متلازمة إمبرغر

متلازمة إمبرغر اضطراب وراثي نادر، سائد متنحي ، ينتج عن طفرات تعطيلية عائلية أو متفرقة في أحد جيني GATA2 الأبويين . تؤدي هذه الطفرة إلى قصور في مستوى عامل النسخ GATA2، وهو ناتج الجين. يُعدّ هذا العامل ضروريًا لنمو الجنين ، والحفاظ على وظائف الأنسجة المكونة للدم والجهاز اللمفاوي وغيرها. تشمل الأعراض الرئيسية للمتلازمة: اضطرابات دموية خطيرة، مثل متلازمة خلل التنسج النخاعي وسرطان الدم النخاعي الحاد ؛ والوذمة اللمفية ( احتباس السوائل وتورم الأنسجة الناتج عن خلل في الجهاز اللمفاوي ) في الأطراف السفلية؛ وفقدان السمع الحسي العصبي . مع ذلك، تتفاوت التشوهات الناتجة عن طفرات GATA2 بشكل كبير، حيث لا تظهر على بعض الأفراد سوى أعراض طفيفة أو معدومة حتى في سن الشيخوخة، بينما يُظهر آخرون أنواعًا غير خبيثة من التشوهات الدموية؛ والوذمة اللمفية في مناطق أخرى غير الأطراف السفلية؛ وفقدان سمع طفيف أو معدوم. أو تشوهات في أنسجة أخرى. قد تظهر المتلازمة بعلامات و/أو أعراض حميدة نسبيًا، ثم تتطور بسرعة أو ببطء (أي على مدى سنوات أو عقود) إلى متلازمة خلل التنسج النخاعي و/أو ابيضاض الدم النخاعي الحاد. أو قد تظهر بأحد هذين المرضين الأخيرين اللذين يهددان الحياة. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

متلازمة إمبرغر هي أحد مظاهر طفرات تعطيل جين GATA2 . تشمل المظاهر الأخرى ما يلي: 1) نقص الخلايا الوحيدة ونقص معقد المتفطرة الطيرية /الخلايا المتغصنة، والخلايا الوحيدة، والخلايا اللمفاوية البائية، والخلايا القاتلة الطبيعية (أي MonoMAC أو MonoMAC/DCML)؛ 2) متلازمة خلل التنسج النخاعي العائلية / ابيضاض الدم النخاعي الحاد (أي MDS/AML العائلي)؛ 3) ابيضاض الدم النخاعي الوحيدي المزمن ؛ 4) متلازمة خلل التنسج النخاعي لدى الأطفال؛ و 5) العديد من التشوهات الدموية الأخرى مثل فقر الدم اللاتنسجي ، وفقر الدم ، وقلة العدلات المزمنة ؛ و/أو عيوب مناعية مختلفة . قد تظهر على الأفراد المصابين بمتلازمة إمبرغر علامات أو أعراض أكثر تميزًا للمظاهر الأخيرة. نظرًا لأن معظم الأفراد الذين يعانون من طفرات تعطيل جين GATA2 تتطور حالتهم إلى اضطراب ابيضاض الدم ، فإن متلازمة إمبرغر تُعد حالة ما قبل سرطانية . ^{[ 1 ] [ 3 ]}

يتباين عمر ظهور أعراض متلازمة إمبرغر وأنواعها بشكل كبير، حتى بين أفراد العائلة الذين يُفترض أن لديهم طفرات جينية متطابقة في جين GATA2 . هذا التباين، بالإضافة إلى التباين في مظاهر طفرات تعطيل جين GATA2، غير مفهوم تمامًا. ومن المرجح أن يرتبط، جزئيًا على الأقل، بما يلي: الاختلافات الفردية في: 1) مستويات عامل النسخ GATA2 المُعبَّر عنه؛ 2) الخلفيات الجينية؛ 3) حدوث أمراض أو أحداث أخرى تُجهد نخاع العظم؛ وربما 4) تطور تشوهات جينية "ثانوية" أخرى غالبًا ما تتطور خلال مسار هذه الاضطرابات. ^{[ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]} نظرًا لهذه التعقيدات الكثيرة، جمعت التقارير الحديثة جميع مظاهر طفرات تعطيل جين GATA2 المختلفة في اضطراب جيني متعدد التأثيرات يُسمى نقص GATA2 ، أو قصور GATA2 أحادي الصبغية، أو متلازمة نقص GATA2. مع ذلك، حتى في الوقت الحالي، غالبًا ما يُصنَّف كلٌّ من متلازمة إمبرغر (مثلًا، رقمها في قاعدة بيانات MIM هو #614038) ومرض مونوماك/دي سي إم إل (مثلًا، رقمها في قاعدة بيانات MIM هو #614172) كاضطرابين سريريين منفصلين. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ]} وتُعتبر متلازمة إمبرغر هنا اضطرابًا منفصلًا.

