جزيء التصاق الخلايا الظهارية

اكتُشف لأول مرة أن جزيء EpCAM يلعب دورًا في الالتصاق الخلوي المتجانس. ^{[ 5 ]} وهذا يعني أن جزيء EpCAM الموجود على سطح إحدى الخلايا يرتبط بجزيء EpCAM الموجود على سطح خلية مجاورة، مما يؤدي إلى تماسك الخلايا. وتُعدّ الروابط التي يُحدثها EpCAM ضعيفة نسبيًا، مقارنةً ببعض جزيئات الالتصاق الأخرى، مثل الكادهيرين الكلاسيكي.

يُعدّ EpICD ضروريًا لكي يتوسط EpCAM الالتصاق بين الخلايا؛ ويتوسط EpCAM الالتصاق بين الخلايا ويرتبط بالهيكل الخلوي للأكتين عبر EpICD. ^{[ 16 ]}

يؤثر بروتين EpCAM سلبًا على الالتصاقات الخلوية التي تتوسطها الكادهيرين. لا يؤدي فرط التعبير عن EpCAM إلى تغيير المستوى الخلوي الكلي للكادهيرين، بل يقلل من ارتباط معقد الكادهيرين/ الكاتينين بالهيكل الخلوي . ومع ازدياد التعبير عن EpCAM، ينخفض ​​إجمالي كمية ألفا-كاتينين، بينما تبقى مستويات بيتا-كاتينين الخلوية ثابتة. ^{[ 17 ]}

أُثيرت تساؤلات حول فعالية الالتصاق المتجانس، إذ فشلت العديد من التجارب الكيميائية الحيوية في الجسم الحي وفي المختبر في الكشف عن التفاعلات العابرة. ^{[ 18 ]} ويمكن تفسير فعالية EpCAM المحفزة للالتصاق بنماذج بديلة، ^{[ 19 ]} استنادًا إلى قدرتها على تنظيم إشارات PKC ونشاط الميوسين. ^{[ 20 ]}

وقد تم اكتشاف مؤخراً أن EpCAM يساهم في الحفاظ على الوصلات المحكمة. ^{[ 21 ]}

يرتبط التكاثر النشط في عدد من الأنسجة الظهارية بزيادة أو ظهور تعبير جديد عن جزيء EpCAM. ويتضح هذا جليًا في الأنسجة التي لا تُظهر عادةً أي تعبير عن EpCAM أو تُظهره بمستويات منخفضة، مثل الظهارة الحرشفية. يرتبط مستوى تعبير EpCAM بنشاط تكاثر خلايا الأمعاء، ويرتبط عكسيًا بتمايزها. ^{[ 8 ]}

يمكن شطر جزيء EpCAM، مما يمنحه قدرة على إحداث السرطان . عند الشطر، ينطلق النطاق خارج الخلوي (EpEX) إلى المنطقة المحيطة بالخلية، بينما ينطلق النطاق داخل الخلوي (EpICD) إلى سيتوبلازم الخلية. يشكل EpICD معقدًا مع البروتينات FHL2 وβ-catenin وLef داخل النواة. يرتبط هذا المعقد بالحمض النووي DNA ويحفز نسخ جينات متعددة. تشمل الجينات المستهدفة التي يتم تنظيمها MYC و FABP5 والسايكلينات A وE. ^{[ 6 ]} يؤدي هذا إلى تعزيز نمو الورم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ EpEX المشطور أن يحفز شطر جزيئات EpCAM إضافية، مما ينتج عنه حلقة تغذية راجعة إيجابية . ^{[ 14 ]} يمكن لكمية β-catenin في النواة أن تعدل مستوى التعبير عن EpCAM. ^{[ 22 ]}

