مثبط ثنائي ببتيديل ببتيداز-4

مثبطات إنزيم ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 ( مثبطات DPP-4 أو جليبتينات ) هي فئة من أدوية خفض سكر الدم الفموية التي تعمل على تثبيط إنزيم ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 (DPP-4). ويمكن استخدامها لعلاج داء السكري من النوع الثاني .

تمت الموافقة على أول دواء من هذه الفئة - سيتاغليبتين - للتسويق من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في عام 2006. ^{[ 1 ]}

يزيد الجلوكاجون من مستويات الجلوكوز في الدم ، بينما تعمل مثبطات DPP-4 على خفض مستويات كل من الجلوكاجون والجلوكوز في الدم. وتتمثل آلية عمل هذه المثبطات في زيادة مستويات الإنكريتين ( GLP-1 و GIP )، ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} مما يثبط إفراز الجلوكاجون ، وبالتالي يزيد من إفراز الأنسولين ، ويقلل من إفراغ المعدة، ويخفض مستويات الجلوكوز في الدم .

خلصت دراسة تحليلية شاملة أجريت عام 2018 إلى عدم وجود تأثير إيجابي لمثبطات DPP-4 على الوفيات لجميع الأسباب، أو الوفيات القلبية الوعائية، أو احتشاء عضلة القلب، أو السكتة الدماغية لدى مرضى السكري من النوع الثاني. ^{[ 5 ]}

الأدوية التي تنتمي إلى هذه الفئة هي:

• سيتاغليبتين ^{[ 6 ]} (تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2006، ويتم تسويقه من قبل شركة ميرك وشركاه تحت اسم جانوفيا )
• فيلداجليبتين ^{[ 7 ]} (تمت الموافقة عليه في الاتحاد الأوروبي عام 2007، وتم تسويقه في الاتحاد الأوروبي بواسطة شركة نوفارتس تحت اسم جالفوس)
• ساكساجليبتين (تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2009، ويتم تسويقه تحت اسم أونجليزا )
• ليناجليبتين (تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء في عام 2011، ويتم تسويقه باسم تراجينتا من قبل شركة إيلي ليلي وشركة بوهرينجر إنجلهايم ) ^{[ 8 ]}
• جيميجليبتين (تمت الموافقة عليه في كوريا في عام 2012، وتسويقه شركة إل جي لايف ساينسز باسم زيميجلو، من بين أسماء أخرى) ^{[ 9 ]}
• أناغليبتين (تمت الموافقة عليه في اليابان باسم سويني في عام 2012؛ يتم تسويقه بواسطة شركة سانوا كاغاكو كينكيوشو المحدودة وشركة كوا المحدودة ) ^{[ 10 ]}
• تينيليجليبتين (تمت الموافقة عليه في اليابان باسم تينيليا في عام 2012) ^{[ 11 ]}
• ألوجليبتين (تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2013 باسم نيسينا/فيبيديا، ويتم تسويقه من قبل شركة تاكيدا للأدوية )
• تريلاجليبتين (تمت الموافقة على استخدامه في اليابان باسم زافاتيك/ويديكا في عام 2015)
• أوماريجليبتين (MK-3102؛ تمت الموافقة عليه باسم ماريزيف في اليابان في عام 2015، ^{[ 12 ]} بعد أن طورته شركة ميرك وشركاه. في نوفمبر 2015، أظهر شيو وزملاؤه ^{[ 13 ]} أنه يمكن استخدام أوماريجليبتين مرة واحدة أسبوعيًا وكان بشكل عام جيد التحمل طوال الدراسات الأساسية والتوسعية).
• إيفوجليبتين (معتمد باسم سوجانون/إيفودين للاستخدام في كوريا الجنوبية) ^{[ 14 ]}
• غوسوغليبتين (معتمد باسم ساتيركس للاستخدام في روسيا) ^{[ 15 ]}
• دوتوغليبتين (PHX-1149؛ قاعدة حرة قيد التطوير من قبل شركة فينوميكس . في تجربة المرحلة الثالثة اعتبارًا من أبريل 2010) ^{[ 16 ]}
• نيوغليبتين ^{[ 17 ]}
• ريتاجلبتين (SP-2086؛ تمت الموافقة عليه في الصين)
• ديناجليبتين
• كوفروغليبتين (HSK-7653؛ المركب 2)
• فوتاغليبتين
• بروسوغليبتين
• سيتاغليبتين ( CGT 8012 )