يختلف عمر ظهور متلازمة إمبرغر، فبعض الأفراد تظهر عليهم الأعراض الأولى، مثل الوذمة اللمفية، في مرحلة الرضاعة المبكرة، بينما لا تظهر أعراض على آخرين، أو تظهر عليهم الأعراض الأولى في منتصف العمر أو أواخره. ^{[ 5 ] [ 7 ]} وقد يحدث هذا التباين بين أفراد العائلة الواحدة الذين تم توثيق إصابتهم بنفس طفرة GATA2 . ^{[ 8 ]} وتُعدّ مرحلة الرضاعة والطفولة المبكرة أكثر أوقات ظهور المتلازمة شيوعًا. ^{[ 7 ]} وقد تتجلى المتلازمة بوذمة لمفية غير مفسرة، وفقدان السمع، و/أو عيوب دموية مثل قلة العدلات ، وفقر الدم ، وقلة الصفيحات ، و/أو دوران خلايا دم غير طبيعية. وتشمل العيوب الأخرى الأقل شيوعًا المرتبطة بالمتلازمة: تباعد العينين ، وطيات جلدية فوق الجفن ، والقيلة المائية ، ووجود غشاء بين طيات الرقبة ، والثآليل الناتجة عن عدوى فيروس الورم الحليمي البشري. ^{[ 1 ] [ 5 ] [ 7 ]} في هذه الحالات التي تتسم بأعراض وعلامات حميدة نسبيًا، يتطور المرض عادةً بسرعة أو ببطء إلى متلازمة خلل التنسج النخاعي، تليها ابيضاض الدم النخاعي الحاد . وفي حالات أقل شيوعًا، تظهر متلازمة إمبرغر مصحوبة بمتلازمة خلل التنسج النخاعي و/أو ابيضاض الدم النخاعي الحاد. ^{[ 7 ] [ 9 ]}

يُعد عامل النسخ GATA2 ضروريًا لظهور الخلايا الجذعية الدموية من البطانة المكونة للدم خلال التكوين الجنيني . يؤدي حذف كلا جيني Gata2 في الفئران إلى الوفاة في اليوم العاشر تقريبًا من التكوين الجنيني نتيجةً لانهيار تكوين خلايا الدم الناضجة . أما تعطيل أحد جيني Gata2 في الفئران فلا يؤدي إلى الوفاة، ولا يرتبط بمعظم أعراض نقص GATA2 لدى البشر، باستثناء انخفاض عدد الخلايا الجذعية الدموية لدى هذه الحيوانات بنسبة 50% تقريبًا. تدعم هذه النتائج، بالإضافة إلى الدراسات السريرية والتجارب المخبرية على الأنسجة البشرية، فكرة أن كلا جيني GATA2 الأصليين ضروريان لإنتاج مستويات كافية من عامل النسخ GATA2 لتطوير والحفاظ على المستويات الطبيعية للخلايا الجذعية والخلايا السلفية الدموية لدى البشر. ^{[ 4 ]} يتضمن دور عامل النسخ في أداء هذه الوظيفة تفاعلات معقدة وغير مفهومة تمامًا مع شبكة من عوامل النسخ المكونة للدم، بما في ذلك RUNX1 و TAL1 و MYB و GFI1 و FLI1 و LYL1 و PU.1 . ولا يزال من غير الواضح تمامًا كيف يؤدي انخفاض مستويات GATA2 إلى أي من اضطرابات الدم المصاحبة لمتلازمة إمبرغر. ^{[ 6 ]}

قد يكون دور GATA2 في تعزيز النمو الطبيعي للخلايا الجذعية اللمفاوية مسؤولاً عن السمتين الرئيسيتين الأخريين لمتلازمة إمبرغر. أي أن عدم تكوين صمامات و/أو أوعية فعالة في الجهاز اللمفاوي ، كما يُقترح، هو المسؤول عن الوذمة اللمفية في متلازمة إمبرغر، بينما يُقترح أن عدم تكوين الحيز المحيط باللمف حول القنوات الهلالية للأذن الداخلية هو المسؤول عن فقدان السمع الحسي العصبي في المتلازمة. ^{[ 3 ]}

يُظهر فحص خلايا الدم المنتشرة ، وخلايا نخاع العظم ، وتسلسل نيوكليوتيدات جين GATA2 لدى الأفراد المصابين بمتلازمة إمبرغر عادةً تشوهات لا تختلف بشكلٍ ملحوظ عن تلك الموجودة لدى الأفراد الذين يعانون من مظاهر أخرى لنقص GATA2. يعتمد التشخيص الدقيق لمتلازمة إمبرغر على الكشف عن طفرات في جين GATA2 في سياق النتائج السريرية لاضطرابات الدم، والوذمة اللمفية، وفقدان السمع الحسي العصبي. قد يكون تشخيص المتلازمة صعبًا بشكلٍ خاص في غياب واحدة على الأقل من العلامتين السريريتين الأخيرتين، أو لدى الأفراد الذين يُظهرون تشوهات مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بأحد المظاهر الأخرى لنقص GATA2. يُفترض أن يُثبت تسلسل الحمض النووي لمنطقة ترميز جين GATA2 بالكامل ، بما في ذلك مُحسِّن الإنترون 4، باستخدام تسلسل سانجر أو طرق عالية الإنتاجية ، إلى جانب تحليل عدد نسخ الحمض النووي ، وجود طفرات في جين GATA2 . تُعدّ مقارنة الطفرات الجينية المكتشفة بقائمة طفرات جين GATA2 المُعطِّلة، بالإضافة إلى الأعراض السريرية والتاريخ العائلي، أمورًا أساسية في تشخيص المتلازمة وتحديد نمط ظهورها. ^{[ 2 ] [ 5 ] [ 9 ]}