قد يلعب EpCAM دورًا في التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) في الأورام، على الرغم من أن تأثيراته الدقيقة غير مفهومة تمامًا. تشير قدرته على تثبيط E-cadherin إلى أن EpCAM قد يعزز التحول الظهاري-الميزانشيمي وانتشار الورم، لكن خصائصه في الالتصاق الخلوي المتجانس قد تعاكس قدرته على تثبيط E-cadherin. ^{[ 23 ]} غالبًا ما تكون نتائج الدراسات المختلفة متضاربة. ففي إحدى الدراسات، على سبيل المثال، أدى إسكات EpCAM باستخدام الحمض النووي الريبوزي المتداخل القصير (siRNA) إلى انخفاض في تكاثر خلايا سرطان الثدي وهجرتها وغزوها في المختبر ^{[ 7 ]} ، مما يدعم دور EpCAM في تعزيز التحول الظهاري-الميزانشيمي. وفي دراسة أخرى، وُجد أن الخلايا التي تخضع للتحول الظهاري-الميزانشيمي تُقلل من تنظيم EpCAM. ^{[ 24 ]} وفي إحدى الدراسات، كانت الأورام الظهارية إيجابية بقوة لـ EpCAM في كثير من الأحيان، بينما أظهرت الأورام الميزانشيمية إيجابية ضعيفة ونادرة. ^{[ 15 ]} وقد أشير إلى أن التعبير عن EpCAM ينخفض ​​أثناء عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT)، ثم يرتفع بمجرد وصول الورم النقيلي إلى موقع الورم المستقبلي. ^{[ 25 ]}

يُعتقد أن بروتين EpCAM، نظرًا لوجوده في الغالب على الغشاء القاعدي الجانبي للخلايا الظهارية الطبيعية، سيكون أقل عرضةً للأجسام المضادة مقارنةً ببروتين EpCAM في الأنسجة السرطانية، حيث يتوزع بشكل متجانس على سطح الخلية السرطانية. إضافةً إلى فرط التعبير عنه في العديد من السرطانات، يُعبر عن EpCAM أيضًا في الخلايا الجذعية السرطانية، مما يجعله هدفًا جذابًا للعلاج المناعي . مع ذلك، فإن التعبير غير المتجانس لبروتين EpCAM في السرطانات، وكونه غير خاص بالأورام (أي أنه موجود في الظهارة الطبيعية)، يثيران مخاوف من أن العلاج المناعي الموجه ضد EpCAM قد يُسبب آثارًا جانبية خطيرة. ^{[ 13 ]} ومع تحسن فهم دور EpCAM في إشارات الخلايا السرطانية، قد تكون إشارات EpCAM، وليس EpCAM نفسه، هدفًا للتدخل العلاجي. ^{[ 14 ]}

تم تصميم كل من إيدريكولوماب ، وكاتوماكسوماب ، ونوفيتوموماب، وغيرها من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة للارتباط به. ^{[ 10 ] [ 26 ]}

غالباً ما يُفرط في التعبير عن بروتين EpCAM في بعض أنواع السرطانات ، بما في ذلك سرطان الثدي وسرطان القولون وسرطان الخلايا القاعدية في الجلد. ^{[ 28 ]} ولذلك، يمكن الاستعانة بتقنية الكيمياء النسيجية المناعية باستخدام BerEp4 ، وهو جسم مضاد لبروتين EpCAM، للمساعدة في تشخيص هذه الحالات . ^{[ 28 ]}

قد يؤدي خلل في جين EpCAM بشكل غير مباشر إلى متلازمة لينش ، ^{[ 29 ]} وهي اضطراب وراثي يزيد من خطر الإصابة بالسرطان . ويؤدي حذف جزء من الطرف 3' لجين EpCAM إلى تعطيل جين MSH2 عن طريق فرط مثيلة منطقة المحفز الخاصة به.

كما تم ربط الطفرات في EpCAM باعتلال الأمعاء الخلقي ^{[ 30 ]} الذي يسبب الإسهال المستعصي عند الأطفال حديثي الولادة.