حمض ديوكسيكوليك

حمض الديوكسيكوليك هو حمض صفراوي . وهو أحد الأحماض الصفراوية الثانوية، وهي نواتج أيضية لبكتيريا الأمعاء . أما الحمضان الصفراويان الرئيسيان اللذان يفرزهما الكبد فهما حمض الكوليك وحمض الكينوديوكسيكوليك . تقوم البكتيريا باستقلاب حمض الكينوديوكسيكوليك إلى حمض الليثوكوليك ، وهو حمض صفراوي ثانوي ، كما تقوم باستقلاب حمض الكوليك إلى حمض الديوكسيكوليك. وهناك أحماض صفراوية ثانوية أخرى، مثل حمض الأورسوديوكسيكوليك . يذوب حمض الديوكسيكوليك في الكحول وحمض الخليك . ويكون في حالته النقية على شكل مسحوق بلوري أبيض إلى أبيض مصفر.

يتوفر حمض ديوكسيكوليك كدواء عام في الولايات المتحدة اعتبارًا من أبريل 2021، ويباع تحت الاسم التجاري كيبيلا من بين أسماء أخرى. ^{[ 8 ]}

يُستخدم حمض ديوكسيكوليك منذ اكتشافه في مجالات طبية بشرية متنوعة. في جسم الإنسان، يُستخدم حمض ديوكسيكوليك في استحلاب الدهون لامتصاصها في الأمعاء . وقد رُخِّص استخدامه كمستحلب في صناعة الأغذية في بعض الدول (بما فيها سويسرا)، [ ^{9 ] إلا} أن استخدامه لم يعد شائعًا. أما خارج الجسم، فيُستخدم في التجارب على مُدرّات إفراز الصفراء ، كما يُستخدم أيضًا للوقاية من حصى المرارة وإذابتها .

يُستخدم حمض الديوكسيكوليك في الأبحاث كمنظف معتدل لعزل البروتينات المرتبطة بالغشاء. ويبلغ تركيز المذيلات الحرج لحمض الديوكسيكوليك حوالي 2.4-4 ملي مولار. ^{[ 10 ]}

يُستخدم ديوكسيكولات الصوديوم، وهو ملح الصوديوم لحمض ديوكسيكوليك، غالبًا كمنظف بيولوجي لتحليل الخلايا وإذابة مكوناتها الخلوية والغشائية. ^{[ 11 ]} كما يُستخدم ديوكسيكولات الصوديوم الممزوج بالفوسفاتيديل كولين في حقن الميزوثيرابي لإحداث تحلل الدهون ، وقد استُخدم كبديل للاستئصال الجراحي في علاج الأورام الشحمية . ^{[ 12 ]}

تُجرى دراسات مكثفة على مشتقات الديوكسيكولات والأحماض الصفراوية بشكل عام، باعتبارها هياكل قابلة للتضمين في تقنية النانو. ^{[ 13 ]} كما وجدت تطبيقات لها في الطباعة الحجرية الدقيقة كمكونات مقاومة للضوء. ^{[ 14 ]}

في الولايات المتحدة، تمت الموافقة على حمض ديوكسيكوليك، تحت الاسم التجاري كيبيلا، من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لتقليل الدهون المتوسطة إلى الشديدة تحت الذقن . ^{[ 6 ] [ 15 ]} عند حقنه في دهون الذقن ، يساعد حمض ديوكسيكوليك على تدمير الخلايا الدهنية (الخلايا الشحمية)، والتي يتم استقلابها في الجسم على مدار عدة أشهر. ^{[ 15 ]} يتم إنتاج كيبيلا بواسطة شركة كيثيرا للصناعات الدوائية الحيوية . ^{[ 16 ] [ 17 ]}

إن وظيفتها كمنظف وعامل عازل لبروتينات الغشاء تجعلها مناسبة أيضاً لإنتاج لقاحات بروتين الغشاء الخارجي (OMP) مثل لقاح MenB، وهو لقاح نرويجي طُوِّر في أوائل التسعينيات. ^{[ 18 ]} وقد أُنتج لقاح MeNZB باستخدام الطريقة نفسها. ^{[ 19 ]}

يرتبط حمض ديوكسيكوليك بإنزيم الغشاء NAPE-PLD وينشطه ، والذي يحفز إطلاق الكانابينويد الداخلي أنانداميد وغيره من N-أسيل إيثانولامينات . تلعب جزيئات الإشارة النشطة بيولوجيًا هذه أدوارًا مهمة في العديد من المسارات الفيزيولوجية، بما في ذلك الاستجابة للضغط والألم ، والشهية ، والعمر . ^{[ 20 ]}