البربرين ، وهو قلويد موجود في نباتات جنس البرباريس (البرباريس)، يثبط إنزيم DPP-4، وهو ما قد يفسر جزئياً على الأقل نشاط المادة الكيميائية المضاد لارتفاع السكر في الدم. ^{[ 18 ]}

في الأفراد الذين يتناولون بالفعل السلفونيل يوريا ، فإن استخدام أدوية من فئة DPP-4 بالتزامن معها يزيد من خطر انخفاض نسبة السكر في الدم لديهم مقارنة بمن يتناولون السلفونيل يوريا وحدها. ^{[ 19 ]}

تشمل الآثار الجانبية التهاب البلعوم الأنفي ، والصداع ، والغثيان ، وفشل القلب ، وفرط الحساسية، وردود الفعل الجلدية.

في أواخر أغسطس/آب 2015، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تحذيراً من أن أدوية مثل سيتاغليبتين ، وساكساغليبتين ، وليناغليبتين ، وألوغليبتين ، وغيرها من مثبطات DPP-4، قد تسبب آلاماً في المفاصل قد تكون شديدة ومعيقة. ^{[ 20 ]} ومع ذلك، لم تكن الدراسات التي قيّمت خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي بين مستخدمي مثبطات DPP-4 حاسمة. ^{[ 21 ]} ووجدت مراجعة أجريت عام 2014 أن استخدام ساكساغليبتين وألوغليبتين يزيد من خطر إصابة الأفراد بفشل القلب ، مما دفع إدارة الغذاء والدواء إلى إضافة تحذيرات إلى ملصقات هذه الأدوية في عام 2016. ^{[ 22 ]} وأشارت دراسة تحليلية تلوية أجريت عام 2018 إلى أن استخدام مثبطات DPP-4 يرتبط بزيادة خطر الإصابة بالتهاب البنكرياس الحاد بنسبة 58% مقارنةً بالدواء الوهمي أو عدم تلقي أي علاج. ^{[ 23 ]} بالإضافة إلى ذلك، أشارت دراسة رصدية أجريت عام 2018 إلى ارتفاع خطر الإصابة بمرض التهاب الأمعاء ، وتحديدًا التهاب القولون التقرحي ، والذي بلغ ذروته بعد ثلاث إلى أربع سنوات من الاستخدام، ثم انخفض بعد أكثر من أربع سنوات. ^{[ 24 ]} وأخيرًا، خلصت مراجعة منهجية أجرتها مؤسسة كوكرين عام 2020 إلى عدم كفاية الأدلة التي تشير إلى أن العلاج الأحادي بالميتفورمين يقلل من الوفيات لجميع الأسباب، أو الأحداث الضائرة الخطيرة، أو الوفيات القلبية الوعائية، أو احتشاء عضلة القلب غير المميت، أو السكتة الدماغية غير المميتة، أو الفشل الكلوي في مراحله النهائية، مقارنةً بمثبطات DPP-4 لعلاج داء السكري من النوع الثاني. ^{[ 25 ]}

حصلت بعض الأدوية المثبطة لـ DPP-4 على موافقة من إدارة الغذاء والدواء لاستخدامها مع الميتفورمين بشكل متزامن مع تأثير إضافي لزيادة مستوى الببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 (GLP-1) الذي يقلل أيضًا من إنتاج الجلوكوز الكبدي .

• تطوير مثبطات ثنائي ببتيديل ببتيداز-4