العلاقة بين الجرعة والاستجابة

تصف علاقة الجرعة بالاستجابة ، أو علاقة التعرض بالاستجابة، مقدار استجابة اختبار بيوكيميائي أو خلوي ، أو استجابة كائن حي ، كدالة للتعرض (أو الجرعات ) لمحفز أو عامل إجهاد (عادةً مادة كيميائية ) بعد فترة تعرض محددة. ^[¹^] يمكن وصف علاقات الجرعة بالاستجابة من خلال منحنيات الجرعة بالاستجابة، أو منحنيات التركيز بالاستجابة . سيتم شرح ذلك بمزيد من التفصيل في الأقسام التالية. تُعرَّف دالة استجابة المحفز ، أو منحنى استجابة المحفز، بشكل أوسع على أنها الاستجابة لأي نوع من المحفزات، وليس فقط المواد الكيميائية.

الدافع لدراسة علاقات الجرعة والاستجابة

يُعدّ دراسة استجابة الجرعة، وتطوير نماذج استجابة الجرعة، أمرًا أساسيًا لتحديد المستويات والجرعات "الآمنة" و"الخطيرة" (والمفيدة عند الاقتضاء) للأدوية والملوثات والأغذية وغيرها من المواد التي يتعرض لها الإنسان أو الكائنات الحية الأخرى. غالبًا ما تُشكّل هذه الاستنتاجات أساسًا للسياسات العامة. وقد وضعت وكالة حماية البيئة الأمريكية إرشادات وتقارير شاملة حول نمذجة استجابة الجرعة وتقييمها، بالإضافة إلى برامج حاسوبية. ^{[ 2 ]} كما تُقدّم إدارة الغذاء والدواء الأمريكية إرشادات لتوضيح علاقات استجابة الجرعة ^{[ 3 ]} أثناء تطوير الأدوية . يُمكن استخدام علاقات استجابة الجرعة على الأفراد أو على المجموعات السكانية. وتُجسّد المقولة الشائعة " الجرعة هي التي تُحدّد السم " كيف يُمكن أن لا تُحدث كمية صغيرة من السم أي تأثير يُذكر، بينما قد تكون الكمية الكبيرة قاتلة. على مستوى المجموعات السكانية، تُوضّح علاقات استجابة الجرعة كيفية تأثر مجموعات من الأشخاص أو الكائنات الحية بمستويات مختلفة من التعرّض. وتُستخدم علاقات استجابة الجرعة، التي تُنمذج بواسطة منحنيات استجابة الجرعة، على نطاق واسع في علم الأدوية وتطويرها. وعلى وجه الخصوص، فإن شكل منحنى استجابة الجرعة للدواء (الذي يتم تحديده كمياً بواسطة معلمات EC50 و nH و ymax) يعكس النشاط البيولوجي وقوة الدواء.

أمثلة على المحفزات والاستجابات

تُعرض في الجداول أدناه بعض الأمثلة على مقاييس العلاقة بين الجرعة والاستجابة. يرتبط كل منبه حسي بمستقبل حسي معين ، مثل مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية للنيكوتين، أو المستقبلات الميكانيكية للضغط الميكانيكي. مع ذلك، قد تؤثر المنبهات (مثل درجات الحرارة أو الإشعاع) على عمليات فيزيولوجية تتجاوز الإحساس (بل قد تُسبب استجابة قابلة للقياس كالموت). يمكن تسجيل الاستجابات كبيانات متصلة (مثل قوة انقباض العضلات) أو بيانات منفصلة (مثل عدد الوفيات).

مثال على المحفز		هدف
جرعة الدواء / السم	المحفز (مثل النيكوتين ، إيزوبرينالين )	المستقبلات الكيميائية الحيوية ، والإنزيمات ، والنواقل
	مضاد (مثل الكيتامين ، بروبرانولول )
	مُعدِّل ألوستيري (مثل البنزوديازيبين )
درجة حرارة		مستقبلات درجة الحرارة
مستويات الصوت		الخلايا الشعرية ^{[ 4 ]}
شدة الإضاءة/الضوء		المستقبلات الضوئية ^{[ 5 ]}
الضغط الميكانيكي		المستقبلات الميكانيكية
جرعة العامل الممرض (مثل LPS )		غير متوفر
شدة الإشعاع		غير متوفر


