فرضية نظام الدفاع الجنيني الجنيني في الثدييات المشيمية

يُعدّ نظام الدفاع الجنيني المشيمي ( eu -FEDS ) نموذجًا افتراضيًا يصف آليةً تمكّن الجهاز المناعي من التعرّف على حالات قرابة إضافية، مثل "النوع نفسه"، كما هو الحال في التسامح المناعي للأم أثناء الحمل . يتضمن النموذج وصفًا لآلية الإشارات المقترحة، بالإضافة إلى أمثلة عديدة لاستغلال هذه الإشارات في حالات مرضية.

يشير مفهوم المناعة إلى قدرة الكائن الحي على الاستجابة لمختلف المؤثرات الخارجية (كما يحدث في العدوى ). ومن المتطلبات الأساسية في هذا النظام القدرة على تجنب إلحاق الضرر بالنفس من خلال آلية ما للتعرف على "الذات". في المناعة التقليدية، تقوم أنواع عديدة من الجزيئات بتمييز خلايا الكائن الحي على أنها "ذات". وتُتقبّل الخلايا التي تحمل هذه العلامة ولا تتضرر من آليات الدفاع المختلفة المستخدمة للحماية من العدوى. ويُعزى خلل هذا النظام إلى أنواع عديدة من الأمراض تُعرف مجتمعةً باسم اضطرابات المناعة الذاتية .

مصطلح Eutheria هو تصنيف يصف الكائنات الحية المشيمية مثل الثدييات. المجموعة الشقيقة لـ Eutheria هي Metatheria، والتي تشمل الجرابيات وأقاربها المنقرضة.

وُصِف مصطلح eu-FEDS لأول مرة عام 1997 من قِبَل غاري ف. كلارك وآخرون ^{[ 1 ]} بأنه "نظام الدفاع الجنيني البشري"، ثم أُعيدت تسميته لاحقًا ليشمل جميع أفراد شعبة الثدييات المشيمية . في عام 1949، لاحظ فرانك بورنيت ، ولاحقًا في عام 1953 بيتر ميداوار ، أن الجنين النامي يُشبه في الواقع عضوًا "غريبًا" مزروعًا، نظرًا لمساهمة الأب في جينومه . [ ^{2 ] في} عام 1960، مُنِح ميداوار وبورنيت جائزة نوبل جزئيًا لمساهماتهما واكتشافاتهما المبكرة المتعلقة بفهم ضرورة تطور التسامح تجاه الجنين المشيمي النامي. بات من الواضح الآن أن الأم تتسامح مع الجنين البشري، حتى عندما لا تربطها به أي صلة قرابة. وقد أُجريت هذه الملاحظات بعد إدخال تقنيات الإنجاب المساعدة الحديثة التي تتضمن استخدام بويضات من متبرعات غير قريبات واستخدام التخصيب في المختبر ( IVF ). ^{[ 3 ]} تم اقتراح فرضية eu-FEDS نفسها لوصف الآليات المناعية الدقيقة التي تتوسط حماية الجنين المشيمي النامي من الاستجابات المناعية لأمه.

تقوم فرضية eu-FEDS على أن البروتينات السكرية الذائبة والمرتبطة بسطح الخلية ، الموجودة في الجهاز التناسلي والمعبر عنها على الأمشاج ، تثبط أي استجابات مناعية محتملة، وتمنع رفض الجنين. ^{[ 1 ]} ويشير نموذج eu-FEDS أيضًا إلى أن تسلسلات كربوهيدراتية محددة ( سكريات قليلة التعدد ) ترتبط تساهميًا بهذه البروتينات السكرية المثبطة للمناعة، وتعمل كمجموعات وظيفية تثبط الاستجابة المناعية. تشمل البروتينات السكرية الرحمية والجنينية الرئيسية المرتبطة بنموذج eu-FEDS في الإنسان: ألفا-فيتوبروتين ، وCA125 ، وجليكوديلين-أ (المعروف أيضًا باسم البروتين المشيمي 14 (PP14)).

عادةً، يُرصد مستوى منخفض من هذه البروتينات السكرية في مصل الأم خلال المراحل المبكرة من الحمل . ويبدو أن تأثيرات هذه البروتينات السكرية المرتبطة بـ eu-FEDS لا تظهر إلا أثناء انغراس البويضة المخصبة ومراحل نمو الجنين المبكرة جدًا. لدى البشر، ينخفض ​​التعبير عن هذه البروتينات السكرية بشكل كبير مع اقتراب نهاية الثلث الأول من الحمل. لذلك، من المرجح أن يستخدم الجنين آليات أكثر دقة لكبح المناعة، مثل التعبير عن إنزيم إندولامين ديوكسيجيناز (IDO)، خلال المراحل اللاحقة من النمو. أحد الأسباب المحتملة لتعطيل الجهاز المناعي مبكرًا هو أن التأثير المثبط للمناعة لهذه البروتينات السكرية قد يكون شديدًا لدرجة أن استمرار تسربها إلى الدورة الدموية قد يؤدي إلى كبح شامل للاستجابة المناعية للأم، مما يُضعف قدرتها على إتمام الحمل.

