بين الليجاند والبروتين يعتمد على المسافة" . مجلة نيتشر لتقنية النانو . 3 (7): 418-422 . Bibcode : 2008NatNa...3..418R . doi : 10.1038/nnano.2008.164 . PMC 2556356. PMID 18654566 .  
  9. 1 2 3 سيلفينوينين أو، ساهارينين بي، باوكو كيه، تاكالوما كيه، كوفانين بي (يوليو 1997). “نقل إشارة مستقبل السيتوكين من خلال كيناز جاك تيروزين وعوامل النسخ الإحصائية”. APMIS . 105 (7): 497– 509. دوى : 10.1111/j.1699-0463.1997.tb05047.x . بميد 9269296 . S2CID 21902484 .  
  10. ↑ مودي، ف.، ودنبراك ، ر. ل. (أبريل 2019). "تحديد تسمية جديدة لهياكل الكينازات النشطة وغير النشطة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 116 (14): 6818-6827 . Bibcode : 2019PNAS..116.6818M . doi : 10.1073/pnas.1814279116 . PMC 6452665. PMID 30867294 .  
  11. ↑ بهيس إس بي، نالاود إيه دي، وادهاوا إتش (ديسمبر 2004). "دور مثبطات بروتين التيروزين كيناز في علاج السرطان" . المجلة الهندية للكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 41 (6): 273-280 . PMID 22900354. مؤرشف من الأصل في 12 فبراير 2017. تم الاسترجاع في 11 فبراير 2017 . 
  12. ↑ غونبي، آر إتش، سالا، إي، تارتاري، سي جيه، بوتيني، إم، غامباكورتي-باسيريني، سي، مولوني، إل (نوفمبر 2007). "كينازات التيروزين الاندماجية المسرطنة كأهداف جزيئية للعلاج المضاد للسرطان". عوامل مضادة للسرطان في الكيمياء الطبية . 7 (6): 594-611 . doi : 10.2174/187152007784111340 . PMID 18045055 . 
  13. ↑ تونتونوز، ماثيو (27 ديسمبر 2017). "كيف ساعدت دجاجة في حل لغز السرطان" . مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان. مؤرشف من الأصل في 27 أكتوبر 2022. تم الاطلاع عليه في 27 أكتوبر 2022 .
  14. ↑ واينبرغ، ر. أ. (2007). بيولوجيا السرطان . نيويورك: جارلاند ساينس، مجموعة تايلور وفرانسيس، ذ.م.م. الصفحات 757-759 . ISBN  978-0-8153-4076-8.
  15. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 كريس إم جي، ناتالي آر بي، هيربست آر إس، لينش تي جيه، براغر دي، بيلاني سي بي، وآخرون . (أكتوبر 2003). "فعالية جيفيتينيب، وهو مثبط لكيناز التيروزين لمستقبل عامل نمو البشرة، في المرضى الذين يعانون من أعراض سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة: تجربة عشوائية" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 290 (16): 2149-2158 . doi : 10.1001/jama.290.16.2149 . PMID 14570950 .  
  16. 1 2 سورديللا ر، بيل د.و، هابر د.أ، سيتلمان ج (أغسطس 2004). "طفرات EGFR الحساسة للجيفيتينيب في سرطان الرئة تُفعّل مسارات مضادة للاستماتة". مجلة ساينس . 305 (5687): 1163-1167 . Bibcode : 2004Sci...305.1163S . doi : 10.1126/science.1101637 . PMID 15284455. S2CID 34389318 .  
  17. 1 2 أوكاموتو، إي (يناير 2010). "مستقبل عامل نمو البشرة وعلاقته بتطور الأورام: العلاج المضاد للسرطان الموجه لمستقبل عامل نمو البشرة" . مجلة FEBS . 277 (2): 309-315 . doi : 10.1111/j.1742-4658.2009.07449.x . PMID 19922468 . 