مستوى النظام	مثال على الاستجابة
السكان ( علم الأوبئة )	الموت، ^{[ 6 ]} فقدان الوعي
الكائن الحي / الحيوان بأكمله ( علم وظائف الأعضاء )	شدة الإصابة، ^{[ 6 ]} ضغط الدم، ^{[ 6 ]} معدل ضربات القلب، مدى الحركة، الانتباه، بيانات تخطيط الدماغ الكهربائي
العضو / النسيج	إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات، والتكاثر، وانقباض العضلات، وإنتاج الصفراء، وموت الخلايا
الخلية ( علم الأحياء الخلوي ، الكيمياء الحيوية )	إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات، إشارات الكالسيوم، الشكل، الانقسام الخلوي

تحليل وإنشاء منحنيات الاستجابة للجرعة

إنشاء منحنيات الاستجابة للجرعة

منحنى الاستجابة للجرعة هو رسم بياني إحداثي يربط مقدار الجرعة (المحفز) باستجابة النظام البيولوجي. يمكن دراسة عدد من التأثيرات (أو نقاط النهاية ). تُرسَم الجرعة المُطبَّقة عادةً على المحور السيني، بينما تُرسَم الاستجابة على المحور الصادي. في بعض الحالات، يُرسَم لوغاريتم الجرعة على المحور السيني. يكون المنحنى عادةً على شكل حرف S ، مع وجود الجزء الأكثر انحدارًا في المنتصف. تُفضَّل النماذج البيولوجية التي تستخدم الجرعة على استخدام لوغاريتم الجرعة، لأن الأخير قد يُوحي بصريًا بوجود جرعة عتبة بينما لا توجد في الواقع.

يمكن إجراء التحليل الإحصائي لمنحنيات الاستجابة للجرعة باستخدام أساليب الانحدار، مثل نموذج بروبيت أو نموذج لوجيت ، أو أساليب أخرى مثل طريقة سبيرمان-كاربر. ^{[ 7 ]} عادةً ما تُفضَّل النماذج التجريبية القائمة على الانحدار غير الخطي على استخدام أي تحويل للبيانات يُخطِّط علاقة الاستجابة للجرعة. ^{[ 8 ]} كما طُبِّقت نماذج الشبكات العصبية البسيطة (التعلم الآلي) على تحليل الاستجابة للجرعة، بما في ذلك نموذج قائم على عصبون اصطناعي واحد قابل للتفسير . ^{[ 9 ]}

تشمل التصاميم التجريبية النموذجية لقياس علاقات الجرعة والاستجابة تحضيرات أحواض الأعضاء ، واختبارات ربط الليجاند ، والاختبارات الوظيفية ، والتجارب السريرية للأدوية .

فيما يتعلق تحديداً بالاستجابة لجرعات الإشعاع، نشرت جمعية الفيزياء الصحية (في الولايات المتحدة) سلسلة وثائقية حول أصول نموذج الخطية بدون عتبة (LNT)، على الرغم من أن الجمعية لم تتبن سياسة بشأن نموذج LNT.

معادلة هيل

بسبب الارتباط التعاوني ، تكون منحنيات الاستجابة للجرعة اللوغاريتمية عادةً على شكل منحنى سيني ورتيبة، ويمكن مطابقتها مع معادلة هيل الكلاسيكية . معادلة هيل هي دالة لوجستية بالنسبة للوغاريتم الجرعة، وهي مشابهة لنموذج لوجيت . كما تم اقتراح نموذج معمّم للحالات متعددة المراحل. ^{[ 10 ]}

معادلة هيل هي الصيغة التالية، حيث $E$ حجم الاستجابة، ${\ce {[A]}}$ تركيز الدواء (أو ما يعادله، شدة التحفيز) و $\mathrm {EC} _{50}$ هو تركيز الدواء الذي ينتج عنه استجابة قصوى بنسبة 50% و $n$ هو معامل هيل .

$

^{[ 11 ]}

تعكس معلمات منحنى استجابة الجرعة مقاييس الفعالية (مثل EC50، IC50، ED50، إلخ) ومقاييس الكفاءة (مثل استجابة الأنسجة أو الخلايا أو السكان).