تفتقر الحيوانات المنوية والبويضات البشرية أيضًا إلى جزيئات التعرف المناعي على "الذات". ^{[ 4 ]} تُعرف هذه المؤشرات المناعية أيضًا باسم مستضدات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC)، أو بشكل أكثر تحديدًا في البشر باسم مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA). ^{[ 5 ] [ 6 ]} لذلك، يبرز تساؤل هام حول كيفية تعرف الخلايا المناعية الفعالة على الأمشاج البشرية. تحديدًا، يُفترض أن يؤدي افتقارها إلى مؤشرات التعرف على MHC إلى تحفيز الجهاز المناعي، مما ينتج عنه تحلل كل من الحيوانات المنوية والبويضات بواسطة الكريات البيضاء المعروفة بالخلايا القاتلة الطبيعية ( NK) . تستهدف هذه الخلايا وتقتل الخلايا الأخرى التي تفتقر إلى مؤشرات MHC، وهو مفهوم يُعرف باسم "الذات المفقودة". ^{[ 7 ]} من الاحتمالات الواردة أن يتم التعرف على الحيوانات المنوية والبويضات عبر السكريات قليلة التعدد الموجودة على أسطحها. على سبيل المثال، تُغطى الأمشاج البشرية بتسلسلات كربوهيدراتية ثبت تورطها في تثبيط الاستجابات المناعية التي تتوسطها الخلايا القاتلة الطبيعية. ^{[ 8 ]}

من أهم نتائج فرضية eu-FEDS أن مسببات الأمراض المستمرة والخلايا السرطانية العدوانية قادرة على محاكاة أو اكتساب نفس المجموعات الوظيفية الكربوهيدراتية المستخدمة لكبح أي استجابة مناعية قد تتداخل مع الضرورة الإنجابية، مما يمكّنها من مقاومة الاستجابة المناعية البشرية بشكل مماثل. ^{[ 9 ]} تشمل هذه المسببات فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) ، والطفيليات الديدانية مثل البلهارسيا ، وبكتيريا الملوية البوابية (Helicobacter pylori ) المسببة لقرحة المعدة .

توجد أمثلة بارزة على هذا التقليد أو اكتساب نفس تسلسلات الكربوهيدرات المتورطة في هذا النظام الوقائي من قِبَل مسببات الأمراض والخلايا السرطانية العدوانية. كما أن تسلسل الكربوهيدرات الرئيسي المرتبط ببروتين جليكوديلين-أ يُغطي سطح البلهارسيا بكثافة. ^{[ 10 ]} ويتطابق نمط السكريات قليلة الوحدات الرئيسية المرتبطة ببروتين CA125 والبروتين السكري السطحي الرئيسي لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول ( gp120 ) بشكل شبه تام. ^{[ 11 ]} ويمكن تحديد مسببات الأمراض الأكثر مقاومة المرتبطة بنموذج eu-FEDS مع ازدياد حساسية طرق قياس الطيف الكتلي لتسلسل السكريات قليلة الوحدات.

طُوِّرت نماذج أخرى عديدة تسعى إلى معالجة هذا النظام الافتراضي للتسامح المناعي، بما في ذلك استنفاد التربتوفان عبر إنزيم إندولامين ديوكسيجيناز (IDO) ^{[ 12 ]} والتعبير عن جزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى غير الكلاسيكي المسمى HLA-G . ^{[ 13 ]} ومع ذلك، فإن الحذف الجيني لـ IDO في إناث الفئران لا يؤدي إلى رفض النسل الجنيني الغريب، ^{[ 14 ]} مما يشير إلى وجود نظام احتياطي لكبح الاستجابة المناعية للأم في الرحم أثناء الحمل. إضافةً إلى ذلك، يُعبِّر HLA-G عن قليل السكريات يختلف اختلافًا كبيرًا عن تلك المرتبطة بجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي الأخرى من الفئة الأولى، ^{[ 15 ] [ 16 ]} لذا فمن المحتمل أن يستخدم HLA-G نفسه، عند التفاعل بين الأم والجنين، تسلسلاته الكربوهيدراتية غير العادية كمجموعات وظيفية لكبح الاستجابة المناعية للأم.

• التسامح المناعي أثناء الحمل