تشير بعض المنشورات إلى تأثير حمض ديوكسيكوليك كمحفز مناعي ^{[ 21 ] [ 22 ]} للجهاز المناعي الفطري ، حيث ينشط خلاياه الرئيسية، وهي البلاعم . ووفقًا لهذه المنشورات، فإن وجود كمية كافية من حمض ديوكسيكوليك في جسم الإنسان يرتبط باستجابة مناعية جيدة للجهاز المناعي غير النوعي. وتؤكد الدراسات السريرية التي أُجريت في سبعينيات وثمانينيات القرن الماضي التوقع بأن حمض ديوكسيكوليك يساهم في عمليات الشفاء الطبيعية للالتهابات الموضعية [ ^{23 ] [ 24 ] ،} وأنواع مختلفة من الهربس ^{[ 25 ] [ 26 ]} ، وربما السرطان ^{[ 27 ] [ 28 ]} .

يُسبب ديوكسيكولات وأحماض الصفراء الثانوية الأخرى تلفًا في الحمض النووي . ^{[ 29 ]} تزيد أحماض الصفراء الثانوية من إنتاج أنواع الأكسجين والنيتروجين التفاعلية داخل الخلايا ، مما يؤدي إلى زيادة الإجهاد التأكسدي وتلف الحمض النووي. ^{[ 30 ] [ 31 ]} كما هو موضح في الشكل أدناه، أدى إضافة ديوكسيكولات إلى غذاء الفئران إلى زيادة مستوى 8-أوكسو-دي جي ، وهو أحد أنواع تلف الحمض النووي التأكسدي، في ظهارة القولون لدى الفئران. عندما يكون مستوى تلف الحمض النووي الناتج عن ديوكسيكولات مرتفعًا، قد لا تتمكن إنزيمات إصلاح الحمض النووي، التي عادةً ما تُصلح هذا التلف، من مواكبة ذلك.

كثيراً ما يُقترح تلف الحمض النووي كسبب رئيسي للسرطان. ^{[ 32 ] [ 33 ]} يمكن أن يؤدي تلف الحمض النووي إلى الإصابة بالسرطان عن طريق إحداث طفرات.

عند إضافة ديوكسيكولات إلى طعام الفئران بحيث احتوى برازها على ديوكسيكولات بمستوى مماثل تقريبًا لمستوى ديوكسيكولات الموجود في براز الإنسان الذي يتبع نظامًا غذائيًا غنيًا بالدهون، أصيب ما بين 45% و56% من الفئران بسرطان القولون خلال الأشهر العشرة التالية، بينما لم يُصب أي من الفئران التي اتبعت نظامًا غذائيًا خاليًا من ديوكسيكولات بالسرطان. ^{[ 34 ] [ 35 ]} وبالتالي، قد يُسبب تعرض القولون لديوكسيكولات الإصابة بالسرطان لدى الفئران. مع ذلك، أفادت الدراسة نفسها أنه عند إضافة حمض الكلوروجينيك إلى النظام الغذائي إلى جانب ديوكسيكولات، أصيب 18% فقط من الفئران بسرطان القولون. يُعد حمض الكلوروجينيك أحد مكونات الأطعمة والمشروبات الشائعة؛ إذ يحتوي القهوة على ما معدله 53.8  ملغ من حمض الكلوروجينيك لكل 100 مل . ^{[ 36 ]} لذلك، لاستهلاك مستوى حمض الكلوروجينيك المستخدم في الدراسة، سيحتاج الإنسان الذي يتبع نظامًا غذائيًا "قياسيًا" يحتوي على 2000 سعر حراري يوميًا (416  جم/يوم؛ 250  جم كربوهيدرات، 100  جم بروتين، 66 جم دهون) إلى استهلاك ما يقرب من 55 مل من القهوة كل يوم، أو أقل بقليل من 2 أونصة سائلة .  

لدى البشر، ترتبط المستويات المرتفعة من ديوكسيكولات القولون بارتفاع معدلات الإصابة بسرطان القولون. فعلى سبيل المثال، يزيد تركيز ديوكسيكولات البراز لدى الأمريكيين من أصل أفريقي (الذين يتبعون نظامًا غذائيًا غنيًا نسبيًا بالدهون) بأكثر من خمسة أضعاف عن تركيزه لدى السكان الأصليين في جنوب أفريقيا (الذين يتبعون نظامًا غذائيًا منخفض الدهون). ^{[ 37 ]} ويُسجّل لدى الذكور الأمريكيين من أصل أفريقي معدل إصابة مرتفع بسرطان القولون يبلغ 72 لكل 100,000، ^{[ 38 ]} بينما يُسجّل لدى السكان الأصليين في جنوب أفريقيا معدل إصابة منخفض بسرطان القولون يقل عن 1 لكل 100,000، ^{[ 39 ]} أي بفارق يزيد عن 72 ضعفًا في معدلات الإصابة.