يُعد منحنى EC ₅₀ ، وهو نصف التركيز الفعال الأقصى ، منحنى استجابة الجرعة المستخدم بشكل شائع ، حيث يتم تعريف نقطة EC ₅₀ على أنها نقطة الانعطاف في المنحنى.

عادةً ما يتم مطابقة منحنيات استجابة الجرعة مع معادلة هيل .

تُعرف أول نقطة على الرسم البياني حيث تُسجّل استجابة أعلى من الصفر (أو أعلى من استجابة المجموعة الضابطة) عادةً باسم جرعة العتبة. بالنسبة لمعظم الأدوية المفيدة أو الترفيهية، تظهر التأثيرات المرغوبة عند جرعات أعلى بقليل من جرعة العتبة. عند الجرعات الأعلى، تظهر آثار جانبية غير مرغوبة وتزداد حدتها مع زيادة الجرعة. كلما زادت فعالية مادة معينة، زاد انحدار هذا المنحنى. في الحالات الكمية، يُشار غالبًا إلى المحور الرأسي (Y) بنسب مئوية، والتي تُشير إلى نسبة الأفراد المعرضين الذين سجلوا استجابة قياسية (والتي قد تكون الوفاة، كما في الجرعة المميتة الوسطية _LD50 ) . يُشار إلى هذا المنحنى باسم منحنى استجابة الجرعة الكمي، تمييزًا له عن منحنى استجابة الجرعة المتدرجة، حيث تكون الاستجابة مستمرة (سواءً تم قياسها أو تقديرها).

يمكن استخدام معادلة هيل لوصف علاقات الجرعة والاستجابة، على سبيل المثال احتمال فتح قناة الأيون مقابل تركيز الربيطة . ^{[ 12 ]}

تُقاس الجرعة عادةً بالمليغرامات أو الميكروغرامات أو الغرامات لكل كيلوغرام من وزن الجسم في حالة التعرض عن طريق الفم، أو بالمليغرامات لكل متر مكعب من الهواء المحيط في حالة التعرض عن طريق الاستنشاق. وتشمل وحدات قياس الجرعة الأخرى المول لكل وزن الجسم، والمول لكل حيوان، وفي حالة التعرض الجلدي، المول لكل سنتيمتر مربع.

طراز E _max

يُعدّ نموذج E _max تعميمًا لمعادلة هيل، حيث يمكن تحديد التأثير عند جرعة صفرية. وباستخدام نفس الرموز المذكورة أعلاه، يمكننا التعبير عن النموذج كما يلي: ^{[ 13 ]}

E=E_{0}+{\frac {{[A]}^{n}\times {E_{\mathrm {max} }}}{{[A]}^{n}+\mathrm {EC} _{50}^{n}}}

قارن ذلك بإعادة ترتيب هيل:

E_{\mathrm {hill}}={\frac {{[A]}^{n}\times {E_{\mathrm {max} }}}{{[A]}^{n}+\mathrm {EC} _{50}^{n}}}

يُعد نموذج E _max النموذج غير الخطي الأكثر شيوعًا لوصف علاقة الجرعة بالاستجابة في تطوير الأدوية. ^{[ 13 ]}

شكل منحنى الاستجابة للجرعة

يعتمد شكل منحنى استجابة الجرعة عادةً على بنية شبكة التفاعل المستهدفة. وبينما يكون شكل المنحنى في الغالب رتيبًا ، إلا أنه في بعض الحالات يمكن ملاحظة منحنيات استجابة جرعة غير رتيبة. ^{[ 14 ]}

القيود

قد لا ينطبق مفهوم العلاقة الخطية بين الجرعة والاستجابة، والعتبات، والاستجابات المطلقة على الحالات غير الخطية. وقد يكون نموذج العتبة أو النموذج الخطي بدون عتبة أكثر ملاءمة، وذلك بحسب الظروف. ويشير نقد حديث لهذه النماذج، عند تطبيقها على المواد المسببة لاضطرابات الغدد الصماء، إلى ضرورة مراجعة جوهرية لنماذج الاختبار والسمية عند الجرعات المنخفضة، وذلك بسبب عدم الرتابة الملحوظة ، أي منحنيات الجرعة/الاستجابة على شكل حرف U. ^{[ 15 ]}

تعتمد علاقات الجرعة والاستجابة عمومًا على مدة التعرض وطريقة التعرض (مثل الاستنشاق أو تناول الطعام)؛ إذ يؤدي قياس الاستجابة بعد مدة تعرض مختلفة أو لطريقة تعرض مختلفة إلى علاقة مختلفة، وربما إلى استنتاجات مختلفة حول تأثيرات العامل المسبب للإجهاد قيد الدراسة. ويعود هذا القيد إلى تعقيد الأنظمة البيولوجية، وإلى العمليات البيولوجية غير المعروفة في كثير من الأحيان التي تحدث بين التعرض الخارجي والاستجابة الخلوية أو النسيجية الضارة.