تُستخدم التدابير القياسية لعلاج الوذمة اللمفية ، وفقدان السمع الحسي العصبي ، والتشوهات غير الخبيثة الأخرى المرتبطة بمتلازمة إمبرغر. مع ذلك، يختلف علاج متلازمة خلل التنسج النخاعي وسرطان الدم النخاعي الحاد المصاحبة لهذه المتلازمة نوعًا ما عن التدابير القياسية. فمثل حالات قصور GATA2 الأخرى، ترتبط متلازمة إمبرغر بنقص في الخلايا الجذعية المكونة للدم والخلايا السلفية المبكرة، والذي غالبًا ما يكون ناتجًا عن فقدان وراثي لأحد جينات GATA2 . ^{[ 4 ]} ونتيجةً لذلك، قد ينطوي استخدام بروتوكولات التكييف الجذرية المُثبطة للنخاع لإزالة الخلايا الجذعية/السلفية الأصلية من نخاع العظم استعدادًا لزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم على معدلات عالية من الاعتلال والوفيات. في حين لم تُنشر دراسات مضبوطة حول علاج الاضطرابات الدموية المصاحبة لهذه المتلازمة، تشير التوصيات الحالية الصادرة عن جهات طبية متعددة إلى استخدام زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم باستخدام طرق تكييف غير مُثبطة للنخاع عند الحاجة. ينبغي أن يكون استخدام هذا الإجراء استباقيًا، أي قبل تكاثر الخلايا الجذعية في نخاع العظم في حالات خلل التنسج النخاعي، وكذلك قبل تطور ابيضاض الدم النخاعي الحاد. وبناءً على ذلك، ينبغي مراقبة الأفراد بشكل دوري من خلال فحوصات نخاع العظم وفحوصات الدم الكاملة . علاوة على ذلك، ينبغي فحص أقارب المرضى المصابين بالمتلازمة أو أي من مظاهر نقص GATA2 الأخرى للكشف عن طفرات GATA2 . لا يُعد الأفراد الذين يحملون هذه الطفرات مرشحين للتبرع بخلاياهم الجذعية لمرضى متلازمة إمبرغر. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 9 ] [ 12 ]} قد يستغرق تعافي نخاع العظم واستعادة المناعة الكاملة مع تحسن التعبير عن GATA2 عدة سنوات بعد الزرع. ^{[ 1 ]}

يعتمد مآل متلازمة إمبرغر بشكل كبير على سرعة تطورها إلى فشل نخاع العظم ، أو خلل التنسج النخاعي المصحوب بزيادة مفرطة في الخلايا الأرومية، أو ابيضاض الدم النخاعي الحاد. يُعتقد أن التدخل بزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم غير المستأصلة للنخاع قبل تطور الحالتين الأخيرتين يُحسّن فرص البقاء على قيد الحياة إلى أجل غير مسمى في معظم الحالات. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 9 ] [ 12 ]} ورغم عدم اختبارها بعد، يبدو أن هذا التدخل الزرعي يُقدم فائدة مماثلة في حالات فشل نخاع العظم الحاد الذي قد يكون مميتًا.

وُصفت متلازمة إمبرغر لأول مرة من قِبل جيه إم إمبرغر عام 1979، باعتبارها مجموعة غير مألوفة من الأعراض (فقدان السمع الحسي العصبي، والوذمة اللمفية في الأطراف السفلية، واضطرابات دموية) لدى أربعة أفراد من جيلين في عائلة واحدة. ^{[ 13 ]} وفي دراسة لاحقة نُشرت عام 2011، أُجريت على ثلاث عائلات مختلفة، وُجد أن ثمانية أفراد من هذه العائلات، ممن شُخصت إصابتهم سريريًا بمتلازمة إمبرغر ^{[ 14 ]} ، بالإضافة إلى ست حالات فردية متفرقة، أظهروا واحدة من ثماني طفرات مختلفة في أحد جيني GATA2 الأبويين . وقد تنبأت الدراسة بأن كل طفرة من هذه الطفرات تُقلل من مستويات GATA2 الوظيفي. وبالتالي، فإن انخفاض مستويات عامل النسخ GATA2 الوظيفي، الناتج عن طفرة في أحد جيناته، هو المسؤول عن متلازمة إمبرغر. ^{[ 5 ]}