وجدت دراسة بشرية مستقبلية تبحث في العلاقة بين نواتج الأيض الميكروبية والسرطان وجود ارتباط قوي بين حمض ديوكسيكوليك في الدورة الدموية وخطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم لدى النساء. ^{[ 40 ]}

تؤثر عدة عوامل، منها النظام الغذائي والسمنة والتمارين الرياضية، على مستوى ديوكسيكولات في القولون البشري. فعندما تم تحويل البشر من نظامهم الغذائي المعتاد إلى نظام غذائي يعتمد على اللحوم والبيض والجبن لمدة خمسة أيام، زاد مستوى ديوكسيكولات في برازهم بمقدار يتراوح بين ضعفين إلى عشرة أضعاف. ^{[ 41 ]} أما الفئران التي تغذت على نظام غذائي يحتوي على 30% من شحم البقر (عالي الدهون)، فقد احتوى برازها على ما يقارب ضعف كمية ديوكسيكولات الموجودة في براز الفئران التي تغذت على 5% من شحم البقر (منخفض الدهون). ^{[ 42 ]} وفي الدراسة نفسها، أدى إضافة الكركمين أو حمض الكافيين إلى النظام الغذائي عالي الدهون (30% شحم البقر) للفئران إلى خفض مستوى ديوكسيكولات في برازها إلى مستويات مماثلة لتلك الموجودة في الفئران التي تتغذى على نظام غذائي منخفض الدهون. الكركمين هو أحد مكونات الكركم، وحمض الكافيين هو مكون موجود بكثرة في بعض الفواكه والتوابل. ^{[ 43 ]} حمض الكافيين هو أيضاً ناتج هضمي لحمض الكلوروجينيك، الموجود بكثرة في القهوة وبعض الفواكه والخضراوات. ^{[ 44 ]}

بالإضافة إلى الدهون، قد يؤثر نوع البروتين أو كميته في النظام الغذائي على مستويات الأحماض الصفراوية. فقد أدى التحول من نظام غذائي يعتمد على بروتين الكازين إلى نظام غذائي يعتمد على بروتين السلمون المتحلل إلى زيادة مستويات الأحماض الصفراوية في بلازما دم الفئران بمقدار ستة أضعاف. ^{[ 45 ]} أما في البشر، فقد أدى إضافة نسبة عالية من البروتين إلى نظام غذائي غني بالدهون إلى رفع مستوى ديوكسيكولات في البلازما بنسبة تقارب 50%. ^{[ 46 ]}

ارتبطت السمنة بالسرطان، ^{[ 47 ]} ويعود هذا الارتباط جزئيًا إلى مادة ديوكسيكولات. ^{[ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]} لدى الأشخاص المصابين بالسمنة، تزداد النسبة النسبية للبكتيريا موجبة الجرام ( Firmicutes ) في الميكروبات المعوية، مما يؤدي إلى زيادة تحويل حمض الكوليك، وهو حمض صفراوي أولي غير سام جينيًا، إلى ديوكسيكولات مسرطنة. ^{[ 48 ]}

يُقلل التمرين من مستوى حمض الديوكسيكوليك في القولون. وقد لوحظ انخفاض بنسبة 17% في تركيز الأحماض الصفراوية في براز الأشخاص الذين يقع مستوى نشاطهم البدني ضمن الثلث الأعلى مقارنةً بمن يقع مستوى نشاطهم البدني ضمن الثلث الأدنى. ^{[ 51 ]} كما لوحظ انخفاض نسبة الأحماض الصفراوية الثانوية إلى الأحماض الصفراوية الأولية في براز الفئران التي وُضعت على عجلة تمارين رياضية مقارنةً بالفئران الخاملة. ^{[ 52 ]} وهناك ارتباط إيجابي بين التمرين والنشاط البدني والوقاية من السرطان، وزيادة تحمل العلاجات الموجهة للسرطان (الإشعاع والعلاج الكيميائي)، وتقليل احتمالية عودة المرض، وتحسين فرص البقاء على قيد الحياة. ^{[ 53 ]}