تحليل شيلد

قد يوفر تحليل شيلد أيضًا رؤى حول تأثير الأدوية.

انظر أيضاً

مراجع

↑ كرومب، ك.س.؛ هويل، د.ج.؛ لانغلي، س.هـ.؛ بيتو، ر. (1 سبتمبر 1976). "العمليات المسرطنة الأساسية وآثارها على تقييم مخاطر الجرعات المنخفضة" . أبحاث السرطان . 36 (9 الجزء 1): 2973-2979 . PMID 975067 .
↑ لوكهيد مارتن (2009). دليل مستخدم برنامج Benchmark Dose (BMDS) الإصدار 2.1 الإصدار 2.0 (PDF) (مسودة ). واشنطن العاصمة: وكالة حماية البيئة الأمريكية ، مكتب المعلومات البيئية.
↑ "علاقات التعرض والاستجابة - تصميم الدراسة، وتحليل البيانات، والتطبيقات التنظيمية" . إدارة الغذاء والدواء . 26 مارس 2019.
↑ وقاص، محمد؛ غاو، سونغ؛ إرام السلام، غير معروف؛ علي، محمد كاظم؛ ما، يونغمينغ؛ لي، وينيان (2018). " حماية خلايا الشعر في الأذن الداخلية لدى الثدييات من تلف القوقعة الناتج عن الضوضاء" . اللدونة العصبية . 2018 3170801. doi : 10.1155/2018/3170801 . ISSN 1687-5443 . PMC 6079343. PMID 30123244 .
↑ "الاستقبال الضوئي - الضوء، الرؤية، الأصباغ الضوئية | بريتانيكا" . www.britannica.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 أكتوبر 2025 .
1 2 3 ألتشولر، ب (1981). "نمذجة علاقات الجرعة والاستجابة" . منظورات الصحة البيئية . 42 : 23-27 . Bibcode : 1981EnvHP..42...23A . doi : 10.1289/ ehp.814223 . PMC 1568781. PMID 7333256 .
↑ هاميلتون، إم إيه؛ روسو، آر سي؛ ثورستون، آر في (1977). "طريقة سبيرمان-كاربر المُعدّلة لتقدير متوسط التركيزات المميتة في المقايسات الحيوية للسمية". العلوم والتكنولوجيا البيئية . 11 (7): 714-719 . Bibcode : 1977EnST...11..714H . doi : 10.1021/es60130a004 .
↑ بيتس، دوغلاس م.؛ واتس، دونالد ج. (1988). تحليل الانحدار غير الخطي وتطبيقاته . وايلي . ص 365. ISBN 978-0-471-81643-0.
↑ أحمدي، حامد؛ روديهوتسكورد، ماركوس (2025). "نمذجة استجابة المغذيات باستخدام عصبون اصطناعي واحد قابل للتفسير" . التقارير العلمية . 15 (1) 41836. Bibcode : 2025NatSR..1541836A . doi : 10.1038/s41598-025-29267-w .
↑ دي فيرولي، جيوفاني ي.؛ فورناري، كيارا؛ غولدلست، إيان؛ ميلز، غراهام؛ كوه، سيانغ بون؛ برامهال، جو ل.؛ ريتشاردز، فرانسيس م.؛ جودريل، دنكان آي. (1 أكتوبر 2015). "إجراء وبرنامج آليان لملاءمة منحنيات استجابة الجرعة ذات الخصائص متعددة الأطوار" . التقارير العلمية . 5 (1) 14701. Bibcode : 2015NatSR...514701V . doi : 10.1038/srep14701 . PMC 4589737. PMID 26424192 .
↑ نيوبيج، ريتشارد ر.؛ سبيدينج، مايكل؛ كيناكين، تيري؛ كريستوبولوس، آرثر؛ لجنة الاتحاد الدولي لعلم الأدوية المعنية بتسمية المستقبلات وتصنيف الأدوية. (ديسمبر 2003). "لجنة الاتحاد الدولي لعلم الأدوية المعنية بتسمية المستقبلات وتصنيف الأدوية. 38. تحديث المصطلحات والرموز في علم الأدوية الكمي". مراجعات علم الأدوية . 55 (4): 597-606 . doi : 10.1124/pr.55.4.4 . PMID 14657418. S2CID 1729572 .
↑ دينغ، إس؛ ساكس، إف (1999). "خصائص القناة المفردة لمستقبلات البيورين P2X2" . مجلة علم وظائف الأعضاء العامة . 113 (5). مطبعة جامعة روكفلر: 695-720 . doi : 10.1085/jgp.113.5.695 . PMC 2222910. PMID 10228183 .
1 2 ماكدوجال، جيمس (2006). "تحليل دراسات استجابة الجرعة - نموذج إيماكس". تحديد الجرعة في تطوير الأدوية . إحصاءات علم الأحياء والصحة. ص 127-145 . doi : 10.1007/0-387-33706-7_9 . ISBN 978-0-387-29074-4.
↑ رويلاند فان ويك وآخرون، الديناميكيات غير الرتيبة والتداخل في مسارات الإشارات وتأثيراتها على علم الأدوية. التقارير العلمية 5:11376 (2015) doi : 10.1038/srep11376
↑ فاندنبرغ، لورا ن.؛ كولبورن، ثيو؛ هايز، تايرون ب.؛ هايندل، جيرولد ج.؛ جاكوبس، ديفيد ر.؛ لي، دوك هي؛ شيودا، توشي؛ سوتو، آنا م.؛ فوم سال، فريدريك س.؛ ويلشونز، ويد ف.؛ زويلر، ر. توماس؛ مايرز، جون بيترسون (2012). "الهرمونات والمواد الكيميائية المسببة لاضطرابات الغدد الصماء: تأثيرات الجرعات المنخفضة واستجابات الجرعات غير الخطية" . مراجعات الغدد الصماء . 33 (3): 378-455 . doi : 10.1210/er.2011-1050 . PMC 3365860. PMID 22419778 .