  18. ↑ دروكر بي جيه، تالباز إم، ريستا دي جيه، بينغ بي، بوخدونغر إي، فورد جيه إم، وآخرون . (أبريل 2001). "فعالية وسلامة مثبط نوعي لكيناز التيروزين BCR-ABL في ابيضاض الدم النخاعي المزمن" ( ملف PDF) . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 344 (14): 1031-1037 . doi : 10.1056/NEJM200104053441401 . PMID 11287972. S2CID 8399298. مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ 19 فبراير 2019.   
  19. ↑ غارسيا-غوتيريز، فالنتين؛ بريشيا، ماسيمو؛ جبور، إلياس؛ ماورو، مايكل؛ كورتيس، خورخي إي. (11 يوليو 2022). " منظور سريري حول علاج ابيضاض الدم النخاعي المزمن في المرحلة المزمنة" . مجلة أمراض الدم والأورام . 15 (1): 90. doi : 10.1186/s13045-022-01309-0 . PMC 9272596. PMID 35818053 .  
  20. 1 2 3 4 5 6 جوينسو إتش، روبرتس بي جيه، سارلومو-ريكالا إم، أندرسون إل سي، تيرفاهارتيالا بي، توفيسون دي، وآخرون . (أبريل 2001). "تأثير مثبط التيروزين كيناز STI571 على مريض مصاب بورم سدوي معدي معوي نقيلي" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 344 (14): 1052-1056 . doi : 10.1056/NEJM200104053441404 . PMID 11287975 .  
  21. 1 2 3 بلانك سي دي، ديميتري جي دي، فون ميهرن إم، هاينريش إم سي، آيزنبرغ بي، فليتشر جيه إيه، وآخرون . (فبراير 2008). "نتائج طويلة الأمد من تجربة عشوائية من المرحلة الثانية لمقارنة جرعة قياسية مقابل جرعة أعلى من إيماتينيب ميسيلات لمرضى أورام اللحمة المعدية المعوية غير القابلة للاستئصال أو المنتشرة التي تُظهر تعبيرًا عن KIT". مجلة علم الأورام السريري . 26 (4): 620-625 . CiteSeerX 10.1.1.690.6356 . doi : 10.1200/JCO.2007.13.4403 . PMID 18235121 .   
  22. ١ ٢ لو كوتر ب، أوتمان أو جي، جايلز إف، كيم دي دبليو، كورتيس جيه، جاترمان إن، وآخرون . (فبراير ٢٠٠٨). "نيلوتينيب (المعروف سابقًا باسم AMN107)، وهو مثبط انتقائي للغاية لكيناز التيروزين BCR-ABL، فعال في المرضى المصابين بابيضاض الدم النخاعي المزمن في المرحلة المتسارعة المقاوم للإيماتينيب أو غير المتحمل له" . مجلة الدم . ١١١ (٤): ١٨٣٤-١٨٣٩ . doi : 10.1182/blood-2007-04-083196 . hdl : 11567/225870 . PMID 18048643 .  
  23. ↑ كواي تي، ناكامورا تي، ساساكي تي، كيم إس جيه، فان دي، فيلاريس جي جيه، وآخرون . (مايو 2008). " مستقبل عامل نمو البشرة المفسفر على الخلايا البطانية المرتبطة بالورم هو هدف رئيسي للعلاج بمثبطات التيروزين كيناز" . نيوبلاسيا . 10 (5): 489-500 . doi : 10.1593/neo.08200 . PMC 2373870. PMID 18472966 .   
  24. ↑ ريفيرا-توريس ج، سان خوسيه إي (2019). " مثبطات كيناز التيروزين Src: منظورات جديدة حول إمكاناتها المناعية والمضادة للفيروسات والعلاجية للشيخوخة" . فرونتيرز إن فارماكولوجي . 10 1011. doi : 10.3389/fphar.2019.01011 . PMC 6759511. PMID 31619990 .