روابط خارجية

أداة عبر الإنترنت لتحليل ELISA
حاسبة IC _{50 عبر الإنترنت}
Ecotoxmodels موقع إلكتروني متخصص في النماذج الرياضية في علم السموم البيئية ، مع التركيز على نماذج الحركية السمية والديناميكية السمية.
CDD Vault، مثال على برنامج ملاءمة منحنى استجابة الجرعة

[1] كرومب، ك.س.؛ هويل، د.ج.؛ لانغلي، س.هـ.؛ بيتو، ر. (1 سبتمبر 1976). "العمليات المسرطنة الأساسية وآثارها على تقييم مخاطر الجرعات المنخفضة" . أبحاث السرطان . 36 (9 الجزء 1): 2973-2979 . PMID 975067 .

[2] لوكهيد مارتن (2009). دليل مستخدم برنامج Benchmark Dose (BMDS) الإصدار 2.1 الإصدار 2.0 (PDF) (مسودة ). واشنطن العاصمة: وكالة حماية البيئة الأمريكية ، مكتب المعلومات البيئية.

[3] "علاقات التعرض والاستجابة - تصميم الدراسة، وتحليل البيانات، والتطبيقات التنظيمية" . إدارة الغذاء والدواء . 26 مارس 2019.

[4] وقاص، محمد؛ غاو، سونغ؛ إرام السلام، غير معروف؛ علي، محمد كاظم؛ ما، يونغمينغ؛ لي، وينيان (2018). " حماية خلايا الشعر في الأذن الداخلية لدى الثدييات من تلف القوقعة الناتج عن الضوضاء" . اللدونة العصبية . 2018 3170801. doi : 10.1155/2018/3170801 . ISSN 1687-5443 . PMC 6079343. PMID 30123244 .

[5] "الاستقبال الضوئي - الضوء، الرؤية، الأصباغ الضوئية | بريتانيكا" . www.britannica.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 أكتوبر 2025 .

[:0-6] 1 2 3 ألتشولر، ب (1981). "نمذجة علاقات الجرعة والاستجابة" . منظورات الصحة البيئية . 42 : 23-27 . Bibcode : 1981EnvHP..42...23A . doi : 10.1289/ ehp.814223 . PMC 1568781. PMID 7333256 .

[HamiltonRusso1977-7] هاميلتون، إم إيه؛ روسو، آر سي؛ ثورستون، آر في (1977). "طريقة سبيرمان-كاربر المُعدّلة لتقدير متوسط التركيزات المميتة في المقايسات الحيوية للسمية". العلوم والتكنولوجيا البيئية . 11 (7): 714-719 . Bibcode : 1977EnST...11..714H . doi : 10.1021/es60130a004 .

[BatesWatts1988-8] بيتس، دوغلاس م.؛ واتس، دونالد ج. (1988). تحليل الانحدار غير الخطي وتطبيقاته . وايلي . ص 365. ISBN 978-0-471-81643-0.

[9] أحمدي، حامد؛ روديهوتسكورد، ماركوس (2025). "نمذجة استجابة المغذيات باستخدام عصبون اصطناعي واحد قابل للتفسير" . التقارير العلمية . 15 (1) 41836. Bibcode : 2025NatSR..1541836A . doi : 10.1038/s41598-025-29267-w .

[10] دي فيرولي، جيوفاني ي.؛ فورناري، كيارا؛ غولدلست، إيان؛ ميلز، غراهام؛ كوه، سيانغ بون؛ برامهال، جو ل.؛ ريتشاردز، فرانسيس م.؛ جودريل، دنكان آي. (1 أكتوبر 2015). "إجراء وبرنامج آليان لملاءمة منحنيات استجابة الجرعة ذات الخصائص متعددة الأطوار" . التقارير العلمية . 5 (1) 14701. Bibcode : 2015NatSR...514701V . doi : 10.1038/srep14701 . PMC 4589737. PMID 26424192 .

[Terms-11] نيوبيج، ريتشارد ر.؛ سبيدينج، مايكل؛ كيناكين، تيري؛ كريستوبولوس، آرثر؛ لجنة الاتحاد الدولي لعلم الأدوية المعنية بتسمية المستقبلات وتصنيف الأدوية. (ديسمبر 2003). "لجنة الاتحاد الدولي لعلم الأدوية المعنية بتسمية المستقبلات وتصنيف الأدوية. 38. تحديث المصطلحات والرموز في علم الأدوية الكمي". مراجعات علم الأدوية . 55 (4): 597-606 . doi : 10.1124/pr.55.4.4 . PMID 14657418. S2CID 1729572 .

[12] دينغ، إس؛ ساكس، إف (1999). "خصائص القناة المفردة لمستقبلات البيورين P2X2" . مجلة علم وظائف الأعضاء العامة . 113 (5). مطبعة جامعة روكفلر: 695-720 . doi : 10.1085/jgp.113.5.695 . PMC 2222910. PMID 10228183 .

[Emax-13] 1 2 ماكدوجال، جيمس (2006). "تحليل دراسات استجابة الجرعة - نموذج إيماكس". تحديد الجرعة في تطوير الأدوية . إحصاءات علم الأحياء والصحة. ص 127-145 . doi : 10.1007/0-387-33706-7_9 . ISBN 978-0-387-29074-4.

[14] رويلاند فان ويك وآخرون، الديناميكيات غير الرتيبة والتداخل في مسارات الإشارات وتأثيراتها على علم الأدوية. التقارير العلمية 5:11376 (2015) doi : 10.1038/srep11376

[VandenbergColborn2012-15] فاندنبرغ، لورا ن.؛ كولبورن، ثيو؛ هايز، تايرون ب.؛ هايندل، جيرولد ج.؛ جاكوبس، ديفيد ر.؛ لي، دوك هي؛ شيودا، توشي؛ سوتو، آنا م.؛ فوم سال، فريدريك س.؛ ويلشونز، ويد ف.؛ زويلر، ر. توماس؛ مايرز، جون بيترسون (2012). "الهرمونات والمواد الكيميائية المسببة لاضطرابات الغدد الصماء: تأثيرات الجرعات المنخفضة واستجابات الجرعات غير الخطية" . مراجعات الغدد الصماء . 33 (3): 378-455 . doi : 10.1210/er.2011-1050 . PMC 3365860. PMID 22419778 .

